Định lượng mgx trên bệnh nhân suy gan mãn và theo dõi nồng độ cyclosporine trên bệnh nhân ghép thận phục vụ công việc ghép tạng việt nam

BENH VIEN CHG RAY 201 Nguyen Chỉ Thanh - District 5, HCMC, Viet Nam Fax: 84 8557267 'Tel: 84 554137 - 84 8554138 - BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐÊ TÀI ĐỊNH LƯỢNG MEGX TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN MANVA THEO DOI NONG ĐỘ CYCLOSPORINE TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP _THẬN, PHỤC VỤ CÔNG VIỆC GHÉP TẠNG VIET NAM Chủ nhiệm để tài TS Trương Văn Việt Cơ quan chủ trì dé tai Bệnh viện Chợ Rẫy Cơ quan quản lý đề tài Sở Khoa Học Công Nghệ & Môi Trường Thời gian thực đề 18 tháng (04/2002 đến 10/2003) PGS TS Đặng Vạn Phước TP Hồ Chí Minh tài Tháng 12 - 2003 Báo cáo nghiệm thu 12-2003 BENH VIEN CHO RAY 201 B Nguyen Chi Thanh - District , HCMC, Viet Nam Tel: 84 8554137 - 84.8 8554138 - Fax: 84 8557267 BAO CAO NGHIEM THU (Từ tháng 04/2002 đến tháng 12/2003) Tén dé tài: ĐỊNH LƯỢNG MEGX TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN MANVA THEO DOI NỒNG ĐỘ CYCLOSPORINE TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN, PHỤC VỤ CÔNG VIỆC GHÉP TẠNG VIỆT NAM Chủ nhiệm dé tai: TS Trương Văn Việt Cộng tác viên: TS BS Lê Ngọc Hùng PGS TS Đặng Vạn Phước TS Phan Thị Danh TS BS Lê Thành Lý Cơ quan chủ trì dé tai: BS Hồng Hoa Hải TS BS Trần Ngọc Sinh Bệnh viện Chợ Rẫy Thời gian thực để tài: 18 tháng (04/2002 đến 10/2003) Kinh phí duyệt: 145.000.000 đ (1⁄2 trăm bốn mười lãm triệu Kinh phí cấp: 100.000.000 đ (Một trăm triệu đồng) đồng) Ngày 01— 12~ 2003 iy Đồng chủ nhiệm đề tài PGS.TS Truong Van Viét Giám Đốc BV Chợ Rẫy Báo cáo nghiệm thu 12-2003 GS TS Đặng Vạn Phước Phé GD BV Chg Ray VAI TRÒ CỦA CHỈ ĐIỂM SINH HỌC MEGX (monoethylglycinexylidide) TRONG CHAN DOAN VA TIEN LƯỢNG TREN BENH NHAN BINH GAN MAN TINH Tóm tắt Mục đích Nghiên cứu vai trị điểm sinh học MEGX chẩn đoán tiên lượng sống bệnh nhân bệnh gan mãn tính, gồm ung thư gan xơ gan “Phương pháp Thiết kế nghiên cứu tiền cứu - tập, can thiệp, quan sát Đối tượng bệnh nhân bị ung thư gan xơ gan Bệnh nhân khám lâm sàng xét nghiệm cận lâm sàng thường quy cho chẩn đoán suy chức nãng gan Mỗi bệnh nhân tiêm lidocaine qưa đường tĩnh mạch, liều | mg/kg cân nặng Mẫu máu xét nghiệm MEGX lấy vào 15, 30 60 phút sau tiêm lidocaine Bệnh nhân tái khám theo dõi tháng mất, thời gian tối đa 18 tháng Kết Mu@i sdu (16) bénh nhan xo gan (Child-Pugh A: 3, Child-Pugh B&C: 13) va 14 bệnh nhân ung thư gan (Child-Pugh A: 6, Child-Push B&C: 8) Bệnh nhân xơ gan có đấu hiệu suy chức gan lâm sàng cận lâm sàng nặng nhóm ung thư gan (p < 0.05) Nông độ MEGX (TB+ÐLC) thời điễm lấy mẫu 15, 30 60 phút 46.3 +42, 56.8 + 41.1 60.1 + 37.4 ng/ml, theo thứ tự Nềng độ MEGX nhóm bệnh nhân xơ gan thấp bệnh nhân ung thư gan (p < 0.002) Không khác biệt nồng độ MEGX hai phái nam va nữ Các nổng độ MEGX ba thời điểm lấy mẫu có mối tương quan cao với ÁC§¡ git (T Pearson 0.9, p < 0.05) Nơng độ MEGX có liên hệ tuyến tính ngược với số Child-Pugh thuận với albumin mau, thời gian prothrombin kéo dài, lượng cholinesterase máu Phân tích hổi quy logistic cho thấy khả ng/ml cao gấp 12 tháng độ chuyên sống 12 tháng bệnh nhân có Child-Pugh < MEGX60 > 30 13.5 5.7 lần so với bệnh nhân có số ngược lại Tiên lượng sống Child-Pugh < MEGX60 > 30 ng/ml có độ nhạy 81% 85%, biệt 60 50%, theo thứ tự (p < 0.05) Nết luận Xét nghệm MEGX60 xem phương pháp định lượng tin cậy, nhạy chuyên biệt cho chức gan tổn bệnh nhân bệnh gan mãn tính Từ khố: MEGX, lidocaine, Child-Pugh, ung thư gan, xơ gan, Việt Nam, điểm sinh học, chức gan, bệnh gan mãn tính BIOLOGICAL MARKER ROLE OF MEGX (monoethylglycinexylidide) IN DIAGNOSIS AND PROGNOSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC LIVER DISEASES Abstract Aim To investigate the biological marker role of MEGX in diagnosis and prognosis in patients with chronic liver diseases, including hepatocellular carcinoma (HCC) and cirrhosis Methods Study design is a prospective, cohort, intervention and observation trial Subjects are patients with HCC or cirrhosis Patients had the clinical exam and routine laboratory investigation for diagnosis of liver function insufficiency Patients were received intravenously lidocaine at dosage of mg/kg body weight The blood samples for MEGX were collected at 15, 30 and 60 minutes after lidocaine injection Patients had re-investigation every months until they expired, the maximum time for follow-up is 18 months Results Sixteen (16) cirrhosis patients (Child-Pugh A: 3, Child-Pugh B&C: 13) and 14 HCC patients (Child-Pugh A: 6, Child-Pugh B&C: 8) Patients with cirrhosis had the signs of fiver function insufficiency in both clinical and laboratory aspects to be more severe than that seen in HCC group (p < 0.05) Concentrations of MEGX (mean + SD) at sampling times as 15, 30 and 60 minutes are 46.3 + 42, 56.8 + 41.1 and 60.1 + 37.4 ng/ml, respectively MEGX concentrations were lower in cirrhosis groups compared to HCC group (p < 0,002) There is no difference in MEGC concentration between female and male patients MEGX concentrations at sampling times had a good correlation with AUC.) gits (F pearson 0.9, p < 0.05) MEGX had an inverse linear correlation with Child-Pugh and direct linear correlation with serum albumin prothrombin time prolonged, arid blood cholinesterase Logistic regression shows that the probabilities of survival time of greater than 12 months in patients with Child-Pugh < or MEGX60 > 30 ng/ml are 13.5 and 5.7 times higher than that in patients with opposite characteristics The longer than 12 months survival prognosis of Child-Pugh < and MEGX60 > 30 ng/ml have the sensitivity of 81% va 85%, specificity of 60 and 50%, respectively (p < 0.05) Conclusion The MEGX60 test may be regarded asa reliable, sensitive and specific quantitative measure of the extent of liver function reserved in patients with chronic liver diseases Key words: MEGX, lidocaine, Child-Pugh, hepatocellular carcinoma, cirrhosis, Viet Nam, biological marker, liver function, liver chronic diseases Nhập để Sự thay đổi hệ thống men sinh-chuyển héa (bio-transformation enzyme system) gan trường hợp bệnh lý có ảnh hưởng quan trọng đến việc chuyển hóa chất ngoại lai đưa vào thể Lidocaine chuyển hóa oxy hóa gốc N-ethyl (oxidative N-deethylation) hệ thống men CYP3A4 gan thành dẫn chất monoethylgtycinexylide (MEGX) (Kpcova V va cs., 1999) Trên bệnh nhân với bệnh lý gan mãn tính, xơ gan, nỗng độ MEGX thời điểm 15, 30 phút sau tiêm lidocaine, có liên hệ quan trọng với số sinh học albumin, prothrombin cholinesterase, số Child-Pugh (Kpcova V cs., 1999, Gruttadauria va cs., 1998, Testa R va cs., 1997) Néng 46 MEGX dudi 15 ng/ml duge xem 1a mét xét nghiệm hổ trợ tích cực kèm theo với đánh giá bảng điểm Child-Pugh bệnh nhân xơ gan, đặc biệt cho việc chuẩn bị ghép gan (Testa R cơ, 1999, Oellerich M cs 1990) Trị số tiên phẫu MEGX 25 ng/dL bệnh nhân xơ gan liên hệ rõ ràng với nguy suy gan biến chứng sau mổ cắt gan (Ravaioli N va cs., 2003) Két hợp số MEGX với tỉ số AST/ALT (SGOT/SGPT) có giá trị tiên lượng sống năm bệnh nhân xơ gan (Giannini E cs., 2003) Huang YS cs, 2002, đưa vai trò tiên lượng suy gan MEOX bệnh nhân sau can thiệp với TACE (transcatheter arterial chemoembolization) điều trị ung thư gan nguyên phát Tai Việt Nam, chương trình ghép tạng, gồm ghép thận gan ghép mô khác trọng tâm Bộ Y Tế, yêu câu liên quan đến ghép tạng vấn để tập trung nghiên cứu Xét nghiệm MEGX tiến hành thử nghiệm giai đoạn 1, 30 người Việt Nam tình nguyện, để tài Cấp Bộ bệnh viện Chợ Rẫy năm 2002 (TV Việt cs 2002) Kết cho trị số MEGX thời điểm 15 20 phút người Việt Nam bình thường khỗng 40 — 130 ng/ml va khơng có tai biến phụ ghi nhận (PT Danh cs., 2002) Nghiên cứu nhằm mục đích khảo sát vai trò lâm sàng xét nghiệm MEGX, chất điểm sinh học chức gan, chẩn đoán tiền lượng sống bệnh lý mãn tính, gồm xơ gan ung thư tế b gan Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Ap dung phương pháp can thiệp, quan sát, tiền cứu Đổi tượng bệnh nhân Tat cd bệnh nhân nam, nữ chẩn đốn với bệnh lý xơ gan có khả theo dõi điều trị vòng tối thiểu 12 tháng, đồng ý nguyện vào nghiên cứu Chẩn đoán xơ gan ung thư gan đựa vào bệnh sàng, xét nghiệm cân lâm sàng thường quy áp dụng cho suy tế bào gan ung thư gan, tham gia tu sữ, lâm (men gan, albumin mau, thời gian prothrombin, bilirubin), siêu âm chụp hình mạch mấu gan, mô học (nếu cần thiết) Bệnh nhân không đưa vào nghiên cứu có kèm theo bệnh lý nhiễm trùng nặng khác lao, nhiễm HIV, có phẫu thuật vòng tháng trước nghiên cứu, chống định dùng lidocaine, phụ nữ có thai cho bú, giai đoạn tiền hôn mê gan hôn mê gan Định lượng MEGX mẩu xét nghiệm MEGX máu phần (whole blood) đo công nghệ phương pháp miễn dịch phân cực huỳnh quang (Fluorescence Polarization Immuno-Assay, FPIA), máy TDX hẳng Abott, Mỹ (Abbot Laboratories, North Chicago, Hlinois, USA) Nguyên tắc chung phương pháp (1) tiền xử lý tách MEGX mẫu xét nghiệm khối protein kết dính, (2) gắn kết MEGX mẫu XN với kháng thể chống MEGX điều chế từ huyết thỏ, (3) hổn hợp tiếp xúc với lượng MEGX chuẩn đánh dấu với fluorescence, (4) Dùng ánh sáng phân cực đọc để đánh giá kết Khi cường độ ánh sáng phân cực đọc giảm chứng tỏ MEGX mẫu cao ngược lại cường độ ánh sáng phân cực đọc tăng chứng tổ luợng MEGX mẫu giảm Độ nhạy cảm thấp nhất, với tin cậy 95%, ng/ml Oellerich M cs., 1987) Khả tái tạo trung bình phương pháp 98,2 + 1,4% Quy trình thực Thuốc sử dụng: Lidocaine 1% (ASTRA), hạn sử dụng 10-2002 Liều sữ dụng là1 mg lidocaine cho kg cân nặng trọng lượng thể Cách cho thuốc lấy mẫu máu xét nghiệm: bệnh nhân tiêm tinh mach cảng tay với lidocaine 1%, liều mg/kg cân nặng, tiêm chậm thời gian phút Mâu máu tồn phần (1 mì) lấy tĩnh mạch cẳng tay đối diện vào (trước bắt đầu tiém lidocaine) vào thời điểm 15, 30 60 phút sau tiêm xong lidocaine Mẫu máu xét nghiệm chuyển lên cho phịng Sinh Hóa Xét nghiệm đo MEGX thực sớm vòng I sau lấy mẫu Khám lâm sàng thường quy, thực xét nghiệm cận lâm sàng thường quy cơng thức máu tịan phần, xét nghiệm sinh hóa liên hệ chức gan SGOT, SGPT, alkaline phosphatase, bilirubin, prothrombin time, albumin, dién di protein, cholinesterase, glucose, ammoniac mau, BUN, creatinine m4u), xét nghiém mién dich chẩn đoán viêm gan siêu vị B C, xét nghiệm IgE thực cho bệnh nhân, Alpha-feto protein đo bệnh nhân Điểm số Chiid-Pugh đánh giá sau có đủ xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết Tất kết xem đữ liệu ban đầu dùng để đánh giá tình trạng bệnh so sánh, tìm mối với nẵng độ MEGX đo iên hệ Tất bệnh nhân nhập viện điểu trị khoa nội tiêu hóa - gan mat (L8B3) bệnh viện Chợ Rẫy Phác đồ điều trị gồm kháng sinh điều trị/dự phòng nhiễm khuẩn đường ruột (làm giảm nguồn NH3), định dưỡng hợp lý bao gồm dinh dưỡng qua đường miệng qua đường tĩnh mạch với dung dịch đạm chứa amino-acid chuỗi nhánh; xử trí biến chứng tăng áp lực tĩnh nạch cửa Phương pháp thuyên tắc hóa dầu động mạch gan qua ống thông (TACE [transcatheter arterial chemoembolization]) áp dụng số bệnh nhân ung thư gan Sau xuất viện, bệnh nhân hẹn tái khám sau 03 tháng, vào tháng 3, 6,9, 12, 15 18 tháng tính từ tháng tham gia nghiên cứu Ở lần tái khám bệnh nhân khám lầm sàng làm xét nghiệm sinh hóa Nếu bệnh nhân khoảng thời gian theo dõi, thời điểm ghi nhận lại Để đánh giá tác dụng phụ lúc thực xét nghiệm MEGX, dấu hiệu sinh tổn, huyết ấp - mạch - nhiệt độ ~ nhịp thở, kiểm tra trước, lúc chấm dứt thời gian lấy mẫu Các tác dụng phụ ghỉ nhận qua quan sát trực tiếp thay đổi trên lâm sàng qua than phiển người tỉnh nguyện Y đức nghiền cứu Nghiên cứu chấp thuận Hội Đẳng Xét Duyệt Để Cương Sở Khoa Học Công Nghệ ~ Môi Trường Tp Hồ Chí Minh, theo định số !§2/TB- SKHCNMT, ngày 05-12-2001 Tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu giải thích kỹ nội dung, tiết nghiên cứu, theo dõi tái khám tham gia vào nghiên cứu sau tự đồng ý ký tên vào bần đồng ý nghiên cứu Bệnh nhân tự ý rút khỏi nghiên cứu mà không cần nều rõ lý Nghiên cứu bắt đầu tiến hành vào ngày 09-4-2002 Bệnh nhân theo d6i cuối vào tháng 10-2003 Thu thập số liệu thống kê xử lý Các xử lý số liệu chung nghiên cứu gồm: - _ Thống kê mô tả đặc điểm bệnh nhân lâm sàng, dịch tẾ, cận lâm sàng, kết trị liệu chung bệnh nhân, gồm phân tích chung riêng xơ gan ung thư gan - Tris trung bình MEGX đo thời điểm khác nhau, 15, 30 60 phút sau -_ Khảo sát mối liên hệ MEGX với điểm lâm sáng cận lâm sàng thường quy chẩn đoán suy chức gan như: Child Pugh, cổ chuớng, bilirubin toàn phần mầu, thời gian propthrombin -_ Đánh giá giá trị tiên lượng sống bệnh nhân với phương pháp phân tích thời gian tiêm iidocaine Phân bố MEGX theo phân nhóm Chỉld-Pugh so sánh nhóm song (survival analysis), bảng 2x2 dùng cho đánh giá độ nhạy chuyên biệt cho tiên lượng sống 12 tháng Tất số liệu nghiên cứu ghi cẩn than vào bệnh án nghiên cứu riệng cho trường hợp Thống kê mơ tỉ sử dụng phân tích số liệu Kiểm chứng Kolmorov Sminov áp dụng để kiểm định tính phân bố bình thường số liệu quan sát Các số liệu đo liên tục trình bầy dạng trung bình + độ lệch chuẩn [giới hạn: tối thiểu — tối đa] (TB + ĐLC [ Tt- T4]) Độ dao động số liệu quanh trị số trung bình biểu thị hệ số dao động (coefficient of variation, CV% = đLC*100/TB) Trị số giới hạn số liệu quan sát tính với 95% độ tin cậy,theo công thức: TB + [2xÐLC|] Phương pháp phân tích thời gian sống (survival analysis) bảng 2x2 cho đánh giá độ nhạy chuyên biệt tiên lượng sống, Kết Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu: Ba mươi (30) bệnh nhân, 14 với chẩn đoán ung thư gan 16 với chẩn đoán xơ gan, đồng ý tham gia nghiên cứu Đặc điểm dich té va lâm săng bệnh nhân trình bay bang Khơng có khác biệt đặc điểm lâm sàng số yếu tố dịch tể nhóm bệnh nhân nghiên cứu, ngoại trừ tình trạng báng bụng (ascite) gặp nhiều bệnh nhân xơ gan nhóm ung thư gan (p = 0.028) Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân trình bày bang Nhiều yếu tố sinh hóa, huyết học khác hai nhóm bệnh nhân Bệnh nhân xơ gan có số haematocrit, haemoglobin, héng cdu bạch cầu thấp bệnh nhân ung thy gan Thời gian prothrombin (%) thấp bệnh nhân xơ gan Về sinh hóa, protid máu tồn phần, albumin máu, cholinesterase thấp nhóm xơ gan Ngược lại, đường huyết ghi nhận cao nhóm xơ gan Alpha-fetoprotein (œ-FP) ln thấp 300 ng/ml nhóm xơ gan Trong nhém ung thư gan bệnh nhân có œ-FP > 300 ng/ml (5/13: 35.7%), Tinh trang viêm gan siêu vi tương đối cao nhóm bệnh nhân, HbsAg dương tính Ÿ0% (7/14 bệnh nhân) nhóm ung thư gan 25% nhóm xơ gan Khơng có bệnh nhân dương tính với HbeAg (0/30, 0%) Do hai nhóm bệnh nhân suy gan mãn tính, xơ gan ung thư gan, có đặc điểm khác nhiều sinh học, việc nhận định chung tổng số bệnh nhân nghiên cứu, việc phân tích số MEGX đuợc đánh giá riêng nhóm bệnh nhân Đặc điểm dược lý học MEGX bệnh nhân suy gan mãn Bảng trình bày trị số trung bình MEGX thời điểm lấy mẫu khác nhau, 15, 30 60 phút sau tiêm liđocaine Nhóm bệnh nhân ung thư gan ln có trị số MEGX cao nhóm bệnh nhân xơ gan (p = 0.0001) Hệ số đao động (CV: coefficient of variation) rat cao tit 37% dén 100% cho ca tri sO trung binh MEGX va trị số trung bình diện tích đường biểu diễn (AUC: area under the concentration-time curve) Hệ số tương quan MEGX AUC cho thấy trị số MEGX30 có mối liên hệ cao với AUC, gợi ý điểm mốc cho việc lấy mẫu xác cao (highly accurate single sample) phản ảnh khả tạo tập MEGX chức chuyển hóa chất ngoại lai gan Việc đối chứng lâm sàng trị số MEGX giúp chọn lựa mốc thời gian lấy mẫu Khơng có khác biệt nổng độ MEGX bệnh nhân nam nữ nghiên cứu (bảng 4) ._ Mồi liên hệ MEGX với điểm số Child-Pugh số sinh học, lâm sang khác bệnh nhân suy gan mãn (ung thư gan xơ gan) Bảng trình bày hệ số Pearson cho mối liên hệ MEGX thời điểm 15, 30 60 phút với điểm số Child-Pugh số sinh học khác Hệ số Tương quan Pearson quan trọng (p< 0.05) MEGX với điểm số Child-Pugh (lién hệ nghịch, với r = [;0.46] - [-0.57]) Hệ số Pearson cho liên hệ thuận (r >0) với số sinh học gồm thời gian prothrombin (%), néng độ albumin (g/dL), cholinesterase (IU/L) Sự liên hệ rõ tàng với nhóm bệnh nhân xơ gan nhóm bệnh nhân ung thư gan ._ Kết theo dõi kết điều trị thời gian sống bệnh nhân Bảng hình ?? trinh bày tỉ lệ sống theo thời gian nhóm bệnh nhân xơ gan va ung thư gan Tỉ lệ tử vong vòng 12 tháng 28.6 va 25£ nhóm ung thư gan xơ gan Đa số bệnh nhân tử vong vòng 18 tháng (93% : ung thư gan, 100% nhóm xơ gan) Khơng có khác biệt tỉ lệ sống theo thời gian nhóm (p = 0.25 kiểm định log-rank) ._ Mới liên hệ yếu tố tiên lượng khả sống 12 thắng bệnh nhân tung thư gan xo gan Bảng cho thấy có mối liên hệ logic thời gian sống 12 tháng bệnh nhân suy gan mãn theo điểm số Child-Pugh ( 30 ng/ml) Bệnh nhân có điểm số Child-Pugh 30 ng/ml cé 5.7 lần khả sống 12 tháng so với người có nồng độ MEGXó60 < 30 ng/ml Bảng cho thấy mối liên hệ tử vong theo thời gian dựa theo yéu t6 tién lượng Các yếu tố tiên lượng có giá trị theo dõi điểm số Ch¡ld-Pugh, lượng albumin mau, cholinesterase nồng độ MEGX Tuy nhiên mối liên hệ MEGX rõ ràng với nhóm ung thư gan Độ nhạy chuyên biệt giá trị tiên lượng sống 12 tháng số Child-Pugh 1a 81% va 60%, va cia MEGX60 85 50% (bang 9) Tác dụng phụ Không ghi nhận tác dụng phụ lidocaine tất 30 bệnh nhân thực lấy mẫu máu đo MEGX Bảng Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Đặc điểm Ung thư gan Phái: namnữ Tuổi (TB + ĐỤC) (nắm) Xo gan Chung 12/2 529195 10/6 51.9 + 14.3 22/8 32.3 # 12.1 (có/khơng) (có/khơng) (có/khơng) (có/khơng) 212 3⁄11 113 0/14 3413 3H41 0/16 3/14 5/25 8/22 1/29 3/38 (có/khơng) (có/khơng) (có/khơng) (có/khơng) (có/khơng) (có/khơng) 5/9 4/10 3/11 212 2/12 113 10/6 11/5* 0/16 4/12 3⁄1 016 Tiên sử bệnh Uống tượu Viêm gam Ấp xe gan Đừng thuốc mãn tính Lâm sàng Vàng da Bung cé chướng Gan to Tuần hoàn hệ Dấu mạch Suy kiệt _ 15/15 13/15 3/27 6/24 1/233 129 Diém sé Child-Pugh Điểm s6 Child-Pugh chung: Nhóm A (56) Nhóm B (7-9) Nhóm € (10-14) Bệnh lý não gan (có/khơng) Bụng cổ chướng: Khơng có Nhe Vừa/năng Bilirubin toan phân huyết thanh: 3mg/dl Albumin huyét thanh: 3.5 g/di 0/14 0/16 13 0/30 10 3 15 8 16 12 i 2.8 -3.5 g/dl 9 14 Thời gian prothrombin kéo đài 6 gid u * p = 0.028 (kiểm định bình phương, khác biệt nhóm xơ gan ung thư gan nguyên phát Hiệu lâm sàng việc theo đối nồng độ C9 C2 cyclosporine vi nhũ tương bệnh nhân ghép thận Clinical outcomes of the monitoring of Cũ and C2 of cyclosporine mieroemulsion in renal transplant patients Mục đích Nghiên cứu vai trị nồng độ CsA sau uống (C2: hours-post dose tién concentration) néng d6 tring-trudc liéu (CO: trough-predose concentration) lượng thải ghép cấp bệnh nhân sau ghép thận bệnh viện Chợ Rẫy Phương pháp Thiết kế nghiên cứu hồi cứu Đối tượng là70 bệnh nhân ghép thận bệnh bệnh viện Chợ Rẫy, từ 1992- 10/2003 Phương pháp phân tích gồm phân nhóm C0 đối nhân dựa vào bệnh sử có/khơng có thải ghép Tìm mối tưởng quan C2 tương sát Khảo với bệnh sữ thải ghép Xác định điểm cắt (cut-off poinQ cho C2 quan tuyến tính nồng độ C2 với thông số liên hệ Kết ngày Có 23 bệnh nhân có thải ghép (32.9%) Nơng độ C2 tối đa đạt có thải đầu sau ghép (C2mex) cao nhóm bệnh nhân khơng có thải ghép so với nhóm khơng khác ghép (1388 +447 so với 1078 +572, theo thứ tự, p= 0.033) Nơng độ C0„a„ thải ghép biệt hai nhóm Nóm bệnh nhân c6 C2max 1500 ng/ml có nguy bị thải ghép bị cấp so với nhém cé C2max < 1500 ng/ml (p = 0.015) Ti lé bệnh nhân không > 1500 ng/ml (p theo thời gian khác biệt nhóm với thuận lơi thuộc nhóm có C2 liểu Log Rank test = 0.0239) Có mối quan hệ tuyến tính đa biến nồng độ C2 điều trị CsA (liên hệ thuận) néng d6 creatinine mau (lién quan nghịch) Nết luận thiét cho Nồng độ C2 điểm tỉn cậy-đơn mẫu (accurate single-sample marker) cdn theo dõi điều trị ức chế miễn địch CsA Néng 46 C2 trén 1500 ng/ml duge khuyến cáo thời gian sớm sau ghép để giúp giảm tần suất thải ghép cấp A, ghép Từ khoá: nồng độ sau tiểu thuốc, nỗng độ trũng-trước tiéu, cyclosporine thận, Việt Nam, điểm tin cậy đơn mẫu Clinical outcomes of the monitoring of C0 and C2 of cyclosporine microemulsion in renal transplant patients Aims To investigate the role of the hours-post dose concentration of CsA (C2) and the trough-predose concentration, CO, in the monitoring and prognosis of the acute rejection in kidney transplant patients in Cho Ray Hospital Methods Study design is a retrospective study The subjects are 70 kidney transplant patients who had the kidney transplantation in Cho Ray Hospital, from 1992 to Oct-2003 The data management and analysis compose of the classification of patients into two groups based on the presence or absence of acute rejection The relationship between C2 and CO with the acute rejection To find out the cut-off point for C2 And the multivariable linear regression between C2 and related independent variables such as CsA dosage and creatinine level Results There are 23 patients with acute rejection after kidney grafting (32.9%) The maximum concentration of C2 (C2max) in the first days of post-transplantation is significantly higher in the free-acute rejection group compared to that in the acute rejection group (1388 +447 versus1078 +572 ng/ml, respectively, p= 0.033) The COmax is not different between two groups The patient group with C2mex 1500 ng/ml has low incidence of acute rejection (13.3%) whereas the high incidence is seen in the low C2 group (C2max < 1500 ng/ml) (p = 0.015, OR= 0.17, 95%CI: 0.034 - 0.86) The survival curve for freedom from acute rejection is different between two groups, with the favor for the group having C2 > 1500 ng/mi (p Log Rank test = 0.0239) There is a multivariable linear relationship between C2 and the treatment dose of CsA (positive regression) and the blood creatinine (inverse regression) Conclusion The C2 is an accurate single-sample marker that is necessary for monitoring in the immunosuppressive therapy of CsA The concentration of C2 above 1500 ng/ml has been recommended in the early post transplant period for reduction of incidence of acute rejection Key words: hour-post-dose C2 , trough-predose C2 concentration, cyclosporine A, tờ kidney transplantation, Viét Nam, an accurate single-sample marker NHAP DE Cyclosporine A (CsA) thuốc ức chế miễn dich dùng cho bệnh nhân ghép thận vòng 20 năm Đây loại thuốc có số điều trị thấp (low therapeutic index), có thay đổi rộng mức độ tiếp nhận thuốc cần theo dõi nông độ cho cá nhân diéu tri (individualized drug therapeutic monitoring) (Nashan va cs., 2002) Thông thường, nồng độ trũng-trước liều, CO, (pre-dose “trough” concentration, CŨ) sữ đụng theo đối điều trị Tuy nhiên, sau xuất đạng vi nhũ tương CsA (Neora]), gia tăng sinh kha dung (bioavailability) thuốc không phần ảnh nỗng độ C0 (Grant D va cs., 1999; Kovarik JM va cs., 1994), Đã có nhiều kiện cho thấy ndng độ C0 khơng có liên quan đến kết lâm sang không liên quan đến mức độ tiếp nhận thuốc (drug exposure) (Canadian Neora! Renal Transplantation Study Group, 2001) Các liệu nghiên cứu gần gợi ý nồng độ CsA vào sau dùng thuốc, C2 (2-hours postdosing concentration) có liên hệ với tần suất thải ghép cấp bệnh nhân sau ghép thận (Vathsala A cs., 2001) Tai Việt Nam, bệnh viện Chợ Ray bắt đầu thực ghép thận từ năm 1992 Cho đến tháng 10-2003, có tổng cộng 70 ca bệnh nhân ghép thận Trong thời gian đầu, 1992— 2000, việc theo đõi điều trị CsA sau ghép thực dựa nông độ C0 Từ năm 2000, với trang bị máy TDX-Abbott??, việc theo đõi nỗng độ thuốc thực dễ dàng với nông độ C0 C2 Nghiên cứu hổi cứu nhằm mục đích đánh giá lại hiệu lâm sàng việc theo doi, hướng dẫn trị liệu với CsA C2 CO Kết nghiên cứu giúp tìm phương pháp theo dõi đơn mẫu-tin cậy — xác (confindentt- accurate single sample) viéc sit dung CsA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu hỗi cứu thực 70 ca bệnh nhân sau ghép thận BV Chợ Rẫy, từ 1992 đến 10-2003 Phương pháp điều trị với CsA dạng vi nhũ tương hóq: Tất bệnh nhân đùng liểu khởi đầu mạch liễu mg/kg Sau bệnh nhân chuyển sang luong, 6-8mg/kg/ngay tuân lễ đầu Sau liều lượng di ty theo dap tng điều trị Liễu diéu tr] CsA chia 08 sáng 08 tối , khởi đầu với CsA truyền tĩnh đạng uống với liểu trì hay giảm dan làm liễu điều trị ngày Tất bệnh nhân được điều trị với phác đổ gồm 03 loại thuốc: cyclosporine A, imuran va prednisone Chẩn đoán thải ghép dựa vào yếu tố tăng cân, giảm lượng nước tiểu, cao huyết áp, sốt, phù, thận ghép t ra- đau, tang BUN creatinine máu liên tục, có đầu hiệu siêm âm Doppler Các trường hợp thải ghép xử trí với tiêm tinh mach Solumedron Theo dõi nông độ C0 C2 Trong thời gian đầu, 1992 ~ 1999, theo dõi hướng dẫn điều trị thông qua đo lường nông độ CO (nồng độ tring — trước liểu), Từ 1999 nay, C0 C2 thực theo đối điều trị CsA Thông thường bệnh nhân nằm viện khoảng2 tuần sau ghép, sau xuát viện lâm sàng ổ định Bệnh nhân thường tái khám thang Đo lường nồng độ Cyclosporin máu: nông độ CsA đo phương pháp kháng thể đơn đòng đặc hiệu (với hệ thống máy TDX system; AbbottLaboratories, Diagnosis Division, North Chicago, III, United States Néng d6 CsA triing-truéc liéu trì khoảng 200~ 250 ng/ml Mẫu máu thu thập vào trước trống liều buổi sáng CsA (mẫu C0) vào 02 gid sau uống hết thuốc Tất mẫu máu lién vòng sau lấy Quân lý số liệu thống kê phân tích Mẫu hồ sơ nghiền cứu cứu thiết lập Khoa sinh hố chịu trách nhiệm thực việc lấy mẫu máu đo lường néng độ CsA Khoa Ngoại niệu nơi tiếp nhận bệnh nhân, phụ trách điều trị, theo đối hồn tất đữ liệu nghiên cứu Phịng Nghiên cứu khoa học~ đào tạo nơi theo dõi để tài, phân tích tổng kết nghiên cứu Các xử lý số liệu chung nghiền cứu gồm: (1) thống kê mô tả đặc điểm bệnh nhân lâm sàng, cận lâm sàng, kết trị liệu chung bệnh nhân, @) biến số định lượng liên tục - đo được so sánh với kiểm định t, biến số định tính so sánh kiểm định bình phương Fisher”s exact test, (3) phương pháp hồi quy đa biến áp dung 4é tim mối quan hệ tuyến tính nổng độ CsA với biến số độc lập tuổi, liễu điều trị CsA, (4) phân tích theo thời gian sống (survival analysis) áp dụng để đánh giávà so sánh giá trị tiên lượng thải ghép cấp hai nhóm bệnh nhân có nồng độ C2max-CsA < 1500 ng/mi 1500 ng/ml Các kết trình bày dạng gồm trị số trung bình, độ lệch chuẩn, 95% khoảng tin cậy, tối thiểu -tối đa, hệ số tương quan Pearson, trị số Log-Rank Trị số p< 0.05 xem có khác biệt thống kê áp dụng cho tất kiểm định nghiên cứu Y đức nghiên cứu Nghiên cứu chấp thuận Hội Đẳng Xét Duyệt Để Cương Sở Khoa Học Công Nghệ - Mơi Trường Tp Hồ Chí Minh, ngày 27-2-2002, số 1487/YT- K2ĐD Tất tiết liên quan đến việc nhận biết bệnh nhân nghiên cứu bảo mật cẩn trọng Chỉ thông tin, kết nghiên cứu chung, không liên quan cụ thể đến cá nhân bệnh nhân, cơng bố trình bày Nghiên cứu thực theo quy định thự hành lâm sàng tốt nghiên cứu tuân thủ theo quy định Helsinki KET QUA Đặc điểm chung bệnh nhân "Tổng số bệnh nhân nghiên cứu 70 trường hợp ghép thận bệnh viện Chợ Rẫy thời gian 12 năm, kể từ 1992 tháng 10-2003 Số ca ghép thận diễn tiến theo thời gian minh họa hình Số ca ghép thận bệnh viện Chợ Rẫy (1992-10/2003) 70 SỐ + & Sổ ca cộng đồn (n) 60 4992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 200210-2003 Thời gian (năm) Hình Biểu đổ diễn tiến tình hình ghép thậu bệnh viện Chợ Rấy, từ 1992 đếu tháng 10-2003 Sau ghép, có 23 bệnh nhân có tượng thải ghép cấp (trong vòng tháng sau ghép) chiếm tỉ lệ 32.9% (23/70 bệnh nhân) Do vậy, đặc điểm bệnh nhân trình bày dạng phân thành nhóm, có khơng có thải ghép cấp, nêu bảng 1, hình hình Đặc điểm Số ca bệnh nhân Nhóm bệnh nhân có thải Nhóm bệnh Tổng cộng nhân khơng có ghép cấp ( 1500 ng/ml bị thải ghép cấp 13.3%, thấp nhiều so với nhóm có C2max < 1500 ng/ml (p = 0.015) Bệnh nhân không bị thải ghép cấp sau ghép thận có khả thuộc nhóm có néng 46 C2mex < 1500 ng/ml khoảng lần (95% KTC:1.2 — 29 lần) so với bệnh nhân bị thải ghép cấp Ở nhóm bệnh nhân có nồng độ C2„¿„ CsA 1500 ng/ml có 03 trướng hợp bệnh nhân bị tái thải ghép >2 lẫn (7%; 3/38 ca bệnh nhân) Không có bệnh nhân nhóm có C2„ax CsA > 1500 ng/ml bị tái thải ghép > lần Số ca bệnh nhân quan sát Số ca bệnh nhân có thải ghép cấp vịng tháng sau ghép “Tỉ số bội (OR : Odd ratio) cho kha người khơng bị thải ghép cấp lọt vào nhóm có C2„„„ < 1500 ngími so |p Nhóm bệnh nhfin 66 C2nax 1500 ng/ml 1§ 13.3% Nhóm bệnh nhân có C 1500 ng/mÌ 38 18 41.4% Dac diém 0.015 (Fisher's exact lest) 0.171 vai 95% KTC: 0.034- 0.863 |_aghữa có lẫn (1.2 đến 29 lần) hơa so với người bị thải ghép cấp với nhóm có C2„„„ > 1500 ngím] TĨ lệ bệnh nhân khơng bị thải ghép cấp theo thời gian (# tỉ lệ bệnh nhân ghép thân có đáp ứng tốt) (%) “Tái thải ghép (số ca) Bảng3 Ngay Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày 10 11 12 13 38 100 97.37 92.11 84.21 76.23 73.68 71.05 63.16 57.89 55.26 55.26 52.63 03 7% (3/38) | 100 100 100 100 100 100 93.33 93.33 93.33 93.33 86.67 86.67 t 00 p= 0.0239 (Log RanK test) Giá trị lâm sàng tiên đoán thải ghép cấp C2max-L500 ng/ml Khảo sát giá trị lâm sàng néng d6 tring-trudc liéu cla CsA,COmax CsA-250 ng/ml cấp Bang trinh bay giá trị Jam sang cla COmax CsA 250ng/ml Ti lé thai ghép khơng nhóm có C0„„„CsA < 250 ng/ml 33.33% (13/39 trường hợp) thấp hơn, p= khác biệt thống kê so với nhóm có COmaxCsA> 250 ng/ml (36%, 9/25 trường hợp, bày 0.83) Trị số bội OR nhóm 1.13 (95% KTC: 0.39 ~ 3.23) Hình trình hai phân bố COmaxCsA khơng khác biệt hai trung binh COmaxCsA giifa nhóm có thải ghép cấp khơng có thải ghép cấp Đặc diểm Nhóm bệnh Nhóm bệnh 250 ng/ml 250 ng/mt p nhân có C04„„ < | nhân có C0,a„ > 25 39 Số ca bệnh nhãn quan sắt 0.83 (Chi-square’s 36% 13 33.3% Số ca bệnh nhân có thải ghép cấp vòng tháng sau ghép test) 1.13 với 95% KTC: 0.39 ~ 3.23 "Tỉ số bội (OR : Odd ratio) cho khẩ người không bị thải ghép cấp lọt vào nhóm có C0„a„ < 250 ng/ml so với nhóm có C0„.„ > 250 ng/ml Bảng Giá trị lâm sàng tiên doán thải ghép cấp CƠmax-250 ngímI Phân tích hồi quy đa biến mối liên hệ nông độ C2„„„CsA (biến lệ thuộc —dependemi variable) với thông số (biến độc lap — independent variables) gm: lidu sit dung (mg/kg), néng dé creatinine mẫu lần uống thuốc đạt nông độ C2nan tuổi hệnh nhân lúc ghép thận (năm) giới tính (nữ: nam: 1) Bảng trình bày giá trị thống kê khảo sát mối liên hệ đa biến nêu áp dụng cho 49 số liệu C2„„„CSA quan sát 70 bệnh nhân Kết cho thấy có liêu lượng sử dụng CsA (mg/kg) có mối liên hệ tuyến tính quan trọng với nồng độ C2maxCsA Nơng độ creatinine máu có liên hệ với C2„z„CsA so với liễu lượng CsA sữ dụng Phương trình liên hệ là: C2maxCsA (ng/ml) = 143.2 x (liéu CsA [mg/kg]} + 317 “Thông số khảo sát Tiểu uống CsA (mg/kg) Néng độ creatinine (mg/dL) Tuéi (nim) Phái tính (nữ: 0, nam: 1) Phân tích liên hệ hổi quy da biến với nỗng độ Cmax CsA (ng/ml) Hệ số dốc liên hệ (regression coefficients) Hệ số Pearson t p 0.43 -0.38 p 0.0013 0,003* Tri sé B 143.2 -679 21 -1.26 0.044* 0.21 0.081 -0.086 0.29 0.28 9.54 75 12 0.05 0.23 0,96 Trị số R, * khác biệt có ý nghĩa thống kê Bang Mối liên hệ hổi quy tuyến tính đa biến nổng độ C2„„„ CsA với biến số liễu sữ dụng (mg/kg), nỗng độ creatinine máu lẫn uống thuốc đạt nống độ C2„a;, tuổi (năm) giới tính (nữ: nam: 1) $ Phân tích hồi quy đa biến mối liên hệ nông độ C2-CsA (biến lệ thuộc — dependent variable) vdi thông số (biến độc lập - independent variables) gồm: liêu sử dụng (mg/kg), nông độ creatinine máu lần uống thuốc đạt nơng độ C2-CsA, tuổi (năm) giới tính (nữ: nam: 1) Bang trình bày giá trị thống kê khảo sát mối liên hệ đa biến nêu áp dụng cho 278 số liệu C2-CSA quan sát 70 bệnh nhân Kết cho thấy hai § thong s& gdm liéu lugng si? dung CsA (mg/kg) va néng dé creatinine mau (mg/dL) có mối liên hệ tuyến tính quan trọng với néng dé C2-CsA Phương trình liên hệ là: C2-CsA (ng/ml) = 122 x (liêu CsA [mg/kg]) ~ 18.3 x (creatinine/máu [mg/dL]) + 128 Điều cho thay néng d6 C2-CsA lién hệ thuận với liều lượng sữ dụng CsA (mg/kg) liên hệ nghịch với nổng độ creatinine máu (mg/dL) Thông số khảo sát Liễu uống CsA (mg/kg) Nông độ creatinine Phâu tích liêu hệ hồi quy da biến với nỗag độ C2 CsA (ng/ml) Hệ số Pearson Tỉ số R Pp 0.35 -0.25 0.001* 0.001* Tuổi (năm) 0.051 Phái tính (att: 0, nam: 1) -0.035 (mg/dL) * khác biệt có ý nghĩa thống kê Hệ số dốc liên (regression coefficients) Trị số B t 122 -18.3 5.18 -2.44 0.20 3.04 0.89 0.28 88.7 135 i Ì— i | Ỉ P 00081* 0.01s* 0.37 0.18 Bang Mối liên hệ hổi quy tuyến tính da biến nơng độ C2-CsA với biến số liều sữ dụng (mg/kg), adng dé creatinine mau (mg/dL) tudng ứng với lần uống thuốc, tuổi (nam) va gidi tinh (af: v2 nam: 1) Giảm liều CsA/ngày đối tượng bệnh nhân có creatinine mẫu cao: Có 06 bệnh nhân có creatinine máu cao, 4.4 - 10.7 mg/dL, điều tri vdi CsA liểu thấp từ - mg/kg/ngày chia 03 lần cho thuốc Kết creatinine máu giảm Nhưng số trường hợp bị thải ghép cấp cao, bệnh nhân vào ngày 2, 5, và38 Các tác dụng phụ, độc tính CsA ` Khơng ghi nhận rõ ràng trường hop déc tinh CsA Tất trường hợp dọa thải ghép đáp ứng tốt với điều trị BÀN LUẬN Vai trò C2max-CsA ngày đầu sau ghép thận Kết nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thải ghép cao nhóm bệnh nhân có C2m„CsA tuần đầu sau ghép < 1500 ng/ml (47.4%) tính đến tháng thứ ba sau ghép Kết tương tự với ghi nhận nhóm nghiên cứu vai trò Neoral bệnh nhân ghép thận Canada tỉ lệ thải ghép cấp vòng tuần 58% bệnh nhân có C2-CsA < 1500 ng/ml vào ngày sau ghép (CNRTS Group, 2001) Tỉ lệ bệnh nhân không bị thải ghép cấp sau 90 ngày ghép thận 80% đạt nồng độ C2-CsA 1700 ng/ml vào ngày thứ sau ghép-(TNRTS group, 2003), tương tự nghiên cứu (86.7%) yêu cầu nổng độ C2max-CSA bệnh nhân Việt Nam thấp (> 1500 ng/ml) Điều phẩn giải thích dự ghép thận từ người sống có mối liên (related living donors) TI 1é thai ghép cấp vòng 3tháng 45% ỏ bệnh nhân ghép thận cs., 2001) Các nghiên dung nạp vơi CsA (AUC 0.4 < 4400 g.h/L, Mahalati K va cứu cho thấy C2 có giá trị tiên hượng thải ghép cấp bệnh nhân Trị số điểm mốc C2 1500 ng/ml cần đạt thời gian tuần sau ghép cần thiết để hạn chế tỉ lệ tái phát sớm cho đối tượng bệnh nhân người Việt Nam Khơng có vai trị tiên lượng điều trị CŨ Trong nghiên cứu cho thấy CO không khác biệt nhóm bệnh nhân có thải ghép cấp khơng có thải ghép cấp, đẳng thời CO khơng giúp tiên lượng hiệu điểu trí CŨ khơng phan ảnh độ sinh khả dụng thuốc, mức độ hấp thu thuốc (biểu thị AUC 0-4 — area under the concentration-time curve) (Mahatali K 1999, 2001, Nashan B cs., 2002) Mối liên hệ tuyến tính liêu điều trị CsA với C2 không liên hệ với C0 Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ tuyến tính liều điều trị nồng độ C2, khơng có liên hệ với CO Diéu giúp cho quan điểm sữ dụng C2 làm thông số để tính liễu CsA cần thiết cho bệnh nhân Liéu CsA cần thiết để đạt nổng độ hợp lý C2 điều trị chống thải ghép gan dựa mối liên hệ tuyến tính liễu CsA va C2 (Levy GA., 2001) Ảnh hưởng creatinin trén néug d§ C2 - toxicity Marcen R cs, 2003 khảo sát hổi u trén 161 bệnh nhân ghép thận ổn định, nhận thấy nồng độ C2-CsA thấp (< 450 ng/ml) gặp bệnh nhân có creatinin cao nhận liễu điều trị CsA thấp Điều phù hợp với kết phân tích hồi quy đa biến nghiên cứu BV Chợ Rấy Nông độ CsA-1500 ng/ml giảm liều CsA bệnh nhân có creatinine máu cao Trong nghiên cứu có bệnh nhân có creatinine máu (5.9 - 10.7 mg/dL), Những bệnh nhân dude diéu trị với liều thấp CsA (1 - 2.0 mg/kg) Tuy khơng có táng creatinine máu bệnh nhân giảm liều CsA, số ca bị thải ghép cấp cao (4/6 ca) Cần có thêm nghiên cứu sit dung CsÁ đối tượng có creatinine máu cao Các nghiên cứu tiền cứu tương lai: -_ điểu chỉnh chủ động nồng độ C2„av-CsA > 1500 ng/ml ngày đầu sau ghép, khả đạt mục tiêu giảm tỉ lệ thải ghép cấp từ 47% xuống 15% Nghiên cứu tiển cứu, can thiệp chủ động — giử cho nông độ C2 khoảng 1600 ~ 2000 ng/ml tháng đầu sau ghép thận hạ tỉ lệ thải ghép cấp xuống 11.5% (Thervet E cs., 2003) - _ nghiên cứu vấn để phân nhỏ liểu CsÀ đối tượng có nồng độ cao creatinine mau - _ nghiên dược động học toàn phần dược động học dân số CsA bệnh nhân ghép thận 10 Phan bé C2,,,, eda CsA hai nhóm bệnh nhân sau ghép thận Nồng độ trung bình C2max hai nhóm bệnh nhân sau ghép thận 1600 Z3 | 75 nhóm bín có Lhải ghé, nhém bin khơng có thải ghép cấp | —— Cal | Zo | ” 1400 ¡ | 29 vs Col 30 0434wsCol% | : : 12001 95% KTC: 1229- 1547 ng/ml ~ L T ši 95% KTC: 810-1346 ng/ml ! Nhóm bín quan sát 300 1000 1600 2000 2500 Nơng độ C2,„.„ CsA N2- N7 (ng/ml) Hình2 Phân bố nổng độ C2„„ CsA, thời gian N2 ~ N7 sau ghép, quan sát nhóm bệnh nhân có thải ghép cấp khơng có thải ghép cấp 11 Phân bố Cũ,„„ CsA hai nhóm bệnh nhân sau ghép thận Nơng độ trưng bình C0,„ hai nhóm hệnh nhân sau ghép thận sa s 18 200 280 5§ ww - | | z0 : ` & ” tần suất quan sắt (số ca) EES nhém bin có thải ghép cấp1 [= nhóm bín khơng có thải ghép cấp | 'Nhềm quan sát a 100 200 300 sD 700 800 Nông độ CÚ,„„ CsA ong ngày N2 - N7 (ng/mi) Hình Phân bố nống độ CÓm¿„ CsA, thời gian N2 - N7 sau ghép, quan sát | nhóm bệnh nhân có thải ghép cấp khơng có thải ghép cấp ị 12 Biểu dé thai ghép sớm sau ghép thận ez 22: | 2 § 2 m4 Bw E= Nhém bin có €2 CsA >= 1500 ngim¥tudn — | —— Nhơm bín o6 C2 CsA < 1500 ng/mbtudee a= 86.67% $3 LÍ2 iz s Xe Kaplan Meier: p = 0.0239 | C2max < 1800 ngiml | : a š i i = E , 52.63% I gi————————=— 14 21 28 35 42 4g %8 63 70 77 84 91 Thời gian san ghép thận (ngày) Nhóm bệnh nhân ? 98 Hình Biểu để diễn tiến tình hình bệnh nhân sau bị thải ghép cấp: so sánh hai nhóm bệnh nhân có C2max CsA > 1500 ng/m]