, , BỘ Y TẾ
VIÍN SỐT RĨT- KST-CT XÍ NGHIỆP DƯỢC PHẨM
TRUNG UONG TRUNG UGNG 1
BAO CÂO KẾT QUÂ NGHIÍN CỨU ĐỀ TĂI
NGHIÍN CỨU TIỀN LĐM SĂNG VĂ LĐM SĂNG CỦA
THUỐC ARTERAKINE
(DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUIN) DE DIEU TRI
SOT RET CHUA BIEN CHUNG TAL CONG DONG Cơ quan chủ trì: Viín Sĩt rĩt-K¥ sinh trùng-Cơn trùng TƯ
Trang 2BÂO CÂO KẾT QUẢ NGHIÍN CỨU ĐỀ TĂI
NGHIEN CUU TIEN LAM SANG VALAM SANG CUA
THUOC ARTERAKINE
(DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUIN) DE DIEU TRI
SOT RET CHUA BIEN CHUNG TAI CONG DONG
Chủ nhiệm đề tăi: PGS.TS Đoăn Hạnh Nhđn
Viĩn Sĩt rĩt- KST-CT TU
Cơ quan chủ trì: 'Viện Sốt rĩt-Ký sinh trùng-Côn trùng TƯ Cơ quan hợp tâc NC: Xí nghiệp Được phẩm TƯ L
Cân bộ thực hiện:
PGS Đoăn Hạnh Nhđn — TS Nông Thị Tiến
TS Trương Văn Như 'Th§ Nguyễn Văn Hường BS Trần Thị Uyín ThS Trinh Ngọc Hải BS Nguyễn Mai Hương CN LíMinh Đạo CN Phạm Văn Trung CN Võ Như Phương
BS Đỗ Mạnh Hă KTVCC Bùi Thị Sâu
Th§ Nguyễn Minh Thu — KTV Đinh Thị Xuđn
Trang 3LOF CAM ON
Cluing tĩĩ xin chuin thanh edi au:
- Ong Hoing 20êu Doan Gidu die nă tan giản đết %8 nghiệp Duve phdm Frang tong J id (i to gia dd cluing tdi thee hiĩu nghiĩu edu aĩy
Ching bi xin chau thiuh eda ons
-PGSGS Lt Khiinh Finda Vitn trutag vt He trăng -Ôđu trùng rang dưng đê lạo đầu kiệm jth
khoần thănh nghiín cữu
đồng khoa hạc “Điện đất rĩt Xí sinh
gian că trang tết bị để cluđng tôi
- Đắc khoa, phng cđa diện đất ra KêØ GƠ TU ta quan tar tae diĩu kiện giâp đê
eluđng tối tÍuye hign aghiĩse eta
- -Đũnh đục Trung tam 4JØ/DVD tình Quảng Gii oă cân lộ rang tănt ụ tế Her Huting Hod, vin bp y aed Thanh da huip tâc nHưệt tt trang thất gian thực hiệu nghiền cẩu lại tase dja,
Chet sÔiệnc để tăi
Trang 4BC: BNSR: DHA: G6PD: IC 30 KE KST: LDs0: CÂC CHỮ VIẾT TẮT Đạch cầu Bệnh nhđn sốt rĩt China-Việt Nam Dihydroartemisinin Glhucose-6-photphale dehydrogenase Nĩng d6 ức chế KST 50% Chúng ký sinh trùng khsng chloroquin Ky sinh tring 1iểu độc tính cấp chết 50 Ngăy Nghiín cứu Phòng chống sốt rĩt Sốt rĩt Plasmodium falciparum Plasmodium vivax
Serum Glucotamic Oxalacetic Trasamonase
Serum Glucotamic Oxalacetic Trasamonase
Trang 5MỤC LỤC
Mục Nội dung — "Trang
PhđnA | T6m tất kết quả nghiín cứu nổi bật Vy
Phin B | Nội dụng bâo câo chỉ tiết kết quả nghiín cứu để tăi 3]
H Dat vin dĩ 7 3
2 Tổng quan tăi liệu 4
3 Địa điểm vă phương phâp nghiín cứu 8
31 “Thiết kế nghiín cứu ~ 8
3.2 Nội dung vă cỡ mẫu NC 8 33 “Thuốc vă nguyín liệu 9 34 Phương phâp kỹ thuật nghiín cứu 9
3⁄41 Xâc định độc tính cấp ” 9
3.42 ‘Thit ia vitro test 9
3.4.3 Thit in vivo trín chuột 10
3.44 "Thử trín người tình nguyện ~ 10
3⁄45 Đânh giâ hiệu lực trín BNSR 11 3.5, Xử lý số liệu 12 4 Kết quả 18 41 "Tính an toăn ~ T 13 411 Xâc định độc tính cấp ~ B 4.1277” [Tâc dụng không muốn ~ ~ 13 7| 4.2 Hiệu lực điều trị 16
42.1 'Tâc dụng trín invitro test 16
4.2.2 Hiệu lực thuốc trín chuột 12
Trang 6NGHIÍN CỨU TIỀN LĐM SĐNG VĂ LĐM SĂNG CỦA THUỐC ARTERAKINE ĐIỀU TRỊ SỐT RĨT
PHAN A: TOM TAT CAC KET QUA NOI BAT CUA DETAI
Thuốc Arterakie lă phối hợp thuốc sốt rếi mỗi viín cĩ 40 mg
dihydroartemisinin vă 320 mg piperaquin, do Xí nghiệp Dược phẩm TW ] cung cấp Viện Sốt rĩt-KST-CT TƯ thử nghiệm tiín lđm săng vă lđm săng điểu trị
Arterakin nhằm đânh gía tính an toăn, hiệu lực điều trị của thuốc sốt rĩt
1 Đóng góp của đẻ tăi về nội dung nghiín cứu
Tính an toăn của thuốc Arterakin:
1iểu độc tính cấp LD50 của thuốc được xâc định lă 2034 mg/kg(1857-2173 mg/kg) trín chuột nhắt trắng Tổng liều điểu trị trín bệnh nhđn sốt rĩt lă 57mg/kg chia 3 ngăy, thấp hơn 36 lần so với liều độc LD50 Biển hiện triệu chứng không mong muốn ở nhóm người tình nguyện vă bệnh nhđn sốt rết uống Arterakine có tỷ
lệ rất thấp Nhóm tình nguyện câc chỉ số điện tìm, sinh hoâ, huyết học trước (ngăy
0) vă (ngăy 3) sau uống thuốc không khâc nhau (p>0,05) Bệnh nhđn sốt rết chỉ thấy có 1 trường hợp biểu hiện buồn nôn vă 4 trường hợp nôn nhẹ không phải can
thiệp thuốc Kết quả nghiín cứu năy cho thấy Arterakin ít độc, an toăn, thuốc được
cộng đồng chấp nhận
¡ rín chuột nhiễm P.berghei chúng khâng:
Aiterakie được đânh giâ trín chuột nhiễm ký sinh trùng sốt rĩt thực nghiệm cho kết quả tốt Thuốc có tâc dụng diệt kí sinh trng nhanh ở chuột nhiễm P.berghei cả chủng nhậy vă khâng thuốc Liểu gấp 2 lần điều trị trín người đê có tâc dụng điệt san 3 ngăy uống thuốc sau có tâi phat trong 28 ngăy theo đối Liễu gấp từ 4-8 lần đê có tâc dụng sạch ký sinh trùng sau 3 ngăy điều trị , gấp 10 lần (tương ứng với liễu điều trị trín người) có hiệu lực tối, sạch sau 2 ngăy uống thuốc, không thấy tâi phât sđu 28 ngăy theo đối
`_ Hiệu lực điều trị trín bệnh nhđn sốt rĩt:
Trang 7hiệu lực điều trị cao, tỷ lệ khỏi bệnh I00% trong 127 bệnh nhđn điều trị theo đối 28 ngăy, cho kết quả tương tự như CV.anecan của Công ty Dược OPC sẵn xuất
2 Hiệu quả vẻ đăo tạo
Nhóm cân bộ nghiín cứu của Viện triển khai nghiín cứu trong thời gian 2 thâng, đê cùng lăm việc với cân bộ Trung tđm PCSR tỉnh, y tế xê về khâm phat
hiện bệnh, chẩn đoân, điều trị vă theo đõi bệnh nhđn qua đồ nđng cao được năng
lực chuyín môn cho cân bộ y tế cơ sở
3, Hiệu quả về kinh tế
Thuốc Arterakine do Việt Nam sản xuất, Thời gian điều trị bệnh nhđn sốt xết ngấn ngăy (3 ngăy), tỷ lệ khỏi bệnh cao, thời gian cất sốt vă cắt KST nhanh, bệnh nhđn hồi phục sức khoẻ nhanh sẽ giảm bớt được thời gian nghỉ lao động vă
chỉ phí điều trị
4 Hiệu quả về xê hội
Arterakine lă loại thuốc phối hợp gồm dihydroartemisinin - piperaquin, lă thuốc có hiệu lực cao (bao gồm cả kí sinh trùng khâng thuốc), an toăn phù hợp cho
việc sử dụng điều trị sốt rết ở tuyến đầu (thôn/ bản, xê) ,vùng sđu vùng xa, vùng sốt
rĩt lưu bănh
5 Ap đụng văo thực tiễn sản xuất vă đời sống xê hội
Thuốc được sẵn xuất tại Việt Nam thuận tiện cho sử dụng trong điều trị sốt
tết tại cộng đồng, đặc biệt ký sinh trùng sốt rĩt khâng thuốc, thuốc có hiệu lực vă an toăn, liệu trình ngắn ngăy nín được người bệnh chấp nhận cao
6 Đề nghị
Trang 8PHẦN B NỘI DUNG BÂO CÂO CHI TIẾT KẾT QUÂ NGHIÍN CỨU
1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Câc nhă nghiín cứu sốt rết trín thế giới đang nỗ lực tìm kiếm thuốc tốt nhất
điều trị bệnh sốt rĩt có kết quả khỏi bệnh nhanh, giảm sự phât triỀn ký sinh trùng khâng thuốc, giảm nguồn bệnh trong cộng đồng dẫn đến giảm lan truyền bệnh vă
ngăn chặn tử vong đo sốt rĩt Để đạt được mục đích trín, họ đê nghiín cứu câc loại
thuốc phối hợp để điều trị sốt rĩt khâng thuốc Thuốc phối hợp sẽ lăm tầng khả
năng tâc dụng cửa từng thuốc riíng biệt vă lăm giảm khả năng phât triển của ký
sinh trùng sốt rĩt khâng thuốc ** Câc phối hợp thuốc hiện nay được Tổ chức Y tế "Thế giới chia 2 nhóm: Thuốc sốt rĩt phối hợp không có artemisinin như Fansidar, Fansimef, atovaquon-progualnil, quinin- tetracyclin vA phĩi hợp thuốc có
artmisinin hoac dan chat cha artemisinin nhu Coartem, Artekom CV.Artecan,
Artekin, CV8§ *.Thuốc phối hợp cĩ artemisinin hiĩn nay được sử đụng ở nhiều
vùng trín thế giới
© Viet Nam thuốc sốt rĩt CV8 lă thuốc phối hợp gồm dihydroartemisinin- piperaquin -primaquin vă tromethoprim do Công ty được phẩm OFC sản xuất, “Thuốc được chương trinh PCSR sit dung diĩu ti P falciparum khâng thuốc từ năm 1998, Bộ Y tế cho phĩp sử dụng CV8 điều trị sốt rĩt tới tuyến xê Những thuốc
không được sử dụng ở cộng đồng rộng vì trong thănh phần có primaquin lă một
thuốc sốt rĩt chống chỉ định đùng cho trẻ em dưới 3 tuổi vă phụ nữ có thai, những
người thiếu men G6PD hồng cẩu
Gần đđy có một thuốc sốt rết phối hợp có hai thănh phẩn như CV8 lă dihydroartemisinin- piperaquin nhưng không có primaquin đê được nghiín cứu vă sử dụng ở một số nước như Trung quốc ,Thâi lan, Campuchia vă Việt Nam
Hiện nay mạng lưới y tế thôn bản vă y tế tư nhđn phât triển rộng, đặc biệt ở
Trang 9thuốc Arterakin của Xí nghiệp Dược phẩm TƯ I san xuất, hy vọng chọn được một
loại thuốc sốt rết có hiệu quả cao, an toăn để điều trị sốt rĩt tại tuyến đầu
Mục tiíu của để tăi ;
1.1.Đânh giâ tính an toăn của Arterakine do Xí nghiệp Dược Phẩm TƯI sản xuất :
- Xâc định độc tính cấp trín chuột nhất trắng
~ Đânh giâ tâc dụng không mong muốn của thuốc trín người tình nguyện khoẻ mạnh vă trín bệnh nhđn sốt rết
1.2 Đânh giâ tâc dụng trín kí sinh trùng vă hiệu lực điều trị của Arterakin ; ~ Đânh giâ tâc dụng in vitro trĩn P falciparum nudi chy
~ Đânh giâ hiệu lực trín chuột gđy nhiễm KST P.berghei khâng chÏoroquin
- Đânh giâ hiệu lực điều trị trín bệnh nhđn sốt rĩt chưa biến chứng tại cộng đồng
2 TỔNG QUAN TĂI LIỆU
2.1 Tình nghiín cứu ở nước ngoăi
Thuốc sốt rĩt điều trị P falciparum khâng thuốc được nghiín cứu vă sử dụng
rộng ử nhiều khu vực sốt rĩt trín thế giới hiện nay thường dùng phối hợp thuốc có
artemisinin hoặc dẫn xuất của nó Câc phối hợp thuốc khâc đến nay ít được dùng lă
chloroquin-Fansidar, amodiaquin-Fansidar, atovaquon-proguanil, mefloquin-
Trang 10artemisinin như artemetheriumefanHin (Coartem), artesunat-chloroquin, artesunat-Fansidar, artesunat-mefloguin, CV8, Artekom, dihydroartemisinin - piperakin Câc phối hợp thuốc có artemisinin có tâc dụng điệt kí sinh trùng nhanh, mạnh kết hợp với thuốc có thời gian bân huỷ chậm sẽ lăm tăng hiệu quả điều trị Thuốc CV§ sản xuất tại Việt Nam, có 4 thănh phần lă đihydroartemisinin — piperakin-primaquin- trimethoprim, thuốc tâc dụng điệt cả 4 loăi kí sinh trùng sốt rĩt nhanh, hiệu lực điều trị eao, được đùng ở một số nước ở Chđu  Từ CV8 câc nhă nghiín cứu Trung Quốc bớt một thănh phẩn primaguin có biệt được lă Artekom, kĩt qua nghiĩn citu trĩn 976 ca sĩt rĩt falciparum vă 171 sốt rết vivax cho thấy thuốc có độc tính thấp, thời gian cắt sốt từ 16-25 giờ, sạch kí sinh trùng từ 24-26 giờ, tỷ lệ khỏi bệnh 95%, điểu trị ngắn, có tâc dụng điệt câc loại kí sinh trùng sốt rĩt ,đặc biệt sốt rĩt khâng thuốc, có tâc đụng diệt giao băo vì vậy lăm
giảm lan truyền sốt rĩt trong cộng đồng '”, Tiếp sau người ta bớt thănh phần
trimethoprim chỉ còn lại 2 thănh phần gồm dihydroatemisinin — piperakin, phối hợp thuốc năy có câc biệt được sau Artekin, CV.artecan, Arterakine Thuốc phối hợp năy được nghiín cứu tại Trung Quốc, Thâi Lan, Campuchia cho thấy thời gian sạch kí sinh trùng trang bình 2 ngăy, hết sốt từ 1-2 ngăy tỷ lệ khỏi bệnh từ 91-99% (Campnchia), sạch kí sinh trùng trung bình 60 giờ vă hết sốt 17 giờ, khỏi bệnh 97,5% (Trung Quốc) Biểu hiện không mong muốn có biểu hiện buồn nôn, chóng
mặt, mẩn ngứa tỷ lệ thấp ,không phải can thiệp °'®!%!
Hiệu lực điều trị của thuốc do tắc dụng của 2 thănh phần như sau:
Dihydroartemisinin (DHA) lă một dẫn chất của artemisinin, có tâc dụng điệt ký sinh trùng sốt rĩt mạnh hơn artemisinin, nhưng còn tâi phât cao khi dùng đơn thuần Thuốc được điều trị sốt rĩt Pfuieiparum chưa biến chứng ở Trung Quốc, Thâi Lan với liíu điều trị 7 ngăy, liều 4mg/kg ngăy đầu, 6 ngăy sau mỗi
ngăy 2mg/kg trong lượng cơ thể, tuy vậy vẫn còn tỷ lệ tâi phât 10% ° Hiện nay số
Trang 11Piperaquin (1,3-bi{1-(7-chloro-4.quinolyl)-4-piperazinyl |-propane thuge nhĩm 4
aminoquinolin, nhớm trong đó có chioroquin: Piperaquin phosphat được tổng hợp
tử 1960 Nghiín cứu điều trị trín người vă uống phòng sốt rĩt của piperaquin đê được tiến hănh từ 1970 trín hăng ngăn người lớn vă trẻ em Thuốc có kha nang
dung nạp tốt, không có hiện tượng khâng chĩo với chloroquin Thuốc có thời gian
thải trừ chậm {40 ngăy), dùng ở nhiều vùng sốt rĩt ở Trung Quốc từ 1970-1980 để điều trị sốt rĩt P/ølciparum , P.vivax, bao gôm cả chẳng khâng chloroquin Độ
một số câc thuốc SR khâc đê được câc nhă khoa
học Trung Quốc nghiín cứu ở tỉnh Yunnan Kết quả cho thấy mức độ khâng cao cia P faleiparum với chloroquin Độ nhạy ín vivo của thuốc wen P falciparum
cũng đê được đânh giâ ở Lin Shui vă Baisha, tỉnh Hainan, Trung Quốc năm 1986
Với tổng liễu 1,5g đạng base tương ứng trong 3 ngăy điều trị, thời gian hết sốt lă 36 + 20,7 giờ, thời gian trung bình sạch KST thể vô tính lă 69,7 + 20,9 giờ Tỷ lệ tâi phât ở ngăy 14 vă 28 lă 7/47 ca cho thấy mức độ khâng RI [15] Gần đđy piperaquia được đùng phối hợp với câc dẫn chất của artemisinin điều trị sốt rĩt khâng thuốc %"!* „ Pipraquin đê chứng tổ hiệu lực điền trị vă khả năng dung nạp tốt, không có hiện tượng Khâng chĩo với chloroquine Thuốc Ariekin do Trung Quốc sản xuất thănh phần gồm dihydroartemisinin (DHA) phối hợp với Plperaquin, theo đường uống liệu trình điều trị 3 ngăy đạt tỷ lệ điều trị khôi cao, ít tâc dụng phụ đê được nghiín cứu Mới đđy, thuốc CV.artekan gồm ĐHA- piperaquin do Công ty cổ phản Dược phẩm OPC đê được nghiín cứu đânh giâ Hiện nay Arterakine lă thuốc phối hợp 2 thănh phần trín, mỗi viín gồm: 40 dihydroartemisinin va 320 piperaquin do Xí nghiệp Dược phẩm TƯ 1 sản xuất được đânh giâ trong nghiín cứu năy Thănh phần thuốc có dihydroarlemisinin tâc dụng diệt KST nhanh mạnh vă piperaquin lă thuốc sốt rết thuộc nhóm 4- aminoquinotin có thời gian bân huỷ kĩo dăi, do vậy thuốc sẽ có được ưu điểm lă tâc dụng điệt KST nhanh vă hạn chế tâi phât
hay in vitro cha piperaquin
2.2 Nghiín cứu ở Việt Nam
Trang 122002-2003 cho kết quả khả quan Tổng số 2039 bệnh nhđn được điều trị CVS, tỷ lệ khỏi bệnh chung lă 99,6%, biểu hiện triệu chứng phụ lă 4,1% (Ð H.Nhan va CTV 2004) ,hạn chế của CV8 không sử dụng rộng vì trong thănh phẩn thuốc có
primaquin, mot thuốc sốt rĩt chống chỉ định ding cho trẻ em dưới 3 tuổi, phụ nữ
có thai, người thiểu men G6PD hồng cầu
CWV§ bớt đi 2 thănh phần cồn lại đihydroartemisinin- piperaquin Thuốc sốt rớt diiydroartemisinin-piperaquia có câc biệt được sau: Artekin (Trung Quốc)
CV.arecun (Công ty Cổ phần Dược phẩm OPC Việt Nam) vă Arterakin (Xí nghiệp Dược phẩm TƯ 1) Kết quả nghiín cứu về hiệu lực điều trị tương tự như CV8 Diệt
kí sinh trồng sau 2 ngăy, hết sốt từ 1-2 ngăy tỷ lệ khỏi bệnh từ 91-99% , sạch kí
sinh trùng sau 60 giờ vă hết sốt sau 17giờ, khỏi bệnh 97,59-100% !*!*, Câc biểu
hiện triệu chứng phụ nhẹ, tỷ lệ thấp, thường có buồn nôn, chóng mặt, mẩn ngứa,
nhưng không phải can thiệp, câc biểu hiín tự hết
Theo bâo câo của Viện Sốt rĩt -KST-CT TƯ xâc định liều độc LD50 của
CV.artecan lă 2167 mg/kg liíu thấp hơn nhiểền so câc thuốc sốt rĩt khâc
CV.artecan có hiệu lực điều trị cao trín chuột gđy nhiễm kí sinh trùng P.berghei
chủng khâng chloroquin.diệt KST trong 1-2 ngăy,chưa thấy tâi phât trong 28 ngăy
theo đõi, khôi bệnh 100% Phâc đô điều trị CV.artecan, liều người lớn 8 viín chia 3
ngăy(4/2/2), trẻ em theo nhóm tuổi có tâc đụng điệt ký sinh trùng nhanh (1-2ngay) P falciparum vă P.vivax, cắt sốt nhanh (1-2 ngăy), tỷ le khỏi bệnh 100% Thuốc ít tâc dụng phụ, trong 137 bệnh nhđn theo đối chỉ có một trường hợp có mẫn ngứa liín quan đến uống thuốc !8
Theo số liệu nghiín cứu của Viện Nhiệt đới thănh phố Hỏ Chí Minh, sử
dụng Artekin (đihydroartemisiain-piperaquin) nghiín cứu điều trị tại thực địa Bình
Phước trín 1836 bệnh nhđn nhiễm P.ƒôlciparum theo dõi tâc dụng không mong
muốn cho thấy tỉ lệ rất thấp Thuốc được đânh giâ an toăn, được-cộng đồng chấp
nhận, ít triệu chứng phụ chỉ có 2 trường hợp có biểu hiện buồn nơn, chóng mặt nhẹ
thông qua tự hết không cần can thiệp '**“ ,Hiệu lực điều trị thuốc cố tâc dụng diệt
kí sinh trùng nhanh từ 1-2 ngăy, tỷ lệ khỏi bệnh cao trín 98,7% (theo đối 28 ngăy), 95% (theo đối đến 56 ngăy) ở bệnh nhđn sốt rết P.f@lciparuơm „ Artekin điều trị tại
Trang 13thực địa bệnh nhđn P.vivax tỷ lệ khỏi bệnh trong 28 ngăy theo dõi lă 99,852, theo dồi tiếp tới ngăy thử 56 tỷ lệ khôi lă 91,5 %.Tỷ lệ tâi phât phụ thuộc thời gian theo đối: trong 28 ngăy tâi phât 0, 2%, tới 56 ngăy tâi phât 8,5% ©”
“Trong nghiín cứu năy chúng tôi đânh giâ tiền lđm săng vă lđm săng thuốc sốt rết
Arterakin (dihydroartemisinin-piperaquin) do Xí nghiệp Được phẩm TƯ 1 sẵn xuất với hy vọng sẽ bổ xung 1 thuốc sốt rĩt có hiệu quả cao điều trị sốt rết tại tuyến đầu
3 PHƯƠNG PHÂP NGHIÍN CỨU
31 Thiết kế nghiín cứu
Nghiín cứu được thực hiện theo phương phâp thử nghiệm tiền lđm săng vă
lđm săng điều trị cúa thuốc Arterakin Thử độc tính cấp ở chuột thực nghiệm, đânh
giâ hiệu lực của thuốc trín ín virø vă ¡ø vivo, thử trín người khoẻ mạnh tình nguyện vă bệnh nhđn có kí sinh trùng sốt tết
Địa điểm nghiín cứu:
~ Thử nghiệm tiín lđm săng tại Viện Sốt rĩt - Kí sinh trừng - Côn trùng TƯ
- Đânh giâ hiệu lực điều trị trín bệnh nhđn tại xê Thanh, huyện Hướng Hóa, lă
vùng sốt rĩt lưu hănh nặng ở Quảng Trị
3.2 Nội dưng vă cỡ mẫu nghiín cứu
- Xâc định đọc tính cấp của thuốc tim liều độc LDs0
Chuột nhất trâng 300 con Chuột chia thănh lô, mỗi lơ 10 con x 1Ơ lô, thực nghiệm lặp lại 3 lần
- Đânh giâ tâc dụng in viwø của thuốc: Kí sinh trùng P/ulejparom nhạy chloroquine (T996) va khing chloroquine (K1), in vitr test thử nghiệm lặp lại 3 lần
- Đânh giâ tâc dung in
vo trín chuột nhiễm P.berghei chủng nhạy, khâng Thử 4
phâc đỏ thuốc Arterakin liều từ thấp đến cao, 116 chứng, thực nghiệm lặp lại 3 Jần,
số chuột thử 300 con,
Trang 14+Trín người tình nguyện khoẻ mạnh: 1O người uống Arterakin theo liễu điều trị
trín người
+ Trín 127 bệnh nhđn sốt rết uống Arterakine
- Đânh giâ hiệu lực điều trị bệnh nhđn sốt rĩt theo dối đủ 28 ngăy ; 127 bệnh nhđn
3.3.Thuốc, nguyín liệu, thiết bị :
-Thude: Arterakine, piperaquin, dihyroartemisinin(DHA) do Xí nghiệp Dược phẩm ‘Trung ương ] cung cấp
-KST:P.berghei va Pfalciparum nhạy vă chủng khâng chloroquin của Viện sốt
rĩt- KST - CT TU,
~ Chuột nhất thuần chủng Swiss do Viện Vệ sinh Dịch tế TƯ cung cấp 700 con
- Mây sinh hóa Photometer 5010, mây điện tđm đồ Cardiofax ECG - 8820 Kính
hiển vi Olympus vă câc dụng cụ chuyín dụng khâc sẵn có
~ Câc dụng cụ chuyín dụng khâc sên có trong nghiín cứu ii ví fro vă in vivo 3.4 Phương phâp kỹ thuật nghiín cứu
3.4.1 Xâc định độc tính cấp:
Xâc định liíu độc LDso theo phương phâp Litchied-Willconson Chuột nhất có
trọng lượng 20 +2 gam, chuột chia theo 16, mỗi lô 10 con Cho câc lô chuột uống
thuốc theo câc nồng độ Artterakine từ thấp đến cao để tìm liều tới hạn chuột sống
100% vă liều chuột chết 100%, theo đõi chuột chết sau 24 giờ, 48 giữ vă 72 giờ
Thử từ liíu đưới 1500mg/kg trọng lượng chuột đến trín 2500mg/kg 'Tính liều chết 50% ( LDso ) trín chuột thực nghiệm
3.4.2 Thữ tâc đụng của thuốc trín P/aleiparum nuôi cấy ( in vitro)
~ Thuốc thử; piperaquin, dihydroartemisinin pha hoă tan theo dêy nồng độ từ thấp
đến cao cho tiếp sức với kí sinh trùng ?/òieipzrum nuôi cấy trín câc giếng của phiến nhựa Lấy lam đếm hình thể ,mật độ KST ở nông độ thuốc ức chế kí sinh trùng pht triển theo phương phâp 48 giờ Tính nỏng độ ức chế 50% (ICso) ki sinh
Trang 153.4.3, Thử tâc dụng, hiệu lực điều trị trín chuột thực nghiệm
- Chuột nhất thuần chủng được gđy nhiễm kí sinh trùng P.berghei chủng nhậy
(T99) vă khâng chloroquin (K70) được thử nghiệm 3 lần giống nhau, mỗi lần 5 lô
thử như sau:
+Lô chứng: uống dụng môi không có thuốc sốt rết
+ 416 điều trị Arterakine ở liều gấp 2, 4, 8 vă 1Ô lần liều điều trị trín người
‘Theo doi KST: Lay mâu lăm tiíu bản giọt mômg, nhuộm Giermsa, soi tiíu bản đưới kính biển vi Phât hiện KST vă đếm tỷ lệ hỏng cầu nhiễm KST tại câc ngăy trước điều tri (NO) vă sau điều trị: NI, 2,3,5,7, 10, 14, 17, 21, 25 vă ngăy thứ 28
“Tính liều thuốc thử nghiệm đânh giâ hiệu lực của thuốc trín động vạt thực nghiệm tương ứng với liễu điều trị trín người tuỳ thuộc văo loăi động vật, trọng lương cơ
thể để tính Theo tính toân liều lượng thuốc thử thực nghiệm trín chuột ohat
thường dùng liều gấp 10 lần liễu điều trị trín bệnh nhđn - Chỉ số đânh giâ:
Thời gian sạch ký sinh trùng, tỷ lệ chuột khỏi bệnh, tỷ lệ chuột tâi phât lại KST 3.4.4 Theo dõi tâc dụng không mong muốn trín người tình nguyện
Người tình nguyện được chọn theo tiíu chuẩn: Thanh niín ở lứa tuổi 18-25
Tuổi, khỏe mạnh, không có bệnh cấp, mên tính, có bản cam kết tình nguyện tham
gia nghiín cứu San khi khâm sức khỏe, đo điện tim, huyết âp, nhiệt độ cơ thể, lấy mâu xĩt nghiệm sinh hóa, huyết học đưa văo danh sâch nghiín cứu, họ được uống
thuốc Arterakine theo phâc đồ liễu lượng như liều điều trị cho bệnh nhđn
‘Theo dai câc thông số sau:
- Theo đối triệu chứng không mong muốn biểu hiện trong thời gian uống thuốc
Arterakie (No-N7)
- Theo d6i nhip tim, sĩng PR, QT, ST va QRS tại câc ngăy NO vă N7
- Xâc định cdc thong so SGOT, SGPT, protein, creatinin, bilirubin, hemoglobin &
câc ngăy N0, N7
~ So sânh câc thông số trước vă sau uống thuốc arterakine
Trang 163.4.5 Đânh giâ hiệu lực điển trị trín bệnh nhđn sốt rĩt chưa biến chứng
'Tiíu chuẩn chọn mẫu:
— Bệnh nhđn sốt rĩt do P fateiparum hoac P vivax chua biĩn chimg — Mat do KST thĩ vo tinh > 1000 KST/ pil mau
— Tuổi từ 3 tuổi trở lín, tự nguyện tham gia nghiín cứu
Loại trừ câc trường hợp sau:
—_ Bệnh nhđn sốt rĩt trẻ em dưới 3 tuổi hoặc phụ nữ có thai Mật độ KST thể vô tính < 1000 KST/ ul mâu Có bệnh nhiễm trùng khâc kỉm theo Sốt rết có biến chứng Liíu lượng thuốc Arterakine điều trị cho bệnh nhđn tbeo nhóm tui
Tuổi Ngăy L Ngăy 2 Ngăy 3
Lđn đầu Sau 8 giờ 24 giờ 48 giờ
3¬ 6 tuổi 1ƒ; viín 1⁄2 viín !/; viín 1ÿ: viín
7-10 1 viín 1 viín 1 viín 1 viín
11-14 11, viín “xê viín TT 1% viín R 11⁄; viín
> 15 tuổi 2 viín 2vien 2vien 2vien
Theo dĩi nghiín cứu:
Bệnh nhđn trong danh sâch nghiín cứu sẽ được câc bâc sỹ cho uống thuốc vă giâm
sắt điều trị đủ 3 ngăy uống thuốc, theo dõi về KST vă nhiệt độ Nhiệt độ cơ thể
được đo > 37,5°C thì bệnh nhđn cói như lă bị sốt,
—_ Xết nghiệm lam mâu câc ngăy No, NI, N2, N3, N7, N14, N21 vă N28 Lấy
giọt đăy vă giọt mỏng vă đếm mật độ KST theo công thức sau:
Mặt độ KST/mm? = Số KST đếm được x 8000 BC
Số bạch cầu đếm được
Trang 17Quy trình thử nghiệm ở bệnh nhđn sốt rĩt Câc chỉ số theo dõi No NI |N2 |N3 [N7 |N14 | N21 | N28 Khâm lam săng, ee a a Điều trị Arterakin + + +
Xĩt nghiệm KST +] ape ta fale foe fe
Đo nhiệt độ cơ thể + J+ |+ |+l+|l+ |+l+*
Lấy mẫu PCR + + (nến tâi phât )
“Theo đối tâc dụng không + + |+ |+|+l|+ |+l+
mong muốn
Câc thông số đânh giâ
- Liíu độc LDSO trín chuột nhất trắng, nổng độ ức chế 50% kí snh trùng P falanciparum nuôi cấy phât triển ( 1C 50)
- Hiện lực điều trị trín chuột nhiễm KST P.berghei nhạy khâng thuốc
- Tđn số xuất, mức độ tâc dụng phụ trín người tình nguyện vă bệnh nhđn (nếu có)
- Thời gian sạch KST: được tính từ khi bệnh nhđn uống liều thuốc đầu tiín đến khi sạch KST
~ Thời gian hết sốt: được tính từ khi bệnh nhđn uống liều thuốc đầu tiín đến khí nhiệt độ giảm < 37°C va duy tri ít nhất 48 giờ tiếp theo
- Tỷ lệ khỏi bệnh
- Tỷ lệ điều trị thất bại
3.6 Phương phâp thống kí dùng để xữ lí số liệu nghiín cứu
~ Sử dụng chương trình stata dĩ xâc định về câc số liệu phđn bố liín tục bao gồm:
mật độ KST, thời gian cắt sốt, thời gian sạch KST của nhóm thữ nghiệm
- Sử dụng Nonparametric test để so sânh câc chỉ số về sinh hoâ, điện tim trước vă sau điều tị
~ Sử dụng X ? test so sânh hiệu lực câc phâc đổ điều tr
Trang 184 KẾT QUÂ
4.1 Tính an toăn của thuốc Arterakin
4.1.1 Xâc định độc tỉnh câp LD50 của Arierakine trín chuột nhất:
Thuốc thử được pha cho chuột uống từ liều thấp đến cao, theo đõi chuột chết theo
câc nồng độ thuốc để xâc định liễu độc tính cấp LD50 Thử nghiệm lặp lại 2 lần
cho kết quả giống nhau (bang 1)
Bảng: Tỷ lệ chuột chết ở câc liều thử Arterakine
Lô thử _ | Liều lượng thuốc Chuộtchết | Tỷ lệ chết Lô] 1.500 mg/kg 1Ô chuột " 0% Lo2 1.600 mg/kg 10 chuột 1 10% 123 1/700 mg/kp 1Ơ chuột 3 30% Lơ 4 1,800 mg/kg 10 chuột 5 50% Los 1.900 me/kg 10 chuột 6 60% lâ6 2.000 mgƒk 10 chuột 5 50% Lo? 2.100 mghke 1Ơ chuột 6 60% Lơ 8 2.200 mg/kg 16 chuột ? 70% La9 2.300 mg/kg 10 chuột 7 70% Lalo 2.400 mg/kg 10 chuột § 80% 1í 11 2.500 mg/kg 10 chuột 10 |_—_ 100% Nhận xĩt;
- Thuốc Arterakine đo Xí nghiệp Dược phẩm TƯI được thử liều từ thấp đến cao
cho thấy đến liều 1500 mạ/kg lò chuột vẫn sống 100%, liều tiếp đê có chuột chết, tỷ lệ chết tăng dđn, tới liều 2.500mg/kg lăm chuột chết 100
-_ Liễu độc LD 50 được xâc định lă 2034 mg/kg( 1859-2175 mg/kg)
4.12 Tâc dụng không mong muốn Ở người tình nguyện uống Aterakine vă bệnh nhđn điều trị sốt rĩt
10 người tình nguyện tuổi từ 20-35 tuổi, sức khoŠ bình thường cho uống thuốc, theo dõi câc thông số trước vă sau khi uống thuốc :
Trang 19-Theo dõi câc triệu chứng không mong muốn trín người tỉnh nguyện uống
Arterakin chưa thấy có biểu hiện gì (có 1 trường hợp bị viín họng đỏ, khi uống
thuốc có biểu hiện buồn nôn vă nôn)(bảng 3)
~ Theo dõi tâc dụng không mong muốn trín 127 bệnh nhđn điều trị Arterakine
chưa thấy có biểu hiện không mong muốn phải can thiệp ( bang3)
- Theo đối câc thông số sức khoẻ ở nhớm người tình nguyện trước khi uống thuốc
(N0yă sau uống(Ñ7) cho kết quả không có sự khâc nhau (bằng 2)
-Theo dai nhip tim, sóng PR, QT, ST vă ORS tại câc ngăy N0 vă N7 cũng không
có sự khâc nhau, trong giới hạn bình thường
Bảng 2: So sânh một số thông số trước (N0) vă sau (N7?) uống thuốc Artcrakin trín 10 người tình nguyện khoế mạnh Mê số Nặng Huyết âp Nhịp fim Nhiệ Cao ÑC | mĩt | kg No N7 [N0]N?7| N0 N7 1 | 156 | 50 | 80/120 | 80/120 | 80 |78 | 366 | 365 2 | 158 | 50 | 70110 | 70110 | 76 |75 | 365 | 365 3 | 159 | 45 | 70110 | 70110 | 76 |74 | 367 | 365 4 | 189 | 68 | 75110 | 80/120 | 63 |55 | 365 | 364 5 TT Tê6 | 41 6050 | 69/90 | 75 |78 | 364 | 366 6 | 165 | 61 | 80/120 | 80120 | §2 | 84 | 365 | 364 7 150 | 42 | 80/130 | 80/136 | 80 [75 | 366 36.4 8 165 | 54 | 70/10 | 70110 | 80 |7 366 | 9 | 16 | 34 | 70/110 | 70110 | 72 ]6 36.6 10 | 165 | 53 | 70/110 | 70110 | 64 | 69 36.5 P(NO-N7) 0.567 0.295 Kết quả bảng trín cho thấy không có sự khâc nhau của câc thông số trước
vă sau khi uống thuốc ở người tình nguyện (p>0,1)
Kết quả câc xĩt nghiệm sinh hoâ ,huyết học, câc chỉ số SGÓT, SGPT,
creatinin, bilirubin, hemoglobin, protein ở người tình nguyện trước (N0) vă sau khi uống thuốc (N7) được trình băy ở biểu đổ 1
Trang 21Bang 3: Biĩu hiện triệu chứng không mong muốn trín người tình nguyện vă bệnh nhên sốt rĩt khi nống Arterakin Triệu chứng Người tình nguyen {n=10) Bệnh nhđn sốt rết(n=127) ` Số ca Số ca % Đau đầu 1# 0 8 Nôn 1* 3 23 Buồn nôn 1# 1 07 Biểu hiện khâc 0 0 0 Giỉ chú: * Câc biểu hiện gặp ở 1 trường hợp bị viím họng Nhận xĩt:
-Arterakine thử nghiệm trín động vật xâc định độc tính cấp, liểu LDao lă
2034mg/kg trọng lượng chuột tương dương với liíu LDso của CV.artecan So với
một số thuốc có độc tính cao hơn như CV8 ( LD so :1580mg/kg); chloroquin
{400mg/kg)
- Theo di trín người tình nguyện nống liễu điều trị phđn tích câc thông số huyết
ấp, nhịp tim, điện tim, nhiệt độ, câc chỉ số sinh hoâ, huyết học trước(NØ) vă sau uống thuốc(N3) không có sự khâc nhau (p>0,2-0,5)
~ Theo dõi 127 bệnh nhđn điều trị Arterakine vẻ biểu hiện triệu chứng không mong muốn chỉ gập 3 ca có biểu hiện nôn vă 1 ca buồn nôn, số còn lại bình thường
Thr kết quả nghiín cứu cho thấy Arterakine có độc tính thấp: Liều LDso ở 2034
mg/kg trong lugng chuột Trín người tình nguyện câc chỉ số sức khoẻ trước vă sau
khi uống không có sự khâc nhau vă chưa thấy có triệu chứng không mong muốn
Điíu trị bệnh nhđn sốt rết chưa thấy có biểu hiện triệu chứng không mong muốn
phải can thiệp khi uống thuốc Arterakine
4.2 Hiệu lực điều trị của Arterakine
4.2.1 Tâc dụng trín kí sinh trùng sốt rĩt người in vitro test
Phối hợp thuốc Adterakine có 2 thănh phẩm: piperaquin + đìhydroartemisinin (DHA), thử tâc dụng kí sinh trùng in-wirro test với cả 2 thuốc
Trang 22trín Nồng độ ức chế 50% kí sinh trùng phât triển ICau ở cả chủng nhạy vă khâng chioroquin của 2 thuốc cho kết quả ở bằng 4 Bảng 4 Nông độ ức chế KST phât trị Phđn lapching | Nỗng độ ức chế 50% :ICso của thuốc sốt rốt: Piperaquin 1 ef DHA Pofal: T996(nhay) | 55 Nm/l 3,28 Nm/l P.fal: K1 (khang) | 74Nm/l 12.93 Nm Nhận xĩt:
+ Piperaquin có tâc đụng ức chế P.ƒalciparum phât triển cả chủng nhậy vă chủng khâng chloroquin, nồng độ ức chế 50% kí sinh trùng phât triển (ICs0) & SSNin/l- 58Nim/I với chẳng nhạy (T996) vă ?4 Nm/i-76Nm/ với chủng khâng chloroqui
(1)
- Dihydroartemisinin (DHA) tte chế 50% kí sinh trùng (ICs) ở nông độ 3,28 Nm/1 (chủng nhạy) vă 2,93 Nai ( chủng khâng)
4.2.2 Hiệu lực điều trị trín chuột gđy nhiễm KST
Chuột nhất trắng gđy nhiễm P.berghei chẳng nhạy chlorqujp cho uống Arterakine theo liễu lượng ở 4 16 chuột thử từ liều gấp 2 lần (AK2), 4 (AK4), 8 (AK8) vă 10 lđn (AK10) ligu điều trị trín người Theo dõi tâc dụng của thuốc trín ký sinh trùng ở câc lô thử nghiệm theo câc ngăy được thể hiện bằng 5, hình 1
Trang 2312 NO NI N2 N3 N4 N14 N21 N28 Hình 1: Hiệu lực của Arterakine trĩn P.berghei ching nhay chloroquin Nhận xĩt:
-_ Arlerakine tâc đụng diệt kí sinh trùng P.berghei ở cả 4 lô thử nghiệm Liễu
gấp 2 liíu điều tị trín người(AK2) kí sinh trùng sạch sau 3 ngăy uống thuốc, nhưng còn tâi phât ngăy thứ 21 Liễu gấp 4 lần trở lín khỏi bệnh 100%, chưa thấy tâi phât trong 28 ngăy theo dõi, liều tương đương liều điều trị trín người (gấp 10 lần) sạch kí sinh trùng nhanh sau 2 ngăy uống thuốc - _ Lô chứng không uống thuốc kí sinh trùng phât triển nhanh chuột chết 100%
sau 1 tuần gđy nhiễm
Trang 24Nhận xĩt: Thuốc Arterakine có hiệu lực tương đương với CV.artecan trín chủng P berghei khâng chloroquin 4.3 Hi
lực điều trị Arterakine trín bệnh nhđn sốt rĩt
4.3.1 Chọn bệnh nhđn nghiín cứu:
Nhóm nghiín cứu đê khâm, lấy lam xĩt nghiệm 485 người, phât hiện 146 người có ký sinh trùng sốt rĩt (30%), 196 người có sốt (40%) tại Xê Thanh huyện
hướng Hoâ Tỉnh Quảng Trị Số người đủ tiíu chuẩn đưa văo nhóm nghiín cứu điều trị Arterakine được theo dõi đủ 28 ngăy lă 127 ca Kết quả được trình băy & bing 6 Bắang 6: Một số thông tin của bệnh nhđn sốt rĩt trước điều tri (No) Câc thóng số Xê Thanh (Quảng Trị) Số lam xĩt nghiệm 435lam Số ca có ký sinh trùng 146 ca
Số ca theo dõi đủ 2§ngăy ƒ ” 127ca
Bệnh nhđn nghiín cứu P.faleiparum P.vivax Số ca nghiín cứu 98 29 - Tuổi trung bình: 16,8 tuổi 12,6 tuổi (từ 3-70 tuổi) (từ 3-60 tuổi) KST/ul mau 17463 7388 (1000-14287) (1000-36800) 'TB nhiệt độ : 38,4+],8 77+ LI ~ Nhóm<9tnỗi: 38,8% 376 ~ Nhóm >9 tuổi 38,1°C 3748 Nhận xĩt:
- Tổng số 127 bệnh nhđn có 88 nam vă 39 nữ, mổi từ 3 đến 70 tuổi, số bệnh nhđn nam nhiều hơn nữ, Tuổi trung bình 12,5 tuổi (bệnh nhđn sốt rĩt P.vivex) vă 16,8 tuổi (bệnh nhđn sốt rĩt P falciparum)
- Tỷ lẻ sốt ở bệnh nhđn nhiễm P/ziciparrưm lă 86.7% vă 59%% ở bệnh nhđn
P.vivax Ki sinh tring P falciparum gay sĩt cao hon P.vivar
Trang 25- Mật độ kí sinh trùng trung bình ở bệnh nhđn nhiễm P.ƒzÏciparem lă 17463 KST/ul mâu vă P.vivex lă 7388 KST/4l mâu Mật độ kí sinh tring trong ipl mau & bĩnh nhan nhiĩm P falciparum cao hon P.vivax
~ _ Tỷ lệ sốt ở bệnh nhđn P.falciparum cao hơn P.vivax, trung bình nhiệt độ do sot rĩt P falciparum IA 38,4 £1,8°C va 37.7 + 1,LPC ở sốt rĩt P viax 4.3.2 Hiĩu lực điều trị của Arterakin trín bệnh nhđn sốt rĩt - Tâc dụng cất sôi Bảng 7 : Diễn biến nhiệt độ ở bệnh nhđn điều tri Arterakine ÿ lệ sốt (%) Ngăy 0 Ngăy theo dõi ( OP falciparum 'Tỷ lệ BN có sốt(> 37,5°C) Sĩt rết P falciparum Sốt rết P.rivax "Trước điều tri (NO) 86% ( 85/98) 59% (17/29)
Trang 26Nhận xĩt:
Arterakine có tâc dụng cất sốt nhanh-trín bệnh nhđn sốt rĩt Sau 24 giờ uống thuốc còn 21% bệnh nhđn nhiễm P #ufciparum còn sốt vă sau 48 giờ hết sốt 100% bệnh nhđn Bệnh nhđn nhiễm P.vivzx sau 24 giờ uống thuốc Arterakine bệnh nhđn hết sốt 100% Theo dõi 28 ngăy không gặp bệnh nhđn có sốt ở cả 2 nhóm nhiễm P.følciparuam VĂ P.vivax - ~ Tâc dụng diệt ký sinh trăng sốt rĩt Bảng8 : Diễn biến mật độ KST/pl mâu ở bệnh nhđn điều trị Arferakin Ngăy theo đối Trung bình mật độ KST[1 ở bệnh nhđn nhiễm: P fatciparum(n=98) P.vivax(n=29) “Trước diĩu tri: NO 17463 (100%) 7388 (100%) KST/pl sau 24 giờ0N1) 79 (0, 45%) 60 (0, 81%) KST/pl sau 48 giồ0N 2) 16(0,09%) 00%) KST/pl th N3dĩn N28 0 (0%) 00%) Nhận xĩt:
Mat do ky sinh trùng trong Lụl mâu trước điều trị trung bình 17463 KST/L1 ở bệnh nhđn nhiễm P/alciyarirn vă 7388 KST/pl ở bệnh nhđn Pvwax Mật độ KST & phĩm bĩnh nhan nhiĩm P falciparum cao hon P.vivax
Arterakdn có tâc dụng diệt kí sinh trùng nhanh : Mật độ kí sinh trùng trong mâu giảm mạnh: sau 24 giờ uống thuốc mật độ kí sinh trùng cbỉ còn 79 KST/l (0,45%) giảm 99,55%, sau 48 giờ còn 16 KST/uI(0,09%) giảm 99,91% , từ ngăy 3( N3) đến ngăy thứ 28 không thấy tối phât kí sinh trùng ở bệnh nhđn nhiễm Pđalciparum Bệnh nhên nhiễm P.vivex sau 24 giờ mật độ chỉ còn 6U KST/ul (0,81%) giảm 99,19% sau 48 giờ tất cả bệnh nhđn hết kí sinh trùng ,không thấy tất phât sau 28 ngăy điều trị
Diễn biến ký sinh trùng ở bệnh nhđn điều tị Arterakine theo thời gian uống thuốc được thể hiện biểu đồ 2,
Trang 27
Ngay 0 aay Ngay2 Ngty 28 Ngăy theo dõi
| MPfalciparum =P.vWwax
biểu đồ 3 Diễn biến tỷ lệ bệnh nhđn có KST được điều trị Arierakine
Nhận xĩt:
98 bệnh nhđn nhiễm P/ufeiparim sau 24 giờ (NI) điều trị còn 33 người ( 33.7%) có KST giảm 66,3%, sau 48 giờ (N2) chỉ còn 3 người (3,1%) giảm 96,946 vă 100% sạch ký sinh trùng từ ngăy thứ 3 đến ngăy 28
29 bệnh nhđn P.vhwax sau 24 giờ (NI) điểu trị còn 5 người có KST(17,2%) giảm 82,8%, sau 48 giờ (N2) 100% bệnh nhđn hết KST vă tới ngăy thứ 28 Không thấy ký sinh trùng tâi phât
Hiệu lực điều trị của Arterakine trín bệnh nhan sot rĩt
Bệnh nhđn sốt rĩt được chọn đủ tiíu chuẩn đưa văo nghiín cứu đânh giâ theo dõi
di 28 ngăy lă 127 ca, Sốt rĩt P.fal 98 ca, sốt rĩt Pwirax 29 ca, Kết quả được trình bay bang 9
Trang 28Bảng 9: lực điều trị Arterakine trín bệnh nhđn sốt rĩt
Chỉ số theo dõi P.vivax P
Số bệnh nhđn theo dõi đủ 28 ngăy 98 29
Thời gian cât KST (ngăy) 1,3£0,3 1,0
Thời gian cắt sốt (ngăy) " 12402 1,0
"Tỷ lệ % khỏi bệnh `" 100% [ lo | >o05
Nhận Xĩt:
“Thuốc sốt rĩt phối hợp đỉhydroartemisinin- piperaquin ( Arterakine) do Xí nghiệp
Dược phẩm TƯI sảo xuất được điều trị trín bệnh nhđn sốt rĩt cho thấy thuốc có
hiệu lực cao:
- Cả 2 nhóm bệnh nhđn sốt rĩt Pfalciparum vă P.vivax điều trị Arterakine khỏi
bệnh 100%, Thời gian cất sốt vă sạch KẾT ở bệnh nhđn nhiễm ?,/#zlciDarum vă
P.vbax đều dưới 2 ngăy, tương đương nhau (P > 0,05)
- Phâc đồ Arterakine liễu người lớn 8 viín chia 3 ngầy ( ngăy đầu 4 viín chia 2 lần
„ngăy 2 vă 3 uống 2 viín mỗi ngăy) điều trị cho bệnh nhđn sốt rĩt P./uiciparum ,
sốt rết P.vivax có hiệu lực điều trị cao, tâc dụng cất sốt vă diệt kí sinh trùng nhanh
(1-2 ngăy) Trong 127 bệnh nhđn điều trị theo dõi dến ngăy 28 sau điều trị chưa sặp ca năo tâi phât ký sinh trùng
§ BẢN LUẬN
8,1 Tính an toăn của thuốc Arterakin
Theo số liệu nghiín cứu về độc tính cấp LD50 của một số thuốc sốt rĩt cho
thấy như sau:
Trang 29Liều độc tính cấp có tâc dụng lăm chết 50% chuột thực nghiệm( LD50) của CV§ :1580mg/kg, artemether :840mg, DHA: 1150nig/kg, piperaquin: 1080mg/kg chloroquine: 400mg/kg, CW.artecan: 2164mg/Kg vă Arterakin lă 2034mg/kg, như
vay có 2 thuốc ít độc hơn lă Arterakin vă CV,artecan
So sânh 3 thuốc phối hợp trín chơ thấy: CV8 có độc tính cao hơn vă tổng liều điều trị trín người cũng cao hơn 2 thuốc CV.artecan vă Arterakin Liíu độc LD50 của Arterakin lớn gấp 36 lần liễu điều trị trín người, so với CV.anecan liều LD50 gấp
3§ lần, CV8 gấp 22 lần tổng liễu điều trị trín người Như vậy Arterakin do Xí
nghiệp Dược phẩm TƯI sẵn xuất có liều điều trị có liễu lượng nhỏ hơn 36 lđn so với liíu độc LD50, tương dương với CV.ariecan do Công ty Dược phẩm OPC sản xuất vă ít độc hơn CV8 vă câc thuốc sốt rĩt khâc hiện đang sử dụng ở Việt Nam
Tâc dụng không mong muốn của câc phối hợp thuốc có liín quan đến
Arterakine nhu CV8, dihydroartemisinin-piperaquin (Artekin, CV.artecan),
Coartem đê có một số tâc giả cơng bố Điều trị CV§ bệnh nhđn có biểu hiện câc triệu chứng phụ thường gặp lă hoa mắt chóng mặt (1, 4 %), buồn nôn (1,3%), đau đầu (0,8 %), đau bụng (0,5 %), nôn (0,3 %) vă đi lòng (0,3 %) ' Điều trị Coartem
cũng có biểu hiện không mong muốn tương tự như CV8 có biểu hiện buồn nôn,
nôn, đđu đầu, chóng mặt Mọt số nghiín cứu tâc dụng không mong muốn của phối hợp dihydroartemisinin - piperaquin cho thấy tỷ lệ rất thấp Kết quả nghiín cứu phối hợp thuốc năy tại Trung Quốc, Thâi Lan, Campuchia biểu hiện buồn nôn,
chóng mặt, mẩn ngứa tỷ lệ thấp không phải can thiệp '*'“*, Chúng tôi theo dõi trín 137 bệnh nhđn điều trị Cv,artecan chỉ có một trường hợp có mẩn ngứa văo
ngầy thứ 4 sau uống thuốc Bệnh nhđn năy 10 mồi, triệu chứng nhẹ không xử lý gì, ngăy hôm sau hết ngứa số còn lại không thấy có biểu hiện triệu chứng không mong muốn năo Viện Y học Nhiệt đới thănh phố Hồ Chỉ Minh đê theo dõi điều trị trín 2000 bệnh nhđn cũng rất ít tâc dụng phụ, gặp một số ít ca có biểu hiện buồn nôn vă nôn nhưng không phải can thiệp, thuốc được cộng đồng chấp nhận cao, chưa gập trường hợp năo từ chối không uống đử liều điều trị tại cộng đồng
Trong nghiín cứu năy chúng tôi nhận thấy Arterakine chỉ có 3 ca buồn nôn vă 1 ca nôn sau uống thuốc trong tỏng số 127 bệnh nhđn vă 10 người tình nguyện
Chúng tôi cho rằng thuốc Arterakin ít độc, an toăn trong điều trị sốt rĩt ở tuyến cơ
sở vă được cộng đồng chấp nhận
Trang 305.2 Hiệu lực điều trị của Arterakine trín chuột nhiễm KSR sốt rĩt
Đânh giâ hiệu lực điều trị trín động vật thực nghiệm, tính liều lượng thuốc
dua trín liều lượng điều trị trín người hoặc từ liều độc tính cấp LDêO để tính cho
phĩp sử đụng điều trị: Liều lượng thuốc tính theo mg thuốc trín trọng lượng cơ thể
động vật thực nghiệm Tuỳ loại súc vật thực nghiệm mă tính liều phù hợp, liều lượng tbường ding cho 1 kg trọng lượng chuột gấp 10 lần liễu điều trị cho 1kg trọng lượng cơ thể người, Liều điều trị trín khỉ cao gấp 2-3 lấn liều điều trị trín
người
Trong nghiín cứu năy chúng tôi tìm liền tối ưu, trín mô hình sốt rĩt thực
nghiệm, chuột được gđy nhiễm P.berhei chủng khâng chioroquin Kết quả nghiín
cướ trước đđy của chúng tơi vẻ CV§, CV.artecan : ở liễu thấp thuốc đê có tâc dụng
diệt ký sinh trùng nhưng sau có tả phât Liều tương ứng với điều trị cho ở người tỷ
lệ khỏi bệnh cao (100%), chưa thấy kí sinh trùng tâi phât
Kết quả nghiín cứu Arterakin trín kí sinh trùng P.berghei nhạy, khâng cũng tương tự như CV8 vă CV.artecan Thử nghiệm trín chủng ?.öerghei khâng choroquin, sử dụng liều điều ơí trín người cũng có tâc dụng sạch KST vă không tdi phât theo đối trong vòng 28 ngăy
5.3 Hiệu lực điíu trị của Arterakine trín bệnh nhđn sốt rĩt
5.3.1 Hiệu lực điền trị sốt rĩt P.faleiparum
Kết quả nghiín cứu điều trị trín bệnh nhđn nhiễm P falciparum chưa biến
chứng của chúng tôi cho thấy Arterakine có tâc dụng hết sốt vă sạch KST trong
thời gian ngắn, không có trường hợp năo tâi phât sau điều trị, khỏi bệnh 100% trong 28 ngăy theo đối Thời gian cắt sốt trung bình lă 1,3 +
,5 ngăy, thời gian cất KST la 1,5 ‡ 0,6 ngăy Sau 1 ngăy uống thuốc 65% bệnh nhđn hết ký sinh trùng, 29,8% bệnh nhđn không sốt Sau 2 ngăy 91,5% bệnh nhđn hết ký sinh trùng vă
100% hết sốt
Nghiín cứu của chúng tôi phi hợp với nghiín cứu của Trần Tịnh Hiển điều
trị phối hợp 2 thuốc (dihydroartemisinin-piperaquin) cho tỷ lệ khỏi bệnh 98,7% vă nghiín cứu của Thâi Lan điều trị Artekin tỷ lệ khỏi bệnh 97%,
Kết quả nghiín cứu Arierakine cũng phù hợp với nghiín cứu trước đó vẻ CV8, điều trị trín bệnh nhđn sốt rĩt có tỷ lệ khỏi bệnh lă 95-07%, Thời gian hết sốt lă 1,7 + 0,7 ngăy, cất KST lă 2 £ 0,7 ngăy Tỷ lệ điểu trị khỏi bệnh tương
dương như sử dụng Coartem (artemether-lumefantrinc), điểu trị sốt rĩt
Trang 31Pfalciparum chưa biến chúng, thời gian cắt sốt lă 1,2 + 0,4 ngăy, thời gian sạch
KST 18 1,8 + 0,7 ngăy ©
'Nhữmg thuốc trín đều có thời gian điều trị ngắn (3 ngăy), tỷ lệ khỏi bệnh cao, nhưng thuốc C8 không dùng cho phụ nữ có thai vă trẻ < 3 tuổi, thuốc Coartem ảnh hưởng đến bệnh tim Arterakine không chỉ có hiệu lực điều trị cao như CV8 mă còn có ưu thế trong thănh phẩn thuốc không cố primaquin,
trimethoprime Arterakine có thể sử dụng rộng ở tuyến cơ sở, y tế thôn bản, y tế tư
nhđn vă cấp thuốc tự điều trị, đặc biệt sử dụng điều trị sốt rĩt tại khu vực có ký sinh
trùng sốt rĩt khâng thuốc
5.3.2 Hiệu lực điều trị sốt rĩt P.vivax
Kết quả nghiín cứu điểu trị trín bệnh nhđn nhiễm P.vax cho thấy Arterakine có tâc dụng hết sốt vă sạch KST trong thời gian ngắn, không có trường hợp năo tâi phat sau diĩu trị, khỏi bệnh 100% trong 28 ngăy theo dõi Thời gian cắt sốt trung bình lă 1,0 + 0,2 ngăy, thời gian cắt KST lă 1,1 + 0,3 ngăy Sau 1 ngăy uống thuốc 91,5% bệnh nhđn hết ký sinh trùng, 100% bệnh nhđn không sốt, sau 2 ngăy 100% bệnh nhđn hết ký sinh trùng Kết quả trín phù hợp với nghiín cứu của chứng tôi đối với CV8 điều trị sốt rĩt P viax, tỷ lệ khỏi bệnh 100%, hết sốt trung bình 1,1 + 0,3 ngăy, cắt KST 1,2 + 0,4 ngăy sử dụng chloroquine điều trị sốt rết P,
vivax có khỏi bệnh 100% cắt sốt va ký sinh trùng nhanh trong vòng 3 ngăy '9!2 „
'Viện Sốt rớt- KST-Côn trùng TƯ nghiín cứu đânh giâ hiệu lực điều trị vă tính an
toăn thuốc Arterakine điểu trị cho bệnh nhđn sốt rết chưa biến chứng đo
Palciparim hoặc P vivax tại thực địa, chúng tôi thấy thuốc có hiệu quả, an toăn, thuận tiện cho việc sử dụng điều trị bệnh nhđn sốt rĩt tại tuyến cơ sở, đặc biệt cho
vùng sốt rĩt nặng, vùng sđu vùng xa Thuốc có triển vọng sử dụng trong chương
trình phòng chống sốt rĩt, có thể sử dụng ở cộng đông thuận lợi cho y tế thôn bản
sử dụng
6 KẾT LUẬN
Kết quả nghiín cứu thuốc Arlerakine trín động vật thực nghiệm, người tình
nguyện tại labo vă trín bệnh nhđn sốt rĩt tại thực địa chúng tôi có một số nhận xĩt
Sau;
Trang 326.1-Tính an toăn của Arterakine trong điều trì sốt rĩt
- Lă một thuốc phối hợp có dẫn chất của artemisinin độc tính thấp, liểu độc LDso
trín chuột nhất lă 2034 mg/kg
- Thử liíu điều tị trín người tình nguyện câc chỉ số sinh hoâ, huyết học, nhịp tim, điện tìm trước vă sau điều trị không có sự khâc nhau(p>0,5)
~ Arterakine an toăn trong điều trị, tâc dụng không mong muốn biểu hiện thấp hơn
CV$, được cộng đồng chấp nhận
6.2 Hiệu lực điều trị của Arterakine trín P.ðerghei chủng khâng
~ Thử liíu thấp thuốc đê có tâc dụng sạch kí sinh trùng nhưng sau lại tâi phât trong 28 ngăy theo đối
- Thử liều tương ứng với liều điều trị trín người tâc dụng diệt ký sinh trùng nhanh sau 2 ngăy điều trị vă khỏi bệnh 100% ,chưa thấy tâi phât trong 28 ngăy theo đối
6.3 Hiệu lực điều trị của Arterakine trín bệnh nhđn sốt rĩt chưa biến chứng Phâc đổ Arterakine liễu đùng tính theo nhóm tuổi, liệu trình 3 ngăy cố tâc dụng
diệt ký sinh trùng nhanh ca sot rĩt P falciparum vă P.ivax vă cắt sốt nhanh trong
từ 1-2 ngăy, tỷ lệ khối bệnh cao (100%)
ĐỀ NGHỊ
Thuốc Arterakine lă phổi hợp thuốc có 2 thănh phẩn Dihydroaremisin vă piperaquin giống như CV§ nhưng không có primaquin thuốc có thể sử dụng rộng ở tuyến cơ sở Để nghị chương trình PCSR xem xĩt đưa văo sử dụng trín điện rộng,
trong vùng sốt rĩt lưu hănh tại tuyến đầu thuận tiện, an toan cho y tế thôn bản sử dụng CƠ QUAN CHỦ QUẢN _ CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CHO NHIEM DE TAI VIỆN TRƯỞNG ẤT BỊ " li Ty ae Ve “sư €2 2i Hel — =a sO UONT
PGS.TS DOAN HANH NHAN
pas 1s Wink Chain
Trang 33TĂI LIỆU THAM KHẢO
LC Hatz, S Abdulla, R Mull, et al (1998) Effecacy and safety of CGP56697
(aremether and benflumetol) compared with chloroquine to treat acute
P falciparum malaria in Tanzanian children aged 1-5 years
Tro Med Inter Hlth., 1998; 3 (6): 498-504
2 Hung TY ,Davis TM, Lictt KF (2003), Measurement of plasma by liquid
chromatography with ultraviolet absorbance detection
J chromatogr B analyt Technol Biomed Life Sci 2003 July 5,719 (1-2) 93-101
3.Li GQ et al Clinical trials of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria in China Transation of the Royal Society of T.M.H 1998, 92; 430-433)
4.M.B Denis, T.M.E.Davis.S Hewitt, S.Incardona, (2002)
Efficacy and safety of dihdroartemisinin-piperaquin (Artekin) in Cambodia children and adults with uncomplicated falciparum malaria
Clinical infectious disease 2002, 35(12) 1469-1476.)
5.M Van Vugt, A Brokman, B Gemperli, et al (1998) Randomized comparative
of artemether-benflumetol and artesunate-mefloquine in treatment of muitidrug-
resistant P faiciparum malaria
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1998 ; 135-139
6 Na Bangchang,K,et al.2000 Pharmacokinetics and bioequivalenc evaluation of three commercial tablet formulations of mefloquine when give in combination with dibydroartemisinin in patients with acute uncomplicated falciparum malaria
European journal of Clinical Pharmacotogy,2000,55(10) 743-7486
7.N.M.Huong, Hewitts, Davis T, M.F; D.H.Nhan; L.D.Cong.2001
Resistance of Plasmodium falciparum to angtimalarial drug in highly endemic area of Souther Vietnam Tropical disease Bulletin Vol 98 No 12 , 2001 pp860
8.S, Looareesuwan, P, Wilairatana, W Chokejindachai, et al 1999
A randomized double-blind, comparative trial of a new oral combination of CGPS6697 (artemether and benflumetol) with mefloquine in the treatment of acute P.falciparum malaria in Thailand
Am J Trop Med Hyg., 1999; 60 (2):238-243
9, Song.J.P Chen.P, Xu.Y, OwF, Tan.B, Li Guogiao 2004
Randomized —cotrol Trial of compound dihydroartemisinin-piperaquin in treated ucomplicated falciparum malaria in Hainn province of China,
J.of Guangzhou Univesity of Traditional Chinese Medicine ,2.2004.Vol 21.1
10, WHO (1998) The use of artemisinin and ist derivatives as antimalaria drugs ReportCT DIDMPIT DR Informal.Consultation Geneva, WHOIMALI98 10
Trang 3411 WHO (2001) Antimalarial Drug Combination therapy WHO {CDS /RBM
2001.35
42.W R.J Taylo; Doan Hanh Nhan; DJ Fryauff, K.C Kain; Le Dinh Cong; LK Baird (2001 Assessing drug sensitivity of P.vivax to halofantrime in
southern, central Vietnam using an extended 28 - days in vivo test and polimerase
chain reation genotyping
Am.J Tropical disease Bulletin Vol 98 No& August 2001 pp347
13 Đoăn Hạnh Nhđn, Lí Đình Công, Nông Thị Tiến, Nguyễn văn Hường, Nguyễn 'Văn Năm vă ctv (2001) Đânh giâ hiệu quả biện phâp phòng chống sốt rết thích hợp cho vùng sđu vùng xa
KỶ yếu công trình NCKH 1996-2000, tr: 22-34 NXB Yhoc.2002
14 Lí Đình Công, Đoăn Hạnh Nhđn, Nguyễn Văn Hường, Nông Thị Tiến, ‘Truong Van Nhu, ctv (2001) Nghiín cứu tiền lđm săng vă lđm săng điều trị của thuốc CV§ để điểu trị sốt rĩt Kỷ yếu công trình NCKHV 1996-2000 tr190-
194.NXB Yhọc 2001
15.Trần Tịnh Hiển, ctv (2003)
Thử nghiệm lđm săng sốt rĩt ngẫu nhiín về dihydroartemisinin - pipcraquine, thuốc phối hợp chống sốt rĩt đa khâng ở Việt Nam
Tạp chí Phòng chống bệnh sốt câc bệnh ký sinh trăng, số 4/2003
16 T.T.Hiín, Christiane Ð, P.P.mai, N.T.Dung, N.T.Thuy,Kasia S, Nicholas.I.W, Jeremy
-F.(2004)
Dihydroartemisinin-piperaquin agaist multidrug-resistand P/wicjparm in Vietnam Randomized clinical Trial 2004 Lancet 2004 363: 18-22
17 Roll Back Malaria ,
Artekom compound Dibydroartemisinin-piperaquin- trímethprim Tonghe Pharmaceutical Co L.t.d Chongqing China
18 Đoăn Hạnh Nhđn, Nguyín Văn Hường, Nông Thị Tiến ,Trương Văn Như,ctv (2004) Nghiín cứu thuốc phối hợp CV.artecan(Dihydroactemisinin-piperaquin) điều trị sốt rĩt chưa biến chứng tại cộng đồng Tạp chí Phòng chống bệnh sốt rĩt vă câc bệnh ký sinh trùng, số 4/2003
19 Nguyễn Văn Hường, Đoăn Hạnh Nhđn,Đoăn Hạnh Nguyín,Nguyễn Van Nam vă ctv (2004), Đânh giâ hiệu quả điều trị sốt rĩt của thuốc CW§ tại Bình Thuận, Tạp chí Phòng chống bệnh sốt rĩt tă câc bệnh ký sinh trùng, số 42003
Trang 35
PHU LUC 1A: GIAM SAT HIEU LUC DIEU TRI THUGG SOT RET TAI TINH em, Fas, NAM 2004
Trang 36PHU LUC 1 A: CAM KET NGHIÍN CỨU CỦA BỆNH NHĐN SOT RET
CAM KET DONG Ý THAM GIA NGHIÍN CỨU
Tín tôi lă: KG da tre WM ^ ~
2 Ci6i Naor Dđn lộc than, 2
Địa dù 449.~ t2 BÑL4mM (2y: Ji, Kole
° a i
Tôi bị sốt, đê được câc bâc sỹ y lễ khâm vă kết liận tôi bị sĩt rt, Sau khi được câc bâc sỹ cho biết, bệnh của tôi cần điều trị bằng thuốc sốt rĩt, loại
thuốc mă tôi có thể dùng lă Arterakine, đđy lă hỗn hợp thuốc sốt rĩt bao gồm
dihydroartemisinin va piperaquine, có tâc dụng điều trị sốt rĩt Tôi đồng ÿ uống thuốc Arterakine để điều trị sốt rĩt, đến khâm vă tuđn thủ đấy đủ câc
hướng dan của câc bâc sỹ trong quâ trình điều trị vă theo dõi
Tôi được biết rằng trong quâ trình điều trị vă theo đối tôi không phải trả
tiễn thuốc sốt rĩt vă công khăm bệnh cùa bâc sỹ, nếu cõ thắc mắc hoặc có
biểu hiện gì bẩt thường tôi sẽ được câc bâo sỹ giải đâp vă xử trí
Tôi đê nhận được thông tin trín từ câc bâc sỹ, Tôi đồng ý tham gia văo
nghiín cứu vă nhận thấy khả năng của mình hoăn hănh được kế hoạch
nghiín cứu, bao gầm việc thăm khâm, lấy mẫu mâu xĩt nghiệm, uống thuấc trị
bệnh vă tâi khảm để xĩt nghiệm kiểm tra ký sinh trùng sốt rĩt vă đo nhiệt độ
phât hiện cơn sốt Tôi nhận biết
ằng tôi có thể ngừng tham gia nghiín cứu bat kỳ lúc năo vă tôi muốn mă không phải đưa ra lý do giải thích gì
Ký xâc nhận của người tình nguyện Bâc sĩ điều trị (hiếu trẻ nhỗ cần được sự đồng ý của bố mẹ (Ky va ghỉ họ tôn )
hoặc người bắp dưỡng]
(Ký vă ghỉ họ tín }
Ben C.L2~ ~
Trang 37PRU LUC 4: CAM KET NGHIEN CUU CỘNG HOĂ XÊ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Đặc lập - Tự do - Hạnh phúc CAM KẾT ĐỒNG Ý THAM GIÂ NGHIÍN CỨU Tín tơi lă: lv ly Ì Dan tdc Miah Địa chỉ:
Tíi đê được câc bâc sỹ cho biết, loại thuốc mă tôi có thể uống lă Arterakine,
đđy lă hỗn hợp thuốc bao gồm dihdroarlemisinin + piparaquine, lă loại thuốc đê được Tổ chức Y tế Thế giới cho phĩp sử dụng để điều trị bệnh nhđn sốt rĩt, Tôi đồng ý tình nguyện tham gia văo nhóm nghiín cứu uống thuốc Arterakine, tôi sẽ được khâm sức
khoẻ, đo điện tđm đổ, lấy 2 ml mđu từ ven trước khi uống thuốc để xĩt nghiệm sinh hoâ, sau khi uống 8 viín thuốc văo câo giờ qui điịnh (0 giờ, 8 giỏ, 24 giờ vă 48 giờ} trong vòng 3 ngăy, đến ngăy thứ 5 sẽ lấy thím 2 mÌ mđu để xĩt nghiím sinh hô Tơi cam kết sẽ tuđn thủ đầy đủ câc hướng dẫn của bâc sỹ trong quâ theo dõi
Tôi được biết rằng trong nghiín cứu năy tôi sẽ được để tai bồi dưỡng số tiển lă
1.000.000 đồng (Một triệu đồng), để hỗ trợ tôi để giănh thời gian tham gia cho nghiín
cứu năy, nếu có thắc mắc hoặc có biểu hiện gì bất thường tôi sẽ được câc bâc sỹ giải dap vă xử tr
Tôi đồng ý tham gia văo nghiín cứu vă nhận thấy khả năng của minh hoăn thănh được kế hoạch nghiín cứu, bao gồm việc tham khâm, lẩy mđu xĩt nghiệm, uống
thuốc thử nghiệm
Tôi nhận biết rằng tôi có thể ngừng tham gia nghiín cứu bất kỳ lúc năo vă tôi
muốn mă không phải đưa ra lý do giải thích gì
Ký xâc nhận của người tình nguyện Bâc sỹ điều trị (Kỹ vă ghỉ họ tín ) ( Ký vă ghi ho tín } phe
Trade Be Wye A : xế - yar plied lu“ sả” 2ø 700 +
Trang 38Viện SR-KST-CT TU ẽ xa
PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHĐN UỐNG THUỐC ARTERAKINE
1 Thông tin về người tình nguyện:
Họ vă tín: Adữa se,
Cao: Es Can nang: 2.4 Ma s6 NC: ot Ngăy sinh: ⁄#/ ⁄⁄ /4Z/2 Giới Nam & Nữ — Dan toe: Sind Địa chỉ: Điện thoại Ngăy khâm: £5./.2 /.4££% 2 Phần khâm:
Câc thông sổ Ngăy 0 Ngăy7
Huyết 4p tối đa be 122
Trang 39PHỤ LUC 4: THEO DÕI TÂC DỤNG NGOẠI Ý CỦA BỆNH NHĐN ĐIỀU TRỊ ARTERAKINE
1, Họ tín bệnh nhđn: tuổi: 247
2 Số nghiín cứu: ca
y, thâng năm điều ưa: “6 „4
Câc dấu hiện lđm săng trước điều trị UXŨI
Câc đấu hiệu vă Dia higu lam sang [ Thuốc điều trị triệu chẩn
triệu chứng _—_— Cả Không | Có Qoại thuấc) ï Nhất [Sang linh Í Nhẹ _ | 5 ~ x ~ | #* t - i + i ° i i A | `: hoon’ : i a * | ị ~_ Buến nôn : ^ i — Đau bụng - x i Fe i x | i - pus, Bre: | = ! x i Cae dtu hi ĩn trong quâ trình điều trị (sau khi uống liều thuốc đầu - N71
Trang 40MỘT SỐ HÌNH HOẠT ĐỘNG NHIÍN CỰU
1, ĐIỂMNC