BỘ Y TẾ
BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ
Ten đề tài: Giám sát hiệu lực điều trị cửa artesunat trên bệnh nhân sốt rét P falciparum chưa biến chứng và sự nhạy cảm
của P falciparum với artemisinin in vitro ở nông trường cao
su Phú Riểng, tỉnh Bình Phước
Chú nhiệm để tài: Nguyễn Mai Hương
Cơ quan chủ trì đề tài:
Viện sốt rét - Kỹ sinh trùng - Côn trùng Trung ương
Năm 2005
607
Trang 2BAO CÁO KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI GẤP BỘ
"Tên đề tài: Giám sát hiệu lực điều trị của artesunat trên bệnh
nhân sốt rét P fafciparum chưa biến chứng và sự nhạy câm
của P falciparum với artemisinin in vifro ở nông trường cao su Phd Riéng, tỉnh Bình Phước
Chủ nhiệm đề tài: Nguyễn Mai Hương
Tổng kính phí thực hiện để tài: 120 triệu đồng
Trang 3BAO CAO KET QUA NGHIEN CUU BE TAI CAP BO
LTen dé tai: Gidm sat higu lực điểu trị của artesunat trên
bệnh nhân sét rét P.falciparum chua biến chứng và sự nhạy cảm của P falciparum với artemisinin invitro ở nông
trường cao su Phú Riềng, tỉnh Bình Phước
2 Chủ nhiệm đề tài: Nguyễn Mai Hương
3 Cơ quan quản lý để tài:
Viện sốt rét — Ký sinh trùng — Côn trùng Trung ương
4 Danh sách những người thực hiện chính:
BS Nguyễn Mai Hương
BS Trần Quốc Toàn CN Lê Kim Liên
KTV Nguyén Thj Hanh
KTV Dinh Thi Xuan
KTV Nguyễn Lương Hiếu
5 Thời gian thực hiện đề tài:
Trang 4ART: AS: AMT: AET: BN: DHA: DMSO: BCŒ Gy Gy KST: NHUNG CHU VIET TAT artemisinin artesunat artemether arteether bệnh nhân dihyroartemisinin dimethyl sulfocid
50% effective concentration (nồng độ hiệu lực 50%) 90% effective concentration (nồng độ hiệu lực 90%) 99% effective concentration (nồng độ hiệu lực 99%)
ký sinh trùng
mầu-môi trường mefloquin
nồng độ ức chế tối thiểu
nồng độ tối thiểu ức chế sự tạo thành schizont
ngày điều trị đầu tiên
ngày điều trị thứ hai - ngày điều trị thứ bẩy
ngày thứ bẩy
ngày thứ mười bốn
ngày thứ hai mươi mốt
Trang 6MUC LUC
Phan A: Tém tat cdc két qua
1 Kết quả nổi bật của đề tài 2 Ap dụng vào thực tiễn 3 Đánh giá thực biện đề tài 4 Các ý kiến đề xuất Phân B: Nội dung báo cáo chỉ tiết I, Dat van dé
1 Tình hình giám sất biệu lực điều trị ở ngoài nước
2 Tình hình giám sát hiệu lực diéu trị ở trong nước
3 Tính cấp thiết của để tài
4 Giả thuyết nghiên cứu 3, Mục tiên nghiên cứu 1I Tổng quan
1 Tình hình nghiên cứu ngoài nước
1.1 Điều trị sốt rét chưa biến chứng
1.2 Điều trị sốt rết nang
1.3 Như một thuốc diệt giao bao 1.4 Kháng thuốc
2 Tình hình nghiên cứu trong nước 2.1 Hiệu luc in vitro
Trang 71, Địa điểm và đặc điểm nơi nghiên cứu 2 Thời gian 3 Nguyên liệu 4 Đối tượng 5 Phương pháp 5.1 Thiết kế nghiên cứu 3.2 Mô tả phương pháp 1V Kết quả
1 Kết quả điều tra cất ngang
2 Nghiên cứu in vitro
2.1 Đáp ứng của P./ølciparuim v6i ART in vitro
2.2 Đáp ứng của Pfalciparamm tái phát với ART in vitro
2.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả ART in vitro
3, Nghiên cứu in vivo
Trang 8PHAN A: TOM TAT CAC KET QUA NOI BAT CUA DE TAL
1 Kết quả nổi bật của đề tài:
-_ Đã xác định tỷ lệ khỏi bệnh của phác đỏ artesunat đơn thuần trên bệnh
nhân sốt rét ƒzfciparun chưa biến chứng ở NTI1, xã Phú Trung, huyện
Phước Long, tỉnh Bình Phước, tổng liều l4mg/kg x 7 ngày là 87,0 và
90,7%, ở giai đoạn 2002 - 2003
~ _ Kết quả của nghiên cứu là cơ sở để thay thế liệu trình 5 ngày bằng liệu
trình 7 ngày đối với những thuốc ART (Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị sốt rét Bộ Y tế, 2003)
-_ Nghiên cứu này đã khẳng định chưa có bệnh nhân thất bại điều trị sớm
với thuốc AS tại nơi tiển hành nghiên cứu, giai đoạn 2002 ~ 2003
-_ Góp phần làm giảm tỷ lệ lam KST dương tính từ 23% (năm 2002)
xuống 7% (năm 2004) tại nơi nghiên cứu
-_ Góp phần làm giảm sốt rét nang, SR ac tính, tử vong đo SR với nhóm
đân di cư từ vùng không lưu hành vào vùng lưu hành SR
~_ Nâng cao kỹ năng xét nghiệm KST sốt rét, khả năng chắn doán, điều
tri SR cho cần bộ trạm y tế nơi tiến hanh NC
~_ Giáo dục tuyên truyền, nâng cao ý thức, kiến thức, khả năng thực hành
vẻ phòng chống SR cho người dan tai noi NC
~_ Nghiên cứu đã đóng góp thêm kiến thức và sự hiểu biết về tiến trình phát triển kháng thuốc artemisinin và dẫn chất ở Việt Nam
2 Áp dụng vào thực tiễn
Kết quả NC là cơ sở khoa học để xây dựng phác đồ chuẩn điều ưị SR
falciparum chwa bién ching trong mot giai doan nhất định ở Việt Nam Điều này được thể hiện trong sổ tay hướng dẫn chẩn đoán và điều trị SR được Bộ Y Tế
Trang 93 Đánh giá thực hiện đề tài đối chiếu với đề cương nghiên cứu đã
được phê duyệt
- Tiến độ: Thực hiện đúng tiến độ
- Thực hiện mục-Tiêu nghiên cứu: Thực hiện đúng mục tiêu
- Cúc sản phẩm tạo ra so với dự kiến của để cương: ÑC đã tạo ra các sản
phẩm đúng như dự kiến của bản đề cương
- Đánh giá việc sử dụng kinh phí: Sử dụng hop lý 4 Các ý kiến đề xuất:
4.1 Tiếp tục giám sát hiệu lực điều trị của artesunat bằng phương pháp it vivo và
in vitro tai diém NC vì đây là nơi mà ART & dẫn chất được đưa vào điều trị sớm
nhất (nam $990 ), rộng rãi và thiếu kiểm soát ở tuyến cơ sở
4.2 Hạn chế dùng phác đổ ART hoặc AS đơn thuần để điều tri SR falciparum &
khu vực này vì những lý do sau đây:
-_ Đây là vùng có KST sốt rét P falciparum ủa khẳng thuốc Người dân ở
đây đa phần là người kinh, khả năng miễn dịch thấp, có thói quen tự mua thuốc
điều trị
- Nhóm thuốc ART có thời gian cắt sốt và cắt KST nhanh (1-3 ngày) nên
bệnh nhân không dùng đủ liều điều trị khi triệu chứng lâm sàng thuyền giảm
- Thực tế cho thấy liệu tình điều trị 7 ngày khó thực thí đối với người
dân sống trong vàng SR
4.3 Để thử nghiệm ¿n virro raicro-test trở thành công cụ hữu ích cho việc giám
sat nhạy cảm thuốc, điều quan trọng là phải có kỹ thuật viên giỏi đảm nhiệm kỹ
thuật nầy, biết loại bỏ các yếu tổ ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu và đắm bảo
tính đồng nhất giữa các NC
4.4 Chỉ tiến hành thử nghiệm ín viiro micro-test ở khu vực trọng điểm và có đủ
điều kiện để đảm bảo cho NC thành công Thời gian sử dụng các phiến nhựa gắn ART là 2 tun, kể từ ngày chuẩn bị
4.5 Giảm sản xuất và cung cấp những thuốc ART ở dạng đơn thuần, tăng cung
Trang 10PHAN B: BAO CAO CHI TIẾT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
LDAT VẤN ĐỀ
1.Tình hình giám sát hiệu lực điểu trị của artesunat ở ngoài nước
Artemisinin được các nhà khoa học Trung Quốc chiết xuất vào năm 1972 từ lá cay Artemisia annua L va dén nam 1979 thuốc chính thức được đưa vào sử
dụng Artemisinin là một seequiterpene lactone với cầu nối peroxide có khả năng
ô xy hoá cao và có hoạt tính chống sốt rét [2] Thuốc có khả năng điều trị được P falciparum kháng thuốc và đa kháng thuốc Artemisinin có tác dụng hoàn
toàn khác với các thuốc SR hiện có, là một trong những quan tâm hàng đầu
không chỉ riêng của Việt Nam mà là của nhiêu nước trên thế giới
Những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được tiến hành ở Trung Quốc, sau đó
ở Thái Lan, Việt Nam, Campuchia và một số nước ở châu Phi Các kết quả
nghiên cứu đều chứng mình rằng thuốc cất sốt và cắt ký sinh trùng nhanh hơn các thuốc SR khác Do những tu điểm đó mà thuốc được dùng rộng rãi trong
cộng đông ở ving lum hành, nơi khó mà kiểm soát được, dẫn đến điều kiện thuận
lợi cho KST phát triển kháng thuốc Gần đây một số NC về ART cho biết :
- Da tao due chiing P falciparum [29] va P yoelii khang ART trên thực
nghiém [40]
~ Ở Thái Lan, kết quả giám sát hiệu lực ART in vitro tir nam 1993-1999
cho thấy đáp ứng của các phân lập với ART không thay đổi [53] Nhưng
một thử nghiệm lam sàng đã phát hiện bai bệnh nhân giảm đáp ứng với artesunat [36]
- Tai Trung Quốc, giám sát hiệ
1988-1999 cho biết các phân lập đã giảm nhạy {53]
Nam 1997, Tổ chức Y 1 Thế giới khuyến nghị: Giám sát KST SR kháng
thuốc ART là trách nhiệm của chương trình Quốc gia phòng chống SR và nên
lyc AS in vitro & tinh Yunan ti nam
Trang 11
2.Tình hình giám sát hiệu lực điểu trị của artesunat ở trong nước
Ở Việt Nam, từ năm 1990 đến nay, thuốc ART và dẫn chất được đùng để
điều trị SR falciparum ở tất cả các tuyến của những vùng lưu hành SR
Viện Sốt rét - KST - CT TƯ đã tiến hành giám sát hiệu lực thuốc ART và
AS in vivo va in vitro từ năm 1997 ~ 2001 tại nông trường 11, xã Phú Trung,
Cong ty Cao su Phú riểng Kết quả đã khẳng định chưa có kháng những thuốc
ART trên lâm sàng, nhưng tỷ lệ tái phát cao với phác đổ 5 ngày từ 36-45% đã
được ghi nhận [7,9,17,20]
Trước thực trạng sử dụng thuốc rộng rãi, thiếu kiểm soát, tỷ lệ tái phát cao
của phác đồ 5 ngày, thêm vào đó là việc đã tạo được chủng khang cao voi ART
trong la bô và theo khuyến nghị của WHO, chúng tôi tiến hành giám sắt sự nhạy cam cha P falciparum với thuốc AS bằng kỹ thuật in vivo va in vitro
3, Tính cấp thiết của để tài
Việc xác định một phác đồ điều trị vẫn duy trì, hoặc đã giảm, hoặc đã mất
hiệu lực là hết sức cần thiết vì: Nếu tiếp tục sử dụng những phác đồ đã giảm hoặc đã mất hiệu lực sẽ dẫn đến tăng tỷ lệ mắc, tỷ lệ SR ác tinh, tang cdc vu dich SR
và tăng tỷ lệ tử vong
4 Giả thiết nghiên cứu
Nghiên cứu nhằm tìm hiểu giả thuyết cho rằng: Dưới áp lực thuốc không
đây đủ do việc sử dụng thuốc một cách rộng rãi, không đủ liều và thiếu kiểm
soát sẽ đẫn đến kháng thuốc
Š.Mục tiêu nghiên cứu:
1) Xác định độ nhạy cảm của P./alciparim với artemisinin in vitro
2) Xác định hiệu lực điểu trị của artesunat với bệnh nhân sốt rét
Trang 12ILTONG QUAN DE TAI
1 Tỉnh hình nghiên cứu ngoài nước liên quan đến đề tài
Theo thông báo của tổ chức Y tế thế giới, hàng năm trên thế giới có khoảng 300 — 500 triệu người mắc, 1,7 — 2,5 triệu người chết do sốt rét thuộc 95 quốc pia gồm tất cả các châu lục Bệnh sốt rét đã gây ra hậu quả hết sức nghiêm trọng đối với sức khỏe của nhân dân ở những vùng sốt rét lưu hành Hơn nữa tình trạng KST SR kháng thuốc hiện nay đang phát triển nhanh tới mức báo động Kháng thuốc sốt rét đã lan rộng ra tất cả các vùng SR lưu hành trên thế giới Đặc
biệt là KST đã kháng cả với quinine, thuốc chọn lọc duy nhất để điều trị SR nang
va SR ác tính ở Thái Lan, Campuchia, Miến Điện Với mefloquine thuốc chống
kháng mới có hiệu lực cao cũng đã xuất hiện kháng Nhu cầu tìm thuốc sốt rét
mới trở nên cấp thiết hơn bao giờ hết [2, 55}
Cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L), một được liệu cổ truyền đã được sử dụng từ trên 2000 năm ở Trung Quốc để chữa nhiều bệnh trong đó có bệnh SR Mặc dầu thanh hao hoa vàng được sử dụng từ lâu để điều trị SR, nhưng
mãi đến nãm 1972 các nhà khoa học Trung Quốc mới chiết xuất được hoạt chất ART, Artemisinin có tác đụng hoàn toàn khác với các thuốc SR hiện có,
trong những quan tâm hàng đầu của nhiều nước trên thế giới, đặc biệt trong lĩnh
vực điểu trị SR:
1,1.Điều trị SR chưa biến chứng:
ART va din chat nhu AS và artemether đã được dùng ở Trung Quốc để
điều trị rên 20 năm qua (1979), và ngày càng tăng lên trong các nước ở khu vực
Đông-Nam châu Á trong những năm của thập kỷ 90, thế kỷ 20 [52]
Dihydroartemisinin dạng viên nén được giới thiệu gần đây nhưng có ít số
liệu về thuốc này Nhìn chung, dạng uống của những thuốc này có tác dụng nhanh, nhưng hấp thu khơng hồn tồn và sinh khả dụng thấp [52] Những thuốc này trải qua chuyển hoá đầu tiên và mạnh ở gan AS va AMT chuyén dang
Trang 13cao hơn chất ban đầu [52] Dihydroartemisinin là dân chất có hoạt tính mạnh nhất và đạt đến mức cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết tương [52]
Không có tương tác với các thuốc khác [52] Tất cả các thuốc ART có tác dụng ngăn cần sự phát triển của KST từ giai đoạn nhẫn đến giai đoạn hoa thị
trong mao mạch [52]
Mặc dù những nghiên cứu lâm sàng đã được thông báo còn hạn chế về mật
số lượng, nhưng tất cả đều ghi nhận ART và dẫn chất có thời gian cất sốt và cất
KST nhanh hơn các thuốc SR khác [52] Chía mươi phần trăm bệnh nhân được
điều trị bằng những thuốc này có thời gian cất sốt và thời gian cất ký sinh trùng
trong vòng 48 giờ [52] Tuy thuốc có thời gian bán huỷ ngắn (1,6 — 2,6 giờ) nhưng những thuốc ART có hiệu lực khi điều tri méi ngày một lần
Van dé với những thuốc ART là khi chúng được dùng đơn thuần với liệu trình đưới 5 ngày thì có tới 50% bệnh nhân tái phát Tỷ lệ tái phát cao là đo thải
trừ nhanh và điểu cẩn thiết là phải duy trì nồng độ hiện lực trong máu trong 4 chu ky v6 tính (>6 ngày) [52] Hiệu lực cao hơn khi điền trị với liệu trình 5 — 7
ngày nhưng lại đi cùng với sự giảm tuân thủ của bệnh nhân ngoại trú
Vẻ kinh nghiệm sử dụng, chủ yếu từ Trung Quốc, Miến Điện, Thái Lan và
Việt Nam cho biết những thuốc này dung nạp tốt ở người lớn và trẻ em, không có tác dụng phụ nghiêm trọng sau khi sử dựng trong làm sàng Những thuấc này
có biệu lực thực sự đối với P faiciparum đa kháng thuốc SR khi phối hợp với
mefloquine [39] Phác đỏ đơn thuần, liệu trình 5 ngày của những thuốc này có tử
lệ điểu trị khỏi đưới 90% ở tất cả các vùng (30 Trong những vùng kháng mefioquine, phối hợp những thuốc ART và MBF làm tăng hiện lực so với các
thuốc dùng đơn thuần Phối hợp cố định của AMT với lumefantrine đang được
giới thiệu
1.2 Điều trị sốt rét nặng
Năm 1993, WHO khuyén nghi rang: Nén ding AS va AMT dang tiém cho
những vùng ở đó kháng quinine đã được xác định
Để so sánh QNN và AMT, bốn nghiên cứu lớn được tiến hành ở Gambia,
Kenya, Malawi, Viét nam và một số NC nhỏ hơn được tiến hành ở Đông - Nam
Trang 14châu Á và châu Phi Kết quả cho biết rằng một bệnh nhân được điều trị với AMT có cơ hội sống sót như một bệnh nhân được điều trị với QNN [30] Những thuốc ART cắt KST nhanh hơn nhưng cất sốt thì tương tự QNN Thuốc AS và AMT dễ dùng hơn QNN và không gây hạ đường huyết Một NC trên trẻ em Gambian va một NC trên người Việt Nam trưởng thành đã chứng mình rằng thời gian ra khỏi bôn mê của nhóm AMT dài hơn có ý nghĩa thống kẻ so với BN được điều trị
bing QNN [52] 5
Nghiên cứu SR thể não ở trẻ cm Gambian, két quả chỉ ra rằng, tỷ lệ di chứng về thân kinh của trẻ em được điều trị với AMT thấp hơn nhóm được điều trị với QNN [52]
1.3, Như một thuốc điệt giao bào
ART và dẫn chất có hiệu lực rõ rệt trên giao bào Những NC ở la bó cho
biết những thuốc này ngăn chăn giao bào phát triển bởi rác động của chúng trên thể nhẫn và giao bào ở giai đoạn I ~ III [37] Những quan sát này đã được khẳng định bởi những NC ở thực địa [27]
Từ năm 1992 — 1995, một nghiên cứu về giao bào trên 5000 người lớn và trẻ em ở miễn Tây Thái Lan gân biên giới với Miến Điện cho thấy rằng điều trị SR /falciparam với AS và AMT đã giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ người mang giao bào [43] So sánh với MEF, những thuốc ART làm giảm tỷ lệ giao bio tới 8 lần đối với nhiễm lần đầu và 18,5 lần đối với nhiễm thứ phát Những yếu tố nguy cơ kết hợp với sự có mặt của giao bào là thiếu máu, bệnh kéo đài, nhiễm thứ phát, lách to và dùng thuốc điều trị kém hiệu lực [52]
Những kết quả trên gợi ý rằng những thuốc ART có thể làm giảm lan truyền và lan rộng của chẳng kháng Những số liệu dich tế gẦn đây thu được từ một vùng NC ở Thái Lan gợi ý rằng, sau khi đùng phốt hợp AS + MEE, tỷ lệ mắc mới SR falciparum đã giảm và ngăn cân sự phát triển kháng với MEF [39]
1.4 Kháng thuốc
Chưa có thông báo vẻ kháng trên lâm sàng với những thuốc ART, những
phân lập từ bệnh nhân và những chủng trong la bô đáp ứng rất khác nhau với
Trang 15nhiên những chủng P/øicjarum [29] và chủng P.yoelii {40] kháng ART đã được tạo ra trong la bô
Những NC trong la bô cho biết những chủng kháng MEF thì kém nhạy với ART Điều này có thể liên quan tới một thực tế là hai thuốc này có tác dụng tương hỗ {52] Những quan sát tại thực địa phù hợp với những quan sát trong la bô Huyện Yaha ở miền Nam Thái Lan, nơi mà MEF có tỷ lệ điều trị khỏi cao với SR falciparum thì cũng là nơi mà các phân lập có độ nhạy cao với MEF, ONN, AS in vitro Nguoc lại, tại tỉnh Tak, ở biên giới Miến Điện, độ nhạy của falciparum với AS và MEF giảm ín viro trong giai đoạn 1991 ~ 1994, khi mà
không một thuốc ART nào được dùng ở đó [52]
Thông báo về giảm nhạy cảm của falciparum với ART trong một số vùng
thuộc tỉnhYunnan, biên giới Trung Quốc với Lào và Miến Điện, ở đó cơ sở hạ
tầng của các cơ sở Y tế đã xuống cấp, tăng số lượng tự điều trị và đông người di eu [52]
2 Tình hình nghiên cứu trong nước
_ Õ,Việt Nam, artemisinin được chiết xuất từ lá cây thanh bao mọc hoang,
tại miền núi phía Bắc năm 1986 Thuốc là một hoạt chất kết tính không màu, ít
tan trong nước, ít tan rong dầu, bền vững, có điểm sơi 156°C cơng thức hố học CụuH„O; , trọng lượng phân tử 282, có cẩu nối peroxide, thuộc nhóm
sesquiterpene lactone ART cé bốn dẫn chất đã được chứng minh có tác dụng diệt KST SR là AS, AMT, AET và DHA Artesunar là một ester, tan trong nước
có thể tiềm tĩnh mạch
Sau một thờ
sàng đồng thời với các nghiên cứu về trồng trọt, chiết xuất và bào chế ART, đến
gian khẩn trương nghiên cứu các bước tiền lâm sàng, lâm
năm 1990 thuốc được chính thức đưa vào sử dụng trong chương trình Quốc gia phòng chống SR Và từ đó đến nay, thuốc luôn đóng vai trò ở vị trí số 1 trong điều trị sốt rét flciparum kháng thuốc và đa kháng thuốc ở tất cả các tuyến
Trang 16Giải đoạn ] (1986-1989): Đánh giá hiệu lực ín vizo và hiệu lực điều trị
trên động vật thực nghiệm
Giải đoạn 2 (1959-1992): NC tập trung tìm hiểu liêu lượng và liệu trình nhằm tìm thấy phác đỏ đơn thuần có hiệu lực cao; Đánh giá hiệu lực điều trị SR
ning va SR dc tính, kết quả là phác đỏ ART, tổng liều 6Ômg/kg và AS tổng liêu
12mg/kg, liệu trình 5 ngày trở thành phác đổ chuẩn để điều trị SR fateiparum
(Bộ Y tế,1997)
Giai đoạn 3 (1993-1996):
- Đánh giá hiệu lực một số thuốc SR và kháng sinh phối hợp với ART
hoặc AS, sau đó phác đồ ART + MEF đã được chọn để đưa vào điều trị
(Bộ Y 16,1997);
~ Nghiên cứu hiệu lực điều trị của ART trên giao bào;
- Đánh giá hiệu lực điều trị của viên đạn ART va AS dang tiem
- Đánh giá hậu thị trường ART, kết quả điều tra đã khẳng định: Nhờ có
thuốc ART và dẫn chất với hiệu lực điểu trị SR nhanh, mạnh kể cá với SR đa
kháng thuốc mà hàng triệu người bệnh đã được chữa khôi nhanh chóng Số tử
vong do SR đã giảm nhanh từ gần 5000 người năm 1991 xuống chỉ còn trên dưới
200 người taỗi năm, từ năm 1996 đến nay [2, 18]
Giai đoàn 4 (1997- 2004 ): Đánh giá hiệu lực điều trị của các phác đồ phối hợp như CV-8, Artekin, Coaerm Nghiên cứu hiệu lực điều trị của thuốc
artemether và đánh giá lại hiệu lực điều trị của phác đồ ART x 5 ngày và 7 ngày Tiến hành giám sát hiệu lực điều trị của thuốc ART tại NT11, xã Phú Trung,
Công ty Cao su Phú Riêng Kết quã các NC của giai đoạn này là đưa thuốc CV-8
vào điều trị; thay thế phác đồ ART x 5 ngày bằng phác đổ AS x 7 ngày (Bộ Y
tế,2003) Dưới đây là kết quả NC được tóm tất:
2.1 Hiệu lực in vitro
Đánh giá hiệu lực ¿+ vitro trên các chủng trong la bô được tiến hành năm
Trang 172.2 Điều trị sốt rét chưa biến chứng
Nghiên cứu lâm sàng đầu tiên vào năm 1987 tại Phong Phú Thành phố Hồ Chí Minh và các NC tiếp theo tại Nghệ An, Khánh Hồ, Sơng Bé Tất cả các NC từ năm 1988 đến 1993 đều có chung nhận xét: Sau 24 giờ điều trị, mật độ KST giảm 90%, thời gian trung bình cắt sốt là 31,7 + 12,2 giờ, thời gian trung bình
cất KST là 47.2 + 14,2 giờ Tỷ lệ tái phát của liệu trình 3 ngay tir 40 — 50%; cha
liệu trình 5 ngày từ 14,7 — 34,8%; của liện trình 7 ngày là 14,4% Nhìn chung,
thuốc ít tác dụng phụ, được cộng đồng chấp nhận [16]
Các thuốc dan ART va AS dang tiếm có thời gian cất KST, thời gian cắt
sốt, tỷ lệ khỏi tương tự như đạng uống [15]
Để ngăn chặn sự phát triển của KST Kháng thuốc và rút ngắn liệu trình
điều trị, một số phối hợp với chất cơ bản là những thuốc ART được đưa vào sử
dụng như AS + MEF; DHA + PPRQ; AMT + lumefantrine, két quả cho thấy
những phối hợp này có tỉ lệ khỏi trên 95% (Đ.H.Nhân,2003)
2.3 Điều trị sốt rét nạng
Năm 1992, nghiên cứu tiến hành tại Bệnh viện Chợ Rấy, 92 BNSR nặng
và ác tính được dùng ART uống qua sonde dạ dày hoặc đặt đạn cho kết quả tốt
với thể não Tỷ lệ tử vong từ 0~ 8% Một ÑC khác với AS tiêm tĩnh mạch, tỷ
lệ tử vong là 1/19 sơ với QNN là 1/18 [1]
Nghiên cứu của Quân Y viện trên 21 BN hôn mê, thời gian trung bình ra
khôi hôn mê là 30 giờ, tỉ lệ khỏi là 21/21 [3,4]
2.4 Như một thuốc điệt giao bào
Nghiên cứu in viro tại la bô Viện SR- KST - CTTƯ cho thấy rằng ART có tác dụng điệt giao bào trẻ giai đoạn Ï — II [$] Nghiên cứu iø vivo tại thực địa,
quan sát thấy tỷ lệ BN mang giao bào sau điều trị với ART thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với BN được điều trị bằng Fansidar [22]
2.5.Kháng thuốc
Giám sát kháng thuốc ART được tiến hành tại NTI , xã Phú Trùng, Công ty Cao
su Phú Riểng từ năm 1998 đến 2001 cho biết:
Trang 18Chưa có kháng thuốc ART trên lâm sàng
-_ Đáp ứng của KST với ART in vitro chua thay déi 16 rét
- Ty 18 ti phat cao của phác đổ ART x 5 ngay (36-45%)
-_Tỷ lệ tái phát của phác đỏ ART x 7 ngày là 7,3 %,
-_ Sự khác biệt có ý nghĩa thống kẻ về thời gian cắt sốt và cắt KST giữa năm 1998 và năm 2001 [17]
1L ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1.Địa điểm và đặc điểm nơi nghiên cứu:
Nghiên cứu được tiến hành tại nông trường 11, xã Phú Trung, Công ty cao su Phú Riểng huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước
Đặc điển địa lý: NTI1 có diện tích khoảng 15km”, là vùng núi rừng nước chảy, rừng bằng Nam Bộ
Sinh cảnh: Trước năm 1979, rừng ram va rừng cao su Từ năm 1980- 2000, liên tục khai phá rừng để trông cây công nghiệp Đến năm 2001, toàn bộ rừng bị khai thác, thay vào đó là rừng cây cao su, điền, tiêu
Vée tơ: lưu hành 2 loại véc tortruyén SR: An minimus va An dirus
Đặc điểm dân cư: Dân số: trên 4000 dân, 90% là dân tộc Kinh từ miễn Bắc vào xây dựng vùng kính tế mới, đi biến động dân số xảy ra thường xuyên với những dot di dan ty do hose có tổ chức Dưới đây là mốc của một số đợt di chuyển dan có tổ chức từ vùng không lưu hành SR đến địa điểm này: Đợt 1, năm 1970, 100 hộ dân Quảng bình; đợt 2, năm 1981, 100 hộ dân Thanh Hoá; dot 3, nam 1983, 400 hộ dân Thanh Hoá Năm 1985, Khoảng 50 hộ dân Thái Bình di chuyển tự do Năm 1997 ~ 1998 có 50 hộ Bến tre được chuyển đến theo kế hoạch di dân Tình hình sốt rét: NT 11 thuộc vùng SR lửa hành nặng, lan truyền SR xây ra quanh nam KST P falciparum khang cao véi chloroquine (65%) va sulfadoxine- pyrimethamine (70%) [16] Điều tra thụ động hàng năm (1991-2003), trong khoảng thời gian 2 tháng (tháng 1- 12) cho biết tỷ lệ lam dương từ 15 - 48% Tỷ le Pfatciparum 55% ; 25% Paivax và 20% phối hợp Pự và P.y (N.M.Hương, 2003), Nhìn chung, KST rivax còn nhạy véi chloroquine va primaquine
Trang 19Thuốc điêu ti SR: D6i véi SR P.vivax, ding chloroquine và primaquine theo
hướng dẫn của Bộ Y tế Với SR P falciparum: trước năm 1990, sử dung quinin
và Fansidar; từ năm 1990 — 2005, dùng phổ biến phác đồ ART hoặc AS đơn
thuần; từ năm 2003 đến nay, thuốc CV-8 được cung cấp cho y tế cơ sở Tuy
nhiên mức độ dùng thuốc CV-8 chưa rộng rãi vì những thuốc AKT vẫn còn hiệu
lực, ít tác dụng phụ hơn, có sẵn trên thị trường và giá rẻ hơn
Kiến thức, thái độ và thực hành SR của dân: Phân lớn nhân đân xã Phú Trung
tà người Kinh, họ từ những vùng không lưu hành SE đến đây Hiểu biết vé SR
chưa đây di; thái độ phòng và chữa bệnh tích cực, thường xuyên tìm kiếm thuốc
phòng và điều trị; nhưng thực hành chưa tốt, uống thuốc không đủ liều, tự mua thuốc điều trị 2 Thời gian 'Tiến hành giám sát mỗi năm một lần: ~ Đánh giá lần 1: Tháng 8 năm 2002 - Đánh giá lần 2: Tháng 8 năm 2003 - Đánh giá lần 3: Tháng 10 năm 2004 3.Nguyên liệu
- Nghiên cứu ïn vivo:
Thuốc AS, viên nén 50mg, Xí nghiệp Được phẩm TW 24 cung cấp - Nghiên cứu in vitro : + Bộ đụng cụ thử micro- test, + Phích đá, tù ấm thực địa, ác quy, + Phiến nhựa thuốc ART: Được chuẩn bị tại la bô Viện SR, + Đụng cụ xét nghiệm KST SR 4 Đối tượng
~ Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
+ Tuổi từ 5— 50 năm tuổi,
+ Sét rét falciparum chua bién ching,
+ Mat do = LOOOKST/ul mau,
Trang 20+ Sốt rét falciparum chưa biến chứng, + Mật độ > LOOOKST/ul mau,
+ Hiện tại có sốt (>37,5°C), hoặc sốt vào thời gian khác trong ngày,
+ chưa dùng thuốc ART và QÑN trước đó 7 ngày, 14 ngày với
chloroquine, 28 ngày với S/P và 56 ngày với MEF
- Tiêu chuẩn loại trữ: + Nhiễm phối hợp, + Phụ nữ có thai, + Mac thêm các bệnh khác, + Sốt rét nặng và SR ác tính, + Suy gan, suy thận 5.Phương pháp
8.1 Thiết kế NC: Dựa trên 2 loại mô hình
5.1.1.Nghiên cứu in viro (Experimental Trial):
- Phạm vị NC: _ Thực địa
- Đổi tượng: 20 phân lập G@ndi adm) duge thu thap tit BN SR falciparum
tham gia NC in vivo Những phân lập này được đưa vào nuôi cấy thử thuốc
- Biến số NC: _ Số lượng schizont ở giếng chứng và giếng thử
- Chỉ số đánh giá: EC va MICs
3.L.2.Nghiên cứu in vive (Clinical Trial):
- Cỡ mẫu NC: Theo hướng dẫn của WHO, 1991 (SKIwanga &
S.lemeshow Sample size determination in health studies )
Xác định cỡ mẫu dựa vào tỷ lệ điều trị thất bại của các NC trước Cỡ mẫu
được tính theo phương pháp thống kê phân lớp Ba thông tin cần có:
+ Tỷ lẻ quần thể điều trị thất bại (p),
+ Độ tín cậy,
+ Độ chính xác (đ)
Trang 21Nghiên cứu này có p = 10% (kết quả của nghiên cứu trước); độ tin cậy 95%; d = O,L, tra bằng 1, trang 25 (phụ chượng 1) Cỡ mẫu được xác định là 35,
cộng thêm 10% BN bỏ cuộc , vậy n = 38
- Đối tượng và vat liéu: BNSR falciparum va thu6c AS,
- Biến số NC: Thời gian cất sốt , thời gian cắt KST, số lượng BN khôi bệnh, số
lượng BN thất bại lâm sàng và ký sinh trùng muộn, số lượng BN thất bại điển trị
sớm
- Chỉ sở đánh giá: Thời gian cất sốt trung bình, thời gian cắt KST trung bình, tỷ
lệ khỏi bệnh, tỷ lệ thất bại điều trị sớm, tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn, tỷ lệ thất
bại ký sinh trùng muộn,
5.1.3.Các phương pháp phát hiện thuốc trong nước tiểu ~ Kỹ thuật DilL - Giazko; phát hiện thuốc chloroquin
+ Nguyên lý: là một kỹ thuật chỉ thị màu, dựa trên tính chất của cosin
trong chloroform thay đổi từ màu vàng nhạt thành màu đỏ cánh sen khi có mật
các hợp chất hữu cơ có tính ba zơ như 4- aminoqtinolin + Nguyên liệu: * Dung dịch DiI!— Giazko * Tube có dung tích 5 ml * Pi pet 2 ml + Mẫu thử : 2 mÌ nước tiểu + Các bước tiến hành: * Nhé 0,5 ml dung địch DilI — Glazko vào tube có sân 2ml nước tiểu, lắc trong 1 phút * Quan sát mầu của hỗn dịch trên nên giấy trắng + Đọc kết quả:
* Phản ứng đương tính Khi dung dịch chuyển từ màu vàng sang
mầu đỗ cánh sen ở lớp tha của chloroform
* Phản ứng am tính khi dung địch không đổi màu
Trang 22- Kỹ thuật Lignin: Là một kỹ thuật chỉ thị màu được dùng để phát hiện sufonamid trong nước tiểu + Nguyên liệu: * Miếng giấy báo cất từ lề tờ báo, * A xit hydrochloric 1 N * Pi pet 2ml + Các bước tiến hành:
* Nhỏ 1 hoặc 2 giọt nước tiểu trên miếng báo
* Nhỏ 1 giọt ä xit hyđrochloric 1N vào giữa vùng nước tiểu
+ Đọc kết quả: Phân ứng dương tính khi xuất hiện ngay màu vàng ở vùng thử
~ Đối với artemisinin và mefloquin : hiện nay chưa có kỹ thuật để xác định, cách phát hiện đùng trong NC này là hỏi BN,
5.2.Mô tả phương pháp NC
3.3.1.Nghiên cứu in vifro: ứng dụng kỹ thuật micro-test của WHO,1997
- Chuẩn bị phiến nhựa thuốc ART:
+ Dung môi hoa tan: Dimethyl sulfocide của hãng Sigma
+ Dãy nồng độ thử: Chứng, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 amol/L
+ Quy trình chuẩn bị phiến nhựa ART:
# Pha dung địch gốc (T) = 10? mol/L: 42 mg ART + 15 ml DMSO
* Pha dung dich cho giéng A (giếng chứng):
Trang 23*GiếngC: 2ml (DĐ) + 4 ml nước cất * Giếng B: 2ml (Œ + 4,7 ml nước cất
+ Nhỏ thuốc vào phiến nhựa: nhỏ 25H! dung dịch A, B, C, D, E, F, G, H vào
các giếng A, B, C, D, E, F, G, H, tương ứng Mỗi phiến nhựa gồm 96 giếng chia
thành 12 cột, mỗi cột thử với một phân lập
+ Lam khô ở 372C, qua đêm;
+ Đóng gồi: Dán giấy nhựa lên bẻ mặt các giếng, đây nắp, đóng gói + Bảo quản ở 4°C nếu có tủ lạnh hoặc trong phích đá
- Quy trình kỹ thuật mícro-test
+ Chuẩn bị dụng cụ VÀ môi trường:
* Đặt bình nến vào tủ ấm Duy trì nhiệt độ 372C ~ 37,5°C * Lấy môi trường (MT)và phiến nhựa thuốc ra ngoài phích đá
* Chuyển MT sang tube theo tỉ lệ 1QOi máu/900Hl môi trường (Tính số
lượng thuốc cần thử để lấy thể tích MT thích hợp)
+ Lấy mắu:
* Sát trùng đầu ngón tay, để khô
* Dùng kim chích đầu ngón tay, bỏ giọt máu đầu
* Ding ống mao din lấy lượng máu thích hợp, chuyển máu vào tube đựng
MT, lắc nhẹ tube để trộn máu và MT thành hỗn địch MMT
+ Chuyển MMT vào phiến nhựa
* Dang dao cất miếng nhựa dính trên các giếng, dùng panh nhấc _ miếng
nhựa đó
* Dùng pipett eppendorf , nhỏ 50ul hỗn địch MMT vào mỗi giếng, bát đầu
từ giống A, di theo trình tự, cuối cùng là giếng H.Luôn lắc tbe dé dam bao
dịch treo như nhau
Trang 24* Đặt bình nến vào tủ ấm, ủ ấm ở 37,5°C trong 24 — 30 giờ phụ thuộc vào hình thể KST
+ Thu hoạch, nhuộm lam và đếm KST:
* Hút dịch nồi, chuyển hồng cầu sang lam thành 2 dãy, mỗi dãy 4 giọt dày,
làm khô cẩn thận, nhuộm Giém sa 2% trong 45 phút
* Đếm số lượng schizont từ 3 nhân trở lên trong tổng số 200 KST vô tính Mâũ thử thành công là mẫu thử có số lượng schizont từ 3 nhân trở lên ở giếng chứng phải lớn bơn hoặc bằng 19% của 200 KST vô tính
- Định nghĩa các chỉ số NC:
+ECu; Nông độ hiệu lực 50%
+ MICs: Nông độ tối thiểu ức chế hoàn toàn sự tạo thành schizont - Sử 1ý số liệu:
+ Giá trị trung bình EC;;, EC¿ạ,, EC¿, : Tính trên phẩn mẻm của Wemsdorfer, 1995
+ Gid ti trung binh MICs; tính theo công thức trung bình hình hoc 5.2.2.Nghién cfu in vivo:
Áp dụng quy tình thử nghiệm iz vivo 28 ngày của WHO,2001 Các bước tiến
hành như sau:
- Phát hiện và sàng lọc BN: Xét nghiệm }am máu, thử nước tiểu và khám lâm
sàng để lựa chọn BN đủ tiêu chuẩn đưa vào NC
- Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn: Có sự thoả thuận miệng giữa bác sĩ và BN vẻ thời
gian điều trị và theo đõi Nếu BN chấp thuận, ở lại trạm xá 7 ngày để hoàn thành
đợt điều trị Trước khi điều trị, BN được cân, đo nhiệt độ, lấy lam máu, lấy máu
nuôi cấy
- Phác đô điều trị: BN được điều trị bằng thuốc AS, viên nền 50mg
Ngày Ú : 4mg/kg trọng lượng cơ thể, uống một lần; ngầy ] — 6: 2mg/kg,
uống một lần
- Giám sắt sau điều trị: BN được theo dõi sau điều trị 60 phút, nến bị nôn, BN
được uống lại nhưng loại ra ngoài NC
Trang 25+ Dinh giá đáp ứng lâm sàng: Đo nhiệt độ, khám lam sàng trong thời gian điều trì và theo đối
- Đánh giá đáp từng của KST: Làm giọt đầy và giọt mòng trên cùng một lam
máu, ghí số hiệu, ngày Nhuộm lam máu bằng Giêm sa 5% trong 45 phat Đếm
mật độ KST/500 bạch cầu và tính mật độ KST theo công thức sau: Số KST đếm được x 8000
Mật độ KST/di = —- =
Số bạch cầu đếm được
~ Lịch theo dối: BN được khám lãm sàng và xét nghiệm vào các ngày:
No, N, Nz Ny, Nụ và các ngày tiếp theo cho đến khi lam máu âm tính 2 ngày liên tiếp, sau đó mỗi tuần một lần vào các ngày Nạ, Nụ¿, Nos Nos hoặc bất kỳ khí nào BN có sốt lại - Điều trị thay thế: Khi BN bị thất bại với điều trị trên, sẽ dùng thuốc CV-8 để điều i lai
lực điều trị được đánh giá qua các chỉ số:
+ Thời gian cất sốt trung bình
+ Thời gian cát ký sinh trùng trung bình
+ Tỷ lệ khỏi bệnh
+ Tỷ lẻ thất bại điểu trị sớm
+ TY le that bai Jam sàng muộn
+ Tỷ lệ thất bại ký sinh trùng muộn
- Định nghĩa các biến:
+ Thôi gian cắt sốt: Được tính từ Nụ đến ngày đâu tiên không sốt của 2
ngày liên tiếp sau đó
+ Thời gian cắt KST: Được tính từ Nạ đến ngày đầu tiên của 2 ngày liên
tiếp sau đó mà KST âm tính
+ Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trành tốt (khỏi bệnh): Khi BN không có tiêu chuẩn của điều trị thất bại sớm hoặc thất bại muộn và sạch KST trong thời gian theo dõi
Trang 26+ Thất bại điểu trị sớm:
* Khi BN xuất hiện những triệu chứng như rối loạn tâm thần nhẹ, sốt cao liên
tục, nôn nhiều lần trong ngày, nhức đầu và dau toàn thân dữ dội, thiếu mầu nặng nhanh chồng và còn KST vào Nụ, N;, N;
* Mật độ KST ở N; cao hơn Nụ
* Mật độ KST ở Nạ> 25% mật độ KST ởN,
+ Thất bại lâm sàng muộn:
* Khi BN xuất hiện những đấu hiệu nguy hiểm hoặc SR nặng sau N; trong sự
có mặt của KST,
* Không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của thất bại điều trị sớm
* Có mặt của KST và nhiệt độ nách > 37,5"C vào bất kỳ ngày nào từ N,~ Nạy
+ Thất bại kỹ sinh trằng mhiện:
Có KST vào bất kỳ ngày nào từ N;— N;z, nhiệt độ nách < 37,5°C
- Sử lý số liệu:
~ _ So sánh hai số trung bình bằng T Student Test
~_ 8o sánh hai tỉ lệ bằng Khi bình phương Test
Trang 27IV KẾT QUÁ
4, Kết quả điều tra cắt ngang qua ba đợt nghiên cứu
Bảng 1: Tỷ lệ lam dương tính của 3 đợt điều tra thụ động: Thông số ị Nam 2002 | Nam2003 | Năm2004 | }** SL* lam xét nghiệm 367 682 576 SL lam dương (%) 1340 Ø3 | 153 @24)|41 ƠD |001 SLiam Pf (%) 82 3) | 79 G16 |15 (366 |0,3 SL lam P v (%) 37 (85)| 36 (24.8) |23 661) | 8,07 SL lam Pf+P.(%) {11 @5 | 3 36 |3 7.3) * $8 luong ** Gid tri so sánh của năm 2002 và 2004 Nhậ
- TỶ lệ lam đương tính của năm 2004 giảm có ý nghĩa TK - Tỷ lệ lam P.ƒ của năm 2004 giảm 1,7 lần so với năm 2002, - Tỷ lệ lam ?.v của năm 2004 cao hơn có ý nghĩa TK
Chú thích: Năm 2004, có 15 bệnh nhân nhiễm Pƒ, trong đó có 8 bệnh nhân đù tiêu chuẩn tham gia NC, vi vậy s6 ligu in vivo va in vitro cia nam 2004 không
được đưa vào để so sánh với các năm trước trong phần kết quả
Trang 282 Nghiên cứu jn vitro:
2.1 Đáp ứng của các phân lập P.falciprum với ART in viro
Bảng 2: Các giá tri trung bình của ECụ, ECạ, EC„ trên các phân lập P fatciprum: thu thép ndm 2002 va 2003 Nông độ (nmolL) Năm | EC, TB EC„TB EC,,TB 2002 39,5 264 1241 n=20 2003 34,4 215 978 n=35 P 0,3 _ 0,18 _ „011
-ECm Nông độ hiệu lực 50%
-ECQ Nông độ hiệu lực 90%
-EŒ Nông đệ hiệu lực 99% Nhân xét:
Các giá trị ECạ, ECuu, ECø của năm 2002 so với 2003 khác nhau không có Ý nghĩa TK
Trang 302.2 Đáp ứng in viro của các phân lập ( thu thập vào Nụ) từ BN tái phát
Bảng 4: Các giá trị trung bình của ECu, BC„, BC„ của phân lập tái phát và không tái phát: Năm 2002 Nam 2003 Nông độ (nmol/L) Tai phat | Khong TP | Táiphát | Khong TP n=4* n=l6 n=4 | n=3l ECy TB 33,8 40 15,5 38 ECy TB 229 214 92 219 ECy TB 1088 1302 393 918
* Năm 2002: có 5 BN tái phát, 5 phan lập được lấy vào Nụ và đưa vào nuôi cấy, trong đó có 4 phân lập đủ tiêu chuẩn đánh giá
Nhân xét:
Các giá trị EC TB của các phân lập tái phát không cao hơn các phân lập không tái phát
Trang 31Béng 5: Giá trị trung bình MIOs và sự phân bố của phân lập tái phát và khong tdi phat tai MICs: Nam 2002 Nam 2003 Nông độ “hen (amol/L) Tái phát | KhéngTP | Tái phát | Khong TP n=4 n=16 n=4 n=31 3 0 0 0 10 6 9 9 30 1 1 100 1 5 3 _ 12 300 2 3 1 1H 1000 1 6 7 L 3000 _ J _ 0 MICs TB 308 288,7 131,6 238,9 (omol/L) Nhân xét:
Trang 322.3, Các yếu tổ ảnh hưởng tới kết quả ART in vitro
Trang 33Bảng 7: Đáp ứng in vitro với ART của 1 phân lập được muôi cấy trong phiến nhựa it dm lan 1 và trong phiến nhựa ủ ấm lần 6 Nông độ Lani Lan 6 Chứng 190 193 3 nmol/L, 188 190 10 nmol/L 172 176 30 nmol/L 138 170 100amol/L 12 115 300 nmol/L 0 1 1000nmol/L, 0 9 3000nmol/L 6 9 MICs 300 nmol/L, 1000nmol/L,
Nhân xét: Giá trị MICs của KST trong phiến nhựa ủ ấm lần 6 cao gấp 3 lần so với
phiến nhựa ù ấm Jân]
Trang 343 Nghiên cứu in vivo
3.1 Bệnh nhân tham gia nghiên cửa
Bằng 8: Đặc điểm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu Thong sé Năm 2002 Nam 2003 P n=3§ n=43 Tuổi (năm) 232 + 12.3% 24,54 13,2* 0,17 i Gidi- nam (%) 56 53 0,15 Nhiệt do (°C) 38,5 + 0,9* 38,6+ 1,0* 019 “Trọng lượng cơ thể | 40,04 15,5* | 44,74 12,1* 0.12 (kg) Mat độ KST/ML 11.348 ** 12.490 ** 97 No 1219 - 84714 1040-101749 | * Giá trị trung bình + độ lệch chuẩn ** Trung bình nhân Nhân xét;
Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê vẻ tuổi, giới, nhiệt độ, trọng lượng
cơ thể và mật độ KST giữa nam 2002 và 2003
Trang 353.3 Kết quả điều trị Bảng 9: kết quả điều trị của phác đồ AS tổng liêu 16nglks, liệu trình 7ngày } Chỉ số Năm2002 | Năm2003 Pe n=38 n=43 TGCSTB** (ngày) 14+ 0,8 162 0,8 0,7 TGCKSTTB*** 1,84 08 2/7+ 048 0,03 (ngày) Tỷ lệ khỏi bệnh (%) §70 i 90,7 0,9 33/38 i 39/43 'Tỷ lệ thất bại lâm 5,2 7,0 sàng muộn (%} 2/38 3/43 Tỷ lệ thất bại ký 18 23 sinh trùng muộn 3⁄28 1⁄4 {%) J— Tỷ lệ thất bại điều 0 0 trị sớm
* Giá trị so sánh của năm 2002 va 2003
** Thời gian cất sốt trung bình
*** Thời gian cắt ký sinh trùng trung bình
Nhận xét:
“Thời gian cát KST trung bình của năm 2003 tăng có ý nghĩa TK sơ với 2002
Trang 363.3,Thời gian cất sốt Bảng 10: Diễn biến của thời gian cắt sốt Số ngày cắt sốt Số lượng BN Số lượng BN P (năm 2002) (năm 2003) ns 38 n=43 1 23 60,5 % 18 42% 04 2 11 29% 19 44% 0,4 3 1 2,6 % 3 1% 0,6 4 3 79% ị 3 7% 06 3 9 a 9 -
Nhãnxétc: - Nam 2002 và 2003: không có BN còn sốt đến ngày 4
- So sánh tỷ lệ cắt sốt vào các ngày 1, 2, 3, 4 giữa năm 2002 và 2003 cho thấy sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê
Trang 373.5 Thời gian cất ký sink tring
Bảng 11: Diễn biến của thời gian cắt KST Số ngày cất KST Số lượng BN Số lượng BN Pp (nam 2002) (năm 2003) n=38 n= 43 1 9 23,7 % 3 7% 013 2 2 60,5 % 13 30% 0,13 3 3 79% 12 28% 0,09 4 3 19% 9 21% 0,26 5 0 5 116% 6 9 1 22% Nhân xết: -_ Năm 2002: Không có BN còn KST đến N4 và N5 -_ Năm 2003: 5 BN còn KST đến N4 và I BN còn KST đến N5, vì 6 BN này không còn sốt vào N4 và không xuất hiện lại KST cho đến N28 nên được xếp loại khỏi bệnh
Trang 383.5 Bệnh nhân xuất hiện lại KST Bảng 12: Đặc điên của bệnh nhân có lại ký sinh trùng trong thời gian theo đổi Năm TG | TGC | Mật độ | Ngày có | T°eôthể | Mạt độ** | Tuổi Cs | KST | KST |lạKST| *C) | KST (ngày) | (fgầy) | Nụ " 2 [BNI] 1 i 5.539 | NI9 | 40,0 | 32500 17 0 0 [BN2| 2 2 | 31283 | Ni7 | 38 | 25940 [726 2 BN3 | 1 2 | 2430 | N28 | 366 188 9 ĐN4[ 1 1 4594 | N28 | 36,7 512 T2 BNS | 1 2 | 18336 | N26 | 365 318 40 2 |BNi| 1 4 | 7.000 | N21 39 13760 | 17 9 L @ |BN2| 2 3 | 40ã16 | N25 [37.8 106 38 3 BNS | 4 4 | 32.845 | N21 120 18 BN4[ 3 | 4 | 59.459 | N28 213 12
* Nhiệt độ cơ thể lúc KST xuất hiện lại
** Mật độ KST lúc xuất hiện lại Thân xét:
- Ký sinh trùng xuất hiện lại ở cả những BN có mật độ cao và thấp - Nghiên cứu được tiến hành trong vàng lưu hành SR, thuốc AS có thời gian bán huỷ ngắn do vậy không loại trừ được tái nhiễm
Trang 39V BÀN LUẬN
LT lệ mắc sốt rét giảm ở NT11, xã Phú Trung, huyện Phước Long, tỉnh
Bình Phước
Số liệu thu được từ điều tra thụ động mỗi năm 1 lan liên tục trong l4 năm
(1991 ~ 2004 ) từ tháng 8 — 10 tại NT11, xã Phú Trung, được thực hiện bởi khoa Nghiên cứu Điều trị Sốt rét đã cho thấy tý lệ mắc SR năm 2004 (7,1%) giảm đáng kể so với các năm trước luôn ở mức 15% - 48% (xem phần phụ lục)
Nhóm chúng tôi đã tiến hành NC đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc SR liên tục
từ năm 1994 — 2004 và đã chứng kiến sự đổi thay tại đây Theo đánh giá chủ
quan của chúng tỏi, những yếu tổ góp phần làm giảm tỷ lệ mắc SR là:
~ Dùng những thuốc có hiệu lực cao để điều tri: ART, AS, MEF va CV-8 ~ Thay đối sinh cảnh: rừng cây công nghiệp thay thế rừng nguyên sinh
- Khí hạu, thời tiết thay đổi bất thường: năm 2004,xảy ra hạn hán tại khu vực
- Sự chỉ đạo đúng và đâu tư thích đáng của Chương trình Quốc gia Phòng
chống SR
- Mạng lưới Y tế cơ sở được củng cố
- Đời sống kinh tế của người đân được nâng cao
- Điều kiện sống được cải thiện: điện, đường, trường, trạm, nhà ở được đi rời đến nơi quang dang
- Kiến thức, thái độ, thực hành phòng chống SR của người dân được nàng cao
nhờ giáo dục truyền thông và thái độ tích cực của người dân
- Điều kiện để tiếp cận địch vụ Y tế được cải thiện
2.Nghiên cứu én vitro
2.1.Đáp ứng của các phân lập P,falc(parum với ART in viro
Cho đến nay, WHO vẫn chưa xác định được ngưỡng nhạy kháng ART ủi virro
Artemisinin được dùng như thành phần đại diện để đánh giá sự nhạy cảm của KST với cdc din chất của ART và nó được xem như là bên vững nhất và
mang lại kết quả song song với kết quả thu được với các dẫn chất khác
Trang 40Dap tng cla P falciparum véi ART in viro được đánh giá qua giá tri EC
và MICs Giá trị EC„và MICs thu được từ nghiên cứu của năm 2002 là 39,5 và
328,8 nmol/L; năm 2003 18 34,4 và 223,1 nmol/L, sự khác nhau không có ý nghĩa TK khi so sánh 2 giá trị trên Diễn biến của giá trị ECạ; qua các năm 1998,
2000, 2001, 2002 và 2003 như sau: 30; 27; 30; 39,5; và 34,4 nmol/L [ 10,17]
Xết quả giấm sát tại NT11, xã Phú Trung đã chứng mính độ nhạy n virø với
ART ciia cdc phan lap falciparum thay đổi chưa rõ rệt Chúng tôi nghĩ rằng sau
14 năm sử dụng (1990 - 2003) và 6 năm giám sát (1998-2003) có thể là chưa đủ
thời lượng để các phân lập ở đây bộc lộ rõ tính kháng với thuốc ART Kinh
nghiệm sử dụng các thuốc SR cho biết kháng đến chậm với những thuốc có thời gian bán huỷ ngắn (QNN) và đến nhanh hơn với những thuốc có thời gian bán
huỷ dai (MEF)
Ở Thái lan, kết quả giám sét higu luc ART in vitro vio các năm 1993,
1996, 1997, 1999 có giá trị ECm như sau: 11,5; 6,2; 6,1; 6,2 nmol/L [53] Như
vậy, chúng ta thấy rằng, sau 10 năm sử dụng (1990 ~ 1999 ) và 7 năm giám sát
(1993-1999), đáp tng in vitro clia các phân lập P/alciparum với ART là không thay đổi Nghiên cứu khác tiến hành tại Thái Lan cho biết mức độ kháng MEF iz yửro không tăng kể từ khi chính sách dùng thuốc phối hợp được áp dụng triệt để ở Thái Lan [53]
Tại Trung Quốc, giám sát higu lye AS in viero ở tỉnh Yunnan cho biết giá trị ECø các năm 1988, 1992 và 1999 là 6,2; 7,2; 20,7 nmol/L [ 53] Vậy là sau 12 năm giám sát (1988-1999) và 21 năm sử dụng (1979- 1999), đáp ứng của KST đã thay đổi theo chiều hướng giảm nhạy Bài báo không để cập đến chính sách quân lý và sử dụng thuốc tại ving NC
2.2 Đáp ứng của các phân lập tái phát
Nghiên cứu này cho biết các phân lap P falciparum lay vao ngay 0 của bệnh nhân tái phát có giá tri ECawà MICs thấp hơn hoặc tương đương với các phân lập từ bệnh nhân không tái phát (33,8 so với 40nmol/L và 15,5 so với 38 nmol/L) Mét NC in vizro tại Thái Lan trên những phân lập lấy lúc bệnh nhân tái