Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare up và antagonist trên bệnh nhân tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm

BỘ GIẢO DỤC VÀ DÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG DẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYÊN ANH THO NGHIÊN cúư HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỊ KÍCH THÍCH BỪỊNG TRÚNG FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ÚNG KEM TRONG THỤ TINH ÓNG NGHIỆM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2023 TWiliwwmiir BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỞNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TÉ NGUYÊN ANH THƠ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐĨ KÍCH THÍCH BNG TRÚNG FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ƯNG KÉM TRONG THỤ TINH ÓNG NGHIỆM Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mả số : 9720105 LUẬN ÁN TIẾN Sĩ Y HỌC Người hưởng dãn khoa học: GS.TS Nguyễn Viet Tiến PGS.TS Nguyền Xuân Hợi HÀ NỘI TWiliwwmiir 2023 LỜI CÁM ƠN ỉ'ói tất cú tẩm lùng kỉnh trọng biềt ơn, xin cám ơn: GS.TS Nguyền Viet Tiến Nguyên Trưởng mòn Phụ sán Trưởng Đại học Y Hả Nội Nguyên Thứ trương Bộ Y tể Nguyên Giám đốc Bệnh viện Phụ sán Trung ương PGS.TS Nguyen Xuân Hợi Giám dốc Trung lâm Te hão gốc màu cuông rốn Bệnh viện Phụ san Trung ương, l.à nhùng người thay với lông nhiệt huyết dà truyền thụ kiến thức vả trực liếp hướng dẫn sứa chữa đỏng góp cho tói nhiều kiến thức quỷ bâu de tỏi hoàn thành luận án Tơi xin bày tà lịng biết ơn sâu sac tời: Dang uy Ban Giám hiệu Phòng Dào tạo Sau đại hục Bộ Phụ san Trưởng Dại học Y Hà Nội dà giúp dờ tạo diều kiện thuận lợi trinh học tập nghiên cứu tơi Ban Giám dốc phịng Nghiên cứu khoa học vả khoa phóng Bệnh viện Phụ san Trung ương giúp dờ lụo diều kiện cho trinh thu thập so liệu vã hoàn thiện luận ân (ìia dinh, người thân, dồng nghiệp dã ln cạnh tơi củng lơi chia khó khàn, dộng viên, khích lộ vã hết lịng giúp dỡ tơi hồn thành luận án Hà Nội ngày 09 tháng 01 nãtn 2023 Tác gia luận án Nguyễn Anh Thơ TWiliwwmiir LỊI CAM ĐOAN Tơi Nguyễn Anh Thơ nghiên cứu sinh khóa 33, Trưởng Đụi học Y Hà Nội chuyên ngành San phụ khoa, mã số: 9720105 xin cam đoan Đây luận án ban (hân trực tiềp thực hướng dẫn cua GS.TS Nguyen Viet Tien PGS.TS Nguyễn Xuân Hợi Công trinh không trùng lập với bât kỳ nghiên cửu não khác đà công bổ Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn toàn chinh xác trung thực khánh quan, dược xác nhận vã chấp thuận cua sơ nơi nghiên cứu Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm trước pháp luật nhùng cam kết Hà Nội ngày 09 thảng 01 năm 202ỉ Tác giá luận án Nguyền Anh Thơ TWiliwwmiir CHỦ VIẾT TAT AFC : Số nang noãn thử cắp BT : Buồng tràng BTC : Buồng tữ cung CDC : Cơ quan dự phịng kiềm sối bệnh lật Hoa Kỳ (Centers for Diseases control and Prevention) CP : Chuyên phôi Dư : Đáp ứng GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone hMO : Human menopausal gondotropin (hMG) KTBT : Rich thích buồng trứng LS : Lâm sàng NMTC : Niêm mạc tử cung QKBT : Quá kích buồng trúng TTTON : Thụ tinh ống nghiệm ƯBT : u buồng trứng vs : Vô sinh WHO : Theo lố chúc Y tc the giới (World Health Organization) TW w UỊC t« MỤC LỤC DẠT VÂN DÈ Chương I: TỎNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VÈ VỎ SINH .3 1.1.1 Khái niệm vô sinh 1.1.2 Tinh hĩnh vị sinh giói Việt Nam 1.2 VAI TRÒ CÙA TRỰC: VÙNG DƯỚI ĐÔI - TUYÊN YÊN - BƯƠNG TRÚNG 1.2.1 Vùng dồi 1.22 Tuyải yên 1.2.3 1.3 Buồng trims 10 Sự PHÁT TRIÉN NANG NOẢN CHỌN LỌC NANG NỖN VÀ PHỎNG NỒN 11 1.4 CẢC GIAI ĐOẠN KỸ THUẬT CUA THI,; TINH TRONG ONG NGHII-M17 1.4.1 Thụ tinh ống nglũệm 17 1.4.2 Tiêm linh trũng vảo bào tương cũa noăn 18 1.5 KÍCH THÍCH BNG TRỨNG 19 1.5.1 Cơ sờ sinh lý khoa hục cua kích thích buồng tiling 19 1.5.2 Các chi định vói kích thích buồng trúng 22 1.5.3 Các chống chi định vói thuốc kích tlúch buồng trúng 23 1.6 CÁC THƯỎC VÀ CÁC PHÁC DƠ KÍCH THÍCH BNG TRÚNG TRONG THỤ TINH TRONG ÓNG NGHIỆM 24 1.6.1 Các thuốc kích tlúcỉi buồng trúng 24 1.6.2 Các phác đồ kich tlúch buồng trúng thụ tũih ống nglũệm 29 1.7 DÁP úng YỂU Kém Vói KÍCH THÍCH BƯƠNG TRÚNG VÃ MỘT sơ TỎ ẢNH HƯƠNG 34 1.7.1 Đánh giá dự ti*ừ cua biking tiling 34 1.7.2 Đáp úng vói kích thích buồng trúng 39 1.7.3 Một sổ yểu tồ anh hưong đến kích thicỉì buồng trùng .41 TWiliwwmiir 1.8 NGHIÊN CỬU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC* ĐÁNH GIÁ HIỆU QUA PHÁC DO FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRẼN NHÓM BỆNH NI IÂN TIÊN LƯỢNG DẢP ÚNG KẼM 44 1.8.1 Nghiên cứu trài the giới 44 1.8.2 Nghiên cửu Việt Nam 45 CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 46 2.1 DÕI TƯỢNG NGHIÊN cửu 46 2.1.1 Tiêu chuần lụa chọn 46 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 46 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN củu 47 2.2.1 Tlúct kề nglúên cứu 47 2.2.2 Cờ mầu ngliiẽn cứu 47 2.23 Cách chọn mầu 47 2.2.4 Các bước tiến liành ngliiên cúu 48 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 50 2.2.6 Tiêu chuân mức độ tương đồng giùa nhóm nghiên cứu 51 23 CÁC ỌUY TRÌNH ĐIÊU TRỊ VẢ TIÊU CHUÂN ĐÁNII GIẢ sử DỤNG TRONG NGHÈN củu 51 23.1 Quy trinh kích tliích buồng trúng 51 23.2 Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu cùa hai phác đồ KTBT 53 2.4 PHƯƠNG TIỆN VÀ THUÕC DÙNG TRONG NGHÈN cúu 58 2.4.1 Thuốc sứ dụng nghiên cứu 58 2.4.2 Dụng cụ dùng ngliiẽn cứu 59 2.5 XƯLÝ SÓLIỆU 60 2.6 VÁN DÈ DẠO DƯC TRONG NGHIÊN củu 61 Chương 3: KÉT QUÁ NGHIÊN cứư 63 3.1 ĐẶC Đ1ÉM ĐÓI TƯỢNG NGHÉN cứu 63 3.1.1 Phân loại theo nhóm tuồi 63 3.1.2 Phân loại theo BMI 65 3.13 Nguyên nliân vò sinh 66 3.1.4 Tiền sứ dáp ứng 66 TWiliwwmiir 3.1.5 Tien sir phẫu thuật buồng trúng 67 3.1.6 Các xét nghiệm đánh giá dự trừ buồng trúng 67 3.1.7 Tinh dịch đồ 68 32 ĐÁNH GIÁ HIỆU QU/X CỬA PHÁC ĐƠ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỎ ANTAGONIST TRONG Q TRÌNH KÍCH THÍCH BUỒNG TRÚNG 69 32.1 Liều FSH khới đầu 69 3.2.2 Dành giá thay đôi cùa nội tiết bán trinh KTBT cua hai phác đồ 69 3.2.3 Đánh giá đặc điểm cũa chu kỹ kích thích buồng 70 3.2.4 Đánh giá VC ket qua thụ tinh ống nghiộn cua hai phác đồ 71 3.2.5 Đánh giá sổ lượng nỗn thu q trình KTBT 72 3.2.5 Đánh giá kêt qua chu kỳ kích thích buồng trúng thụ tinh nglũệm cùa hai phác đồ 73 3.3 PHÀN TÍCH MỘT SĨ U TĨ LIẾN QUAN ĐÉN MỨC ĐỘ ĐÁP ÚNG BNG TRÚNG VẢ KÉT QUA KÍCH THÍCH BNG TRÚNG THỤ TINH ÕNG NGHIỆM CÙA I ỉ AI PIIẢC DỎ 79 3.3.1 Các yểu tồ liên quan đến đáp ủng kẽm với phác dỗ KTBT 79 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 96 4.1 BÀN LUẬN VÈ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚƯ VÀ TƯƠNG DÕNG CÙA NHẺM PHÁC DO NGHIÊN cửu 96 4.1.1 Bàn luận Sự tương dồng giừa nhỏm nglúên cứu .96 4.1.2 Phương pháp nghiên cứu phác dồ kích thích buồng trứng, gonadotropins, lieu khơi dầu 99 4.2 BÀN LUẬN VẺ HIỆU QUA CUA PHÁC ĐỎ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỔ ANTAGONIST TRONG KÍCH THÍCH BNG TRÚNG TRÊN BỆNH NHÂN CĨ TIÊN LƯỢNG DÁI’ ỨNG KEM TRONG THỤ TINH ÓNG NGHIỆM 102 4.2.1 Các đặc điểm kích tlũch buồng trúng cua phác dơ 102 4.2.2 Kềt qua kích thích buồng trúng hai phác dồ 105 4.2.3 Sự thay đơi cúa honnon q trũúì kích tlúcli buồng trũng cua liai phác đồ 110 TWiliwwmiir 4.2.4 4.3 Kct qua KTBT - TTON cua hai phác đồ 111 BÀN LUẬN VÈ CÁC YÉU TÓ LIÊN QUAN ĐẺN HIỆU QUA CUA PHÁC DĨ TRONG KÍCH THÍCH BNG TRÚNG TRÊN BỆNH NHÀN CÓ TIẾN LƯỢNG ĐÁP ÚNG KÉM 125 4.3.1 Các yểu tố liên quan đen dáp úng vói kích tliich buồng trứng 125 4.3.2 Phân tích mối liên quan giũa nhỏm ti với số lượng nỗn, phơi ty lệ có thai làm sàng 133 4.3.3 Các yếu tố liên quan đến số noản tỷ lệ thụ tinh, số plìơi tý lệ lãm tố tỷ lộ có tliai lãm sàng đáp úng buồng trúng kẽm 134 KÉT LUẬN 139 KIÉNNGHỊ 141 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BĨ LIÊN QUAN DÉN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHÁO PHỤ LỤC TWiliwwmiir DANH MỤC BÁNG Bang 1.1: Báng 2.1 Bang 2.2 Bang 3.1 Bang 3.2 Bang 3.3 Bang 3.4 Bang 3.5 Bang 3.6 Bang 3.7 Báng 3.8 Bang 3.9 Bang 3.10 Bang 3.11 Bang 3.12 Bang 3.13 Báng 3.14 Báng 3.15 Bàng 3.16 Bang 3.17 Bang 3.18 Bang 3.19 Bang 3.20 Bang 3.21 Bang 3.22 Bang 3.23 Bang 3.24 Bang 3.25 Bang 3.26 Báng 3.27 Báng 3.28: Bàng 3.29 Bang 3.30 Bang 3.31 Ty lệ vô sinh cua sổ quốc gia Phân loại chât lượng noàn 55 Đánh giá chât lượng phôi vào giai đoạn phân chia ngày sứ dụng Trung tâm I lồ trợ sinh sán dựa vào Dông thuận Istanbul 56 Phân bô bệnh nhân theo nhóm ti 63 Phân bố bệnh nhân theo loại vỏ sinh 64 Phân loại theo thời gian vô sinh 64 Phân loại theo FSH ngày 65 Phân bổ bệnh nhân theo B.MI 65 Nguyên nhãn vô sinh .66 Tien sứ đáp ứng kẽm 66 Phẫu thuật buồng trứng 67 Các xẻt nghiệm đánh giá dự trử buồng trứng 67 Phân loại theo so nang AFC 68 Tinh dịch 68 Lieu FSH khơi dầu 69 Đánh giá thay đôi nông dộ E2 69 Đánh giá thay đôi nong độ P4 70 Đánh giã đặc diêm cùa chu kỳ kích thích buồng trứng 70 So sánh hai phác đô vê ty lệ tảng lieu FSH 71 Mức độ đáp ứng buồng trứng cùa bệnh nhân 71 Đảnh giá so lượng noàn thu dược trinh KTBT 72 Đánh giá kết qua chu kỳ kích thích buồng trứng thụ tinh ông nghiệm cúa hai phác dó 73 Đánh giá vê chất lượng noãn hai phác đả 73 Đành giá vê sỏ noãn thụ tinh ty lệ thụ tinh 74 Đánh giá vè chất lượng phôi cua hai phác dò 74 Đánh giá VC so chu kỳ có phơi chun cua hai phác 75 Đánh giá vê sỏ phôi chuyên cua hai phác đỏ 75 Đánh giá vé tỳ lệ lãm tỏ cùa hai phác đồ 76 So sánh ty lệ thai lâm sàng/chu kỳ 76 Tỳ lộ có thai sinh hố .77 sổ bệnh nhân có phơi đỏng 77 Tý lệ chừa tư cung 78 Tý lệ đa thai 78 Mịi liên quan nhóm ti dáp ứng phác dồ KTBT79 TWiliwwmiir 156 Cohen J, Mounsambote L Prier p et al Outcomes of first IVF/ICSI in young women with diminished ovarian reserve Minerva ginecologica Aug 2017;69(4):315-321 doi:10.23736/s0026-4784.16.04003-x 157 Drakopoulos p Blocked c Stoop D Ct al Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for 1VF/ICSI How many oocyles we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Hum Reprod Feb 2016;31(2):370-6 doi: 10.1093/humrep/dev316 158 Kwan Bhattacharya s Kang A Woollier A Monitoring of stimulated cycles in assisted reproduction (1VF and ICSI) Cochrane Database Syst Rev Aug 24 2014:(S):Cd005289 doi:l0.1002/14651858.CD005289.pub3 159 Sclunidt DW Bremner T Orris JJ Maier DB Benadiva CA Nulsen JC A randomized prospective study of microdose leuprolide versus ganirelix in in vitro fertilization cycles for poor responders Femi Stenl May 2005:83(5): 1568-71 doi: 10.1016/j.fertnstcrt.2004.10.053 160 De Placido G Mollo A Clarizia R strina I Conforti s, Alviggi c Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus recombinant luteinizing hormone vs a standard GnRH agonist short protocol in patients at risk for poor ovarian response Femi Steril 2006;85(l):247-50 161 Zhen XM Qiao J Li R Wang LN Liu p Tire clinical analysis of poor ovarian response in in-vitro-fertilization embryo-transfer among Chinese couples J Assist Reprod Genet Jan 2008:25(1): 17-22 dot: 10.1007/S10815007-9187-9 162 Nguyen Xuân I luy Nghiên cứu kết thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Phụ xán Trung ưong nám 2003 Trường Đại học Y I lã Nội; 2004 163 Efteklrar M Mohammadian F Yousefnejad F Khani p Microdose GnRH Agonist Flare-Up versus Ultrashort GnRH Agonist Combined with Fixed GnRII Antagonist in Poor Responders of Assisted Reproductive Tecluiiques Cycles IntJFeml Steril Jan 2013:6(4):266-71 164 Sallam HN Embryo transfer a critique of the factors involved in optimizing pregnancy success International Congress Senes 2004/04/01/ 2004:1266:111’1 IS doi:https://doi.org/10.1016/j.ics.2004.01.093 165 Park DS Kim JW Eum JI I Lee ws Yoon TK Lyu sw C linical and pregnancy outcomes of double and single blastocyst transfers related with morphological grades in vitrified-warmed embryo transfer Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 2020/05/01/ 2020:59(3)398-402 doi:https://doi.org/10.1016/j.tjog.2020.03.011 166 Nikolettos N, Al-Hasani s Felberbaum R et al Gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol: a novel method of ovarian stimulation in poor responders Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Aug 2001;97(2):202-7 doi: 10.1016/S0301-2115(00)0053 5-2 167 Sunkara SK Coomarasamy A Faris R Braude p Khalaf Y Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial Fertil Stenl Jan 2014:101(1): 147-53 doi:l0.1016/j.fertnstert.2013.09.035 168 Zanetti BF Braga D Setti AS laconelh A Jr Borges E Jr Predictive factors for biochemical pregnancy in intxacytoplasmic sperm injection cycles Reprod Biol Mar 2019:19(l):55-60 doi: 10.1016/j.repbio.2019.01.004 169 Aydin T, Kara M Turktekin N Relationship between endometrial thickness and in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection outcome Article International Journal of Fertility and Sterility 2013:7(l):29-32 170 Clayton I IB Scliieve LA Peterson HB Jamieson DJ Reynolds MA Wright VC Ectopic pregnancy risk with assisted reproductive technology procedures Obstetrics and gynecology doi: 10.1097/01 Aog.0000196503.78126.62 Mar 2OO6:1O7(3):595-6O4 171 Khan KS Wojdyla D Say L GUhnezoglu AM Van Look PF WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review Lancet Apr 2006:367(9516): 1066-1074 doi: 10.1016/sO140-6736(06)68397-9 172 Kissin DM Kulkarni AD Kusluũr VA Jamieson DJ Number of embryos transferred after in vitro fertilization and good perinatal outcome Obstetrics and gynecology Feb 2014:123(2 l):239-247 Pt doi: 10.1097/aog.0000000000000106 173 Chai J Yeung TW Lee VC et al Live birth rate, multiple pregnancy rate, and obstetric outcomes of elective single and double embryo transfers: Hong Kong experience Hong Kong Med J Apr 2014:20(2): 102-6 doi:10.12809/hkmj 134065 174 Wang ss Sun HX Blastocyst transfer ameliorates live birth rate compared with cleavage-stage embryos transfer in fresh in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection cycles: reviews and meta-analysis Yonset Med J May 2014:55(3):815-25 doi:10.3349/ymj.2014.55.3.815 175 Wu z Li R Ma Y et al Effect of HCG-day serum progesterone and oestradiol concentrations on pregnancy outcomes in GnRI I agonist cycles ReprodBiomed On!me May 2012;24(5):511 -20 doi:10.1016'j.rbmo.2012.02.003 176 Ishihara o Kuwaliaia A Saitoh H Frozen-thawed blastocyst transfer reduces ectopic pregnancy risk: an analysis of single embryo transfer cycles in Japan Fertil Stenl May 2011:95(6): 1966-9 doi:10.1016/j.fertnstert.2011.02.015 177 Shapiro BS Daneshmand ST De Leon L Gamer FC Aguirre M Hudson c Frozen-thawed embryo transfer is associated with a significantly reduced incidence of ectopic pregnancy Fend sterd Dec 2012:98(6): 1490-4 doi:10.1016/j.fertnstert.2012.07.1136 178 Broer SL van Disseldorp J Broezc KA Ct al Added value of ovarian reserve testing OU patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach Hum Reprod Update Jan-Feb 2013;19(l):26-36 doi:10.1093/humupd/dms041 179 Papathanasiou A Mawal N The risk of jx>or ovarian response during repeat IVF Reproductive BioMedicine Online 2021/04/01/ 2021:42(4):742-747 doi:https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.12.001 180 Moy V Jindal s Lieman H Buyuk E Obesity adversely affects serum anti-miillerian hormone (AMH) levels in Caucasian women J Assist ReprodGenet Sep 2015:32(9): 1305-11 doi:10.1007/s 10815-015-0538-7 181 Gordon K Verweij p Does the Antral Follicle Count (AFC) Component of the Bologna Poor Responder Criteria (AF