BO KHOA HOC VA CONG NGHE BỘ Y TẾ
Chương trình bảo vệ và nâng cau sức khỏe cong ding KHCN 11
BAO CAO TONG KẾT DỤ ÁN CẤP NHÀ NƯỚC HỒN THIỆN CƠNG NGHỆ
SAN XUẤT BỐN Bài THUỐC ÿ HỌC CỔ TRUYỂN PHỤC VỤ CỘNG ĐỒNG
Mã số: KHCN 11 - DA4 Chủ nhiệm dự án: G$ TRAN THOY
Cơ quan chủ trì: BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN TRƯNG ƯƠNG
6997 09/10/2008
Trang 2
BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ
Chương (trình bảo vệ và mâng eaœ
sức khỏe cộng đồng KIMCN 1I
BAO CAO TONG KET DU AN
HOAN THIEN CONG NGHE
SẲN XUẤT BỐN Bài THUỐC ¥ HOC CO TRUYEN PHỤC VỤ CỘNG ĐỒNG
Mã số: KHCN 11 - DA4
Chủ nhiệm dự án: G$ TRAN THỦY
Cơ quan chủ trì: - BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN TRUNG UƠNG
Hà Nái - 2006
Trang 3TOM TAT KET QUA DU AN
1 DAT VAN DE
Việt Nam là một trong số rất ít các quốc gia trên thế gidi c6 mot néa Y
học cổ truyền giàu tính truyền thống Trong sự nghiệp chăm sóc và bảo vệ sức
khöe nhân dân, Y học cổ truyền đã và đang chiếm một vị trí đặc biệt quan trọng Kết hợp Y học cổ truyền với Y học hiện đại, hiện đại hóa Y học cổ
truyền trong xây dựng và phát triển nền y học nước ra là định hướng của Đảng
và Nhà nước
Trong giai đoạn 1996 - 1998, đề tài khoa học công nghệ cấp nhà nước
“Nghiên cứu kết hợp Y học cổ truyền với Y học hiện đại trong điều trị một số
bệnh” có mã số KHCNI1.06 thuộc chương trình khoa học công nghệ KH-CN
11 đã được thực hiện Đẻ tài đã đưa ra được danh mục 40 chế phẩm thuốc cổ
truyền thiết yếu phục vụ cộng đồng Đã nghiên cứu xây dựng qui rrình và tiêu
chuẩn hóa 15 chế phẩm thuốc cổ phương, đã nghiên cứu 15 chế phẩm thuốc
tân phương ứng dụng điều trị 15 chứng bệnh thường gặp ở cộng đồng, đã
nghiên cứu điện châm và điện châm kết hợp thuốc để chữa các di chứng não,
cắt cơn đói ma túy v.v
Những kết quả đạt được đã thực sự là những đóng góp trong nghiên
cứu, ứng dụng và phát huy có hiệu quả Y học cổ truyền
Từ những cơ sở khoa học của đẻ tài KHCN 11.06 dự án triển khai thực
nghiệm có mã số KHCN 11.DA, đã được uiếp tục thực hiện nhằm sớm đưa ra
ứng dụng rộng rãi trong cộng đồng 4 chế phẩm thuốc cổ truyền
độc điều trị nhiễm độc, viên HTCK (CADEF) dùng hỗ ưrợ điều trị ung thu,
chè Hạ áp chữa chứng tăng huyết áp, viên Vitexin có tác dụng chống lão hóa
lên Giải
* Mục tiêu khoa học công nghệ:
- Hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất 4 chế phẩm thuốc: Viên Giải độc, viên HTCK (CADEF), chè Hạ áp, viên Vitexia Hoàn chỉnh các nghiên cứu đánh giá tính an roàn, hiệu quả, chất lượng các chế phẩm, đảm bảo các chứng cứ khoa học để thiết lập hồ sơ xia phép sản xuất thuốc phục vụ cộng
Trang 4* Mục tiêu kinh tế xã hội:
Phát huy nội lực, khai thác có hiệu quả nguồn dược liệu sẵn có trong,
nước, tạo những chế phẩm thuốc có giá trị chữa bệnh cao, được ứng dụng để
dự phòng và điều trị các bệnh có tỷ lệ mắc cao trong xã hội như: nhiễm độc,
ung thư, tăng huyết áp, tăng mỡ máu, viêm gan v.v , giảm bớt gánh nặng chỉ:
phí y tế cho bệnh nhân và cho xã hội (điều trị bằng thuốc cổ truyền sẽ kinh tế
hơn nhiều so với thuốc tân dược)
Hơn nữa, còn có thể tham gia thị trường thuốc thảo mộc trong khu vực
vì các chế phẩm thuốc có nguồn gốc từ cö cây đang là mối quan tâm của
nhiều nước trên thế giới
IL NOI DUNG:
1 Hồn thiện qui trình cơng nghệ sản xuất, ổn định và tiêu chuẩn hóa
chất lượng các chế phẩm rạo tiền dé cho qui mé sản xuất lớn khi được Bộ Y tế
cho phép
2 Sản xuất thử nghiệm và mờ rộng phạm vi điều trị trên lâm sàng giai
đoạn 2 và 3 đối với các đối tượng bị nhiễm độc Trinirotoluen (TNT), ung thu,
tăng huyết áp, có lipid máu tăng, viêm gan .với số lượng:
- Viên giải độc : 160.000 lọ (lọ 50 viên)
- Viên HTCK (tức CADEE) : 120.000 hộp (hộp 50g) - Chè HHA: 180.000 hộp (hộp 60g)
- Viên Virexin: 30.000 lọ đọ 100 viên)
3 Thử độc tính bán trường diễn của các chế phẩm
II CÁC KẾT QUẢ CHÍNH (Chỉ tiết ở ?Báo cáo tổng kết” gồm 4
phần báo cáo tóm tắt: I, I, III, IV và 4 báo cáo độc lập đã được nghiệm thu ờ
Hội đồng cấp cơ sở)
1 Viên Giải
4.1 Hoàn thiện quả trình sẵn xuất
1.1.1 Xây dung qui trình chiết xuất Quercelin từ nụ Hoa hòc: từ 3
phương pháp chiết lấy Quercetin từ nụ Hoa hòe
Trang 5b) Chiết Flavonoid glyeosid (rutia) bằng dung dịch Na,CO, 3% sau đó thủy phân lấy phân aglyeon và tỉnh chế, hiệu suất đạt 9,8 + 0,5%
e) Thủy phân Flavonoid glyeosid từ dược liệu, sau đó chiết lấy phần aglyeon (quercerin) bằng côn nóng 96° và tỉnh chế, hiệu suất chiết theo qui
trình này là 8,7 + 0,6%
Phương pháp (b) được hoàn thiện và đưa vào qui trình công nghệ sản xuất viên Giải độc Qui trình này được coi là tối ưu nhất vì có hiệu quả kinh tế
hơn cả
1.1.2 Qui trình bào chế viên nang cứng Giải độc:
'Trộn dược chất với Lactose theo nguyên tắc trộn bột kép Tạo hạt với
côn PVP 10% qua rây số 00 Sấy ở nhiệt đô 50°C và răng lên 100°C Sửa hạt,
xác định tỷ trọng của hạt Đóng vào nang số 1 trên máy cơ khí chính xác
Qui trình bao gồm: Đặc điểm thành phần; Định mức vật tư kinh tế kỹ
thuật; Sơ đồ qui trình chế tạo sản phẩm; Đặc điểm nguyên liệu chính, máy
móc thiết bị; Mô rả quá trình sản xuất; Kỹ thuật an toàn lao động, phương
pháp kiểm soát kiểm tra và kiểm nghiệm; Chế độ vệ sinh an toàn lao động
1.2 Tiêu chuẩn hóa viên Giải độc:
1.2.1 Đã xây đựng tiêu chuẩn để đánh giá chất lượng nguyên liệu:
* Nụ Hoa hòe (Sophora Taponica) có tỷ lệ nụ chớm nở hoa 10%, do dm 5%, ty lé rutin > 20% dat tiêu chuẩn DĐVN 1T tập 3, 1994
* Hoạt chất là Quercetin duge tiéu chuẩn hóa đạt tiêu chuẩn cơ sở (có phần kiểm nghiệm được Trung tâm KNNCD quân đội do Giám đốc Đại tá
DSCKII Quách Văn Bình ký)
1.2.2 Tiêu chuẩn hóa chế phẩẩm trên cơ sở các chỉ tiêu kỹ thuật bào chế đối với dạng viên nang Kết quả: các mẫu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn cơ sờ
Học viện quân y và được xác nhận bời trung tâm KNNC Dược - Cục quân y
Trang 6Bằng phương pháp lão hóa cấp tốc, kết quả nghiên cứu đã cho phép dự
đoán tuổi thọ của viên Giải độc là trên 3 năm Bằng phương pháp theo dõi theo thời gian thực tế, kết quả cho phép xác định tuổi thọ của thuốc là 3 năm
Như vậy, viên Giải độc có thời hạn dùng là 3 năm trong điều kiện thường
1.4 Tính an toàn và cơ chế tác đụng trên thực nghiệm:
a) Độc tính cấp: LD„, = 156 mg + 9mg/kg thé trọng chuột nhắt bằng
đường uống
b) Độc tính bán trường diễn:
- Với mức liều 10mp/kp và 20mg/kg thể trọng cho uống 60 ngày,
không thấy có sự khác nhau về các mặt: tiêu thụ thức ăn, nước uống, trọng
lượng cơ thể trong suốt quá trình thí nghiệm Các biểu hiện về tập tính vận
động và cảm giác không có biểu hiện bất thường, không thấy có sự khác nhau ở niêm mạc dạ dày, màu sắc của gan, lách, thận
- Về trọng lượng: cơ thể, gan, lách, thận và rỷ số của từng cơ quan trên
so với thể trọng của 2 nhóm nghiên cứu so với lúc xuất phát và so với nhóm chứng, sự sai khác không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05
- Với mức liễu 10mg/kg thể trọng, uống liên tục 60 ngày chưa thấy có ảnh hường đến số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu và hemoglobin trong
máu thỏ
- Đối với lượng men SGPT, SGOT, creatinia, so với nhóm chứng, cả 3
sự khác biệt không có ý nghữa thống kê (p > 0,05), chứng tò thuốc không gây ảnh hường đến chức năng gan, thận khi dùng liều thấp, trường diễn
e) Cơ chế giải độc:
Trên động vật thí nghiệm, viên Giải độc có tác dụng làm giảm mức độ
thiếu máu và lượng MerHb máu, tan máu, giảm tổn thương gan, lách ở chuột
cống gây độc bời TNT Thuốc được chứng minh có tác dụng bảo vệ gan qua hình ảnh hiển vi điện tử thuốc có tác dụng bảo vệ gan, có thể là do tác dụng
Trang 71.5 Trên lâm sàng: với 119 bệnh nhân nhiễm độc TNT, kết quả viên
Giải độc có tác dụng làm giảm nông độ TNT trong máu nhanh hơn so với
nhóm chứng Số lượng hồng cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố sau điều trị tăng có ý
nghĩa thống kê với P < 0,05 Số lượng MerHb ở lô dùng thuốc giảm nhiều hon
lô dùng giả thuốc P < 0,01 Các chỉ số transaminaza, ereatinin, bạch cầu, ure giữa bai lô khác biệt ít P > 0,05 Với 61 bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc
mạn hóa chất bảo vệ thực vật, viên Giải độc có tác dụng cải thiện 19 trên 23
triệu chứng nhiễm độc (P< 0,05 và P< 0,001) so với trước điều trị và so với nhóm chứng dùng Foly B làm giảm MDA từ 3.0779 nml/1 xuống 2,1096nml/1 với P< 0,05 và giảm rõ rệt hơn nhóm dùng Poly B với P< 0,001 Thời gian
điều trị 12 tháng cho kết quả bằng điều trị 6 tháng và không có trường hợp
nào có biểu hiện tác dụng không mong muốn của thuốc Trong ứng dụng điều
wi cho người cao ruổi (30 bệnh nhân), thuốc có rác dụng hạ huyết áp nhẹ, tang
cường cơ lực, tăng cường trí nhớ, độ tập trung và cai 1 các triệu chứng ăn,
ngủ đại tiện Thuốc không có rác dụng phụ 2 Thuốc HTCK (CADEF)
2.1 Hoàn thiện qui trình bào chế viên hoàn cứng:
Bao gồm: đặc điểm thành phẩm, đặc điểm nguyên phụ liệu, sơ đồ các giai đoạn sản xuất, máy móc thiết bị và đặc điểm, mô tả qui trình sản xuất, kỹ
thuật an toàn lao động, vệ sinh vô trùng, kiểm soát kiểm nghiệm, du phẩm và chế phẩm, hồ sơ làm việc cần thiết
2.2 Xây đựng tiêu chuẩn đánh giá chát lượng sản pham:
Nguyên liệu: Nhân sâm, Tam thất, Hoài sơn, Trỉnh nữ, Men bia khô, Phấn hoa, Mầm thóc, Tỏi, Chè đọt khô, Dừa cạn, Bột gấc đạt tiêu chuẩn cơ sở và tiêu chuẩn DĐVN, TCVN
- Công thức điều chế cho 50g thành phẩm:
Nhân sâm 2,5g Tam thất 2,5g Hoài sơn 5g
Trinh att 2,5g Menbia 35g Phấnhoa 4,52
Trang 8Diacan 4,5 Bộtgấc 2,58
Tỉnh bột và Parafin vừa đủ 50g,
- Chất lượng thành phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở và tiêu chuẩn DĐVN: các
chỉ tiêu vật lý (bình thức, độ rã 23 phút, độ ẩm 7%, khối lượng, độ đồng nhất
5g + 10% dat tiêu chuẩn DĐVN II và 52 TCN 265 - 87 (Hoàn cứng) Các chỉ
tiêu hóa học: định tính Hoài sơn, Phấn hoa bằng kính hiển vỉ thấy các hạt tỉnh bột của Hoài sơn, Phấn hoa Định tính Dừa cạn bằng sắc ký lớp mòng, mắu
h tính Tam thất
bằng sắc ký lớp mỏng, mẫu thử cho các vết có cùng màu sắc và cùng Rf với
thử có các vết cùng màu sắc và Rf đối chiếu với Dừa cạn
các vết trên sắc ký đồ của Tam thất Độ nhiễm khuẩn đạt tiêu chuẩn theo
DĐVN IỊ, tập 3 Đóng túi thiếc 5g, hộp 10 hoặc 20 túi Nhãn đúng qui chế Han dùng 24 tháng
- Độ ổn định của thuốc HTCK sau thời hạn 3 năm các mẫu thử vẫn đảm
bảo chất lượng
2.3 Kết quả thử độc tính bán trường diễn của thuốc cho thấy:
Không có sự thay đổi trọng lượng, các chỉ tiêu huyết học và sinh hóa
của thò thí nghiệm, cũng không có sự khác biệt với nhóm chứng P > 0,05
2.4 Thử lâm sàng giai đoạn 2, 3 cho thấy: thuốc HTCK cho hiệu quả
tích cực làm tăng lượng Protit roàn phần, trọng lượng cơ thể, răng bạch cầu,
tiểu cầu và hemoglobin
Sau 6 tháng theo dối bệnh nhân, kết quả tốt ờ nhóm nghiên cứu nhiều hơn ờ nhóm chứng, bệnh nhân tử vong và xấu ở nhóm chứng nhiều hơn Các
chỉ tiêu cân nặng, huyết học và sinh hóa có sự khác biệt (P < 0,05; P<
0/0001)
3 Chè hạ áp
3.4 Hoàn thiện qui trình bào chế chè túi lọc
Bao gồm: đặc điểm thành phân, đặc điểm nguyên phụ liệu, sơ đồ các
giai đoạn sản xuất Mô tả qui trình sản xuất, phương pháp kiểm soát kiếm
Trang 93.2 Tiêu chuẩn đánh giá chat luong nguyén liéu, sdn pham:
- Nguyên liệu: Hòe hoa, Lá sen, Ngưu tất, Đẳng sâm nam, Đại mạch, Cö ngọt, Cúc hoa, Vò đậu xanh đạt tiêu chuẩn DĐVN và Tiêu chuẩn cơ sở
- Công thức bào chế cho 40kg thành phẩm:
Hòc hoa 15kg lásn 20kg Ngưutất 25kg
Đẳng sâmnaml0kg Đại mạch 2kg Cöngọt - 5kg Cúc hoa — 10kg Võ đạu xanh 25kg
- Chất lượng thành phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở: các chỉ tiêu vật lý: màu
sắc (nâu đen, có ít cuộng vàng ), kích thước qua rây số 2000 hoàn toàn, độ
vụa nát, độ ẩm < 8%, độ chênh lệch khối lượng (khối lượng trung bình + 6%) Chỉ tiêu hóa học: định tính Alcaloid (dương tính với các phép thử định tính Alcaloid), sắc ký lớp mỏng đối chứng Lá sen mẫu thử cho các vết mầu vàng
và Rf = 0,48; 0,55 tương ứng với Lá sen, sắc ký lớp mỏng đối chứng axit
oleanolic mẫu thử cho các vết màu tím và Rf = 0,28 như ở Ngưu tất, định tính
Flavonoid đối chứng Rutia chuẩn mẫu thử cho các vết màu xanh lục và Rf =
4,5 tương ứng với Rutin Định lượng Rutin theo đường cong chuẩn Độ nhiễm
khuẩn theo DĐVN II tập 3
3.3 Kết quả thử độc tính bán trường diễn và tác dụng của thuốc trên
thực nghiệm
- Chè hạ áp cho thỏ uống liên tục trong một tháng và lượng dịch chiết
tương đương 0,6 gói/kg/ngày, chưa nhận thấy sự khác nhau đáng kể về các chỉ
số cân nặng, sinh hóa và huyết học so với nhóm chứng sau thí nghiệm
- Chè hạ áp với liều 4g/kg chó (gấp 20 lần liều dùng lâm sàng) có tác
dụng hạ huyết áp nhanh (sau 25 phút uống) và kéo đài (trên 150 phút) do có
tác dụng hủy adrenalin, phong tòa một phân hạch thần kinh thực vật và làm giãn trực tiếp Với liều 0,05 - 0,2ml/10g chuột cống trắng có tác dụng lợi niệu và tăng thải trừ ion nari Với liều 0,05 - 0,2ml/10g chuột nhất trắng có tác
Trang 10Cho thấy: Chè hạ áp có tác dụng tốt trong điều trị bệnh răng huyết dp
giai đoạn 1 và 2, kết quả hạ huyết áp ở mức 1 và 2 là > 80%, thuốc có tác dụng làm giảm cholesterol, triglycerit và ít làm thay đổi các chỉ tiêu sinh hóa
và huyết học khác; thuốc có rác dụng làm cải thiện rõ rệt các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân tăng huyết áp P< 0,05 Thuốc không có tác dụng phụ, an
toàn, dễ sử dụng và có nguồn dược liệu sẵn có trong nước 4 Viên Vitex (Vitexin)
4.1 Hoàn chỉnh qui trình công nghệ sẵn xuất viên nang Vitexin
- Nguyên vật liệu: Vò đậu xanh xác định được hàm lượng Flavonoid tổng số và ổn định nguồn dược liệu và nguyên phụ liệu khác
- Phương pháp chiết xuất bột Flavonoid từ Vỏ hạt đậu xanh, đặc điểm
thành phân bột Flavonoid, đặc điểm nguyên phụ liệu, sơ đổ các giai đoạn sản xuất, bảng qui định máy móc thiết bị, mô tả quá trình sản xuất, theo dõi kiểm
soát trong quá trình chiết xuất, kỹ thuật an toàn và vệ sinh công nghiệp
- Phương pháp sản xuất viên nang Vitexin: đặc điểm thành phẩm viên nang Vitexia, đặc điểm nguyên phụ liệu (Flavonoid, tỉnh bột sắn, Laetose, Magnesi stearat), sơ đồ các giai đoạn sản xuất, bảng qui định máy móc và
thiết bị, mô tả quá trình sản xuất phương pháp kiểm soát - kiểm nghiệm, kỹ thuật an toàn và vệ sinh công nghiệp Dư chế phẩm và cách tận dụng
4.2 Tiêu chuẩn về chất lượng bật bán thành phẩm Vitexin và viên nang Vitexin, dé ổn định của thuốc
- Nguyên liệu: vò hạt đạu xanh: là dư phẩm vò hạt đậu xanh khô của các cơ sở chế biến bóc vỏ tạo hạt đậu xanh không vỏ
- Nguyên liệu Flavonoid (bột Vitexin chiết xuất từ vỏ đậu xanh) đạt
tiêu chuẩn cơ sở Các chỉ riêu vật lý: tính chất (màu vàng đặc trưng, không có
chất lạ, không mùi, không có vị đặc biệt), độ hờa tan (tan trong Methanol, cồn
độ ẩm < 3%; Chỉ tiêu hóa học: hàm lượng Flayonoid > 95%; ện Flavonoid từ chế phẩm đều dương tính rõ với các thuốc
90°, nước nóng,
Định tính phát
Trang 11chủ yếu tương ứng với 2 vết có Rf là 0,65 và 0,75 Định lugng Flavonoid
Đóng gói, bảo quản
- Viên nang Vitexin
Công thức điều chế 1 viên:
Bột Flavonoid (chiết từ Vỏ hạt đậu xanh) 100mg
Tỉnh bột sắn 126mg
Lactose 1374mg
Magnesistearat 10mg
Chất lượng thành phẩm: đạt tiêu chuẩn cơ sở: hình thức (viên nang
cứng số 1, ), độ đồng đều khối lượng (khối lượng trung bình + 7,5%), độ ẩm < 3%; độ tan rã 10 phút, định tính bằng sắc ký lòng cao áp dung dịch thử có peak chính có cùng thời gian lưu với peak chính trên sắc ký đồ của dung
địch đối chiếu Elavonoid đậu xanh Độ nhiễm khuẩn đạt 52 TCN 316-81
- Độ ổn định của viên nang Vitexia đã được khảo sát 24 tháng ở điều
kiện nhiệt độ 37C + 2°C và độ ẩm 75% + 5% Rh Kết quả cho thấy sau 24
tháng viên nang Vitexin vẫn đạt tiêu chuẩn
4.3 Kết quả thử độc tính bán trường diễn
Thuốc viên nang Vitexin nghiên cứu trên 8 thò thí nghiệm với liều 10mg/kg/ngay x 2 tháng cho thấy: Thuốc không gây ảnh hưởng gì đến các chỉ tiêu huyết học, sinh hóa và các mô gan, thận
4.4 Kết quả nghiên cứu lâm sàn g giai đoạn 2, 3
Thuốc Virexin trong điều trị hỗ ượ cho bệnh nhân ung thư vú (kết hợp
với xạ trị) có lợi cho sức khỏe người bệnh nói chung: bảo tồn số lượng hồng câu, hạn chế sự giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu do tác động không mong muốn của tỉa xạ Thuốc Vitexin có tác dụng phục hồi số lượng các tế bào chịu
Trang 12tăng sinh của tế bao lympho & méu agoai vi, Jam phuc béi và kích thích sự chuyển dạng của tế bào lympho nuôi cấy sau 72 giờ khi có mặt chất kích thích phân bào không đặc hiệu PHA thể hiện qua chỉ số chuyển dạng đạt đến
71,24% cao hơn so với chỉ số SĨ trước và sau xạ trị với P< 0,01 và P< 0,001
Thuốc có tác dụng làm giảm hàm lượng MDA trong máu bệnh nhân xạ trị
gần tới giá trị ban đầu (P > 0,05) Các chỉ tiêu cân nặng, sức ăn, ngủ của
bệnh nhân xạ trị được cải thiện rõ rệt
Ngoài ra, rong nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan siêu vi mãn tính có men ALT tăng, thuốc Vitexin có tác dụng làm giảm men ALT và không gây tác dụng phụ Trong nghiên cứu điều trị hội chứng Lipid máu tăng với 60 ngày dùng thuốc, thuốc Vitexin có rác dụng làm giảm Cholesterol 76,67%;
Triglyeerit 83,34% và tăng HDL - C là 93,33% Các triệu chứng lâm sàng
được cải thiện rõ rệt với P < 0,01, không thấy tác dụng phụ Trong nghiên cứu
bảo vệ sức khỏe đối với công nhân tiếp xúc với dung môi hữu cơ sử dụng
trong công nghệ sản xuất sơn, thuốc Vitexin có tác dụng làm răng cân nặng (P
< 0,001), giảm độ mệt mỗi, giảm thời gian phản xạ thị giác vận động đơn giản, làm giảm hoạt độ men SGOT và SGPT so với nhóm đối chứng (P <
0,01), giảm hàm lượng Creatinin, axit hippuria với P < 0,05, làm tăng số
lượng hồng cầu hemoglobin Hematocrir và riểu cầu với P< 0,05 so với nhóm
chứng
IY NHẬN XÉT TÌNH HÌNH THỰC HIỆN ĐỀ TÀI VÀ HIỆU QUÁ SỬ DỤNG KINH PHÍ ĐẦU TƯ:
'Tổng kinh phí đầu tư từ ngân sách SNKH: 602 triệu đồng 1 Nhận xét chung: - Kết quả thực hiện để được nghiệm rhu ở cấp cơ sở đối với rừng nhóm ¡ đã hoàn thành được các mục tiêu đẻ ra và đã - Đã hoàn thi
qui trình sản xuất, tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm, các
nghiên cứu đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc trên thực nghiệm trên
lâm sàng giai đoạn 2,3 của bốn sản phẩm thuốc: Viên Giải độc, HTCK, chè
Trang 13Ha áp, viên Vitexia là cơ sở khoa học để đưa ra cộng đồng Trong đó sản
phẩm HTCK đã được lưu hành trên thị trường
- Bốn sản phẩm thuốc để ứng dụng trong điều trị nhiễm doc TNT, ung thư, bệnh tìm mạch, tăng lipid máu, viêm gan siêu vi là những vấn đẻ nan giải và bức xúc của y học hiện nay:
+ Sản phẩm HTCK là một trong những chế phẩm thuốc Y học cổ
truyền hỗ trợ điều trị ung thư đầu tiên được nghiên cứu đây đủ và đưa ra cộng
đồng
+ Sản phẩm chè Hạ áp, Vitexin đã được sử dụng rộng rãi trong các cơ
sở y tế để dự phòng và điều wi cho bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1,2, bệnh nhân ung thư trị xạ, bệnh nhân viêm gan siêu vi và bệnh nhân tăng lipid
ấu
+ Sản phẩm thuốc Giải độc đã được ứng dụng trong dự phòng và điều
trị cho bệnh nhân nhiễm độc TNT và ngưới tiếp xúc với TNT ở các cơ sở quân
đội, ngoài ra còn dự phòng và điều trị cho người tiếp xúc hóa chất bảo vệ thực
vật, người nhiễm chất độc màu da cam
- Góp phân đào 120 cán bộ nghiên cứu khoa học: 1 tiến sĩ, 3 thạc sĩ 2 Kinh phí sử dụng:
- Nghiên cứu hồn thiện cơng nghệ sẵn xuất bốn bài thuốc
- Sản xuất được cơ số thuốc theo hợp đồng dựa vào nguồn dược liệu sẵn
CÓ trong nước
- Thu hồi được kinh phí theo yêu cầu (80% kính phí đầu tư)
- Hỗ trợ được 50% kinh phí để mua một thiết bị hiện đại (máy sấy
phun) giúp tăng cường khã năng hiện đại hóa thuốc cổ truyền cho Viện, đẩy
mạnh công tác phát triển Y học cổ truyền rheo chủ trương của Đảng và nhà
nước
3 Tôn tại của để tài: các sản phẩm thuốc chưa sẵn xuất ở qui mô lớn do những đặc thù về thuốc phải tuân thủ theo qui chế ngặt nghèo và phạm vi sử dụng còn hạn chế
Trang 14V KẾT LUẬN
1 Đã hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất 4 bài thuốc Y học cổ truyền: viên Giải độc, HTCK, Chè hạ áp, viên Virexin
2 Đã xây dựng tiêu chuẩn đánh giá chất lượng sản phẩm các chế phẩm
3 Hoàn thiện thử độc tính bán trường diễn của 4 bài thuốc, xác định
tính an toàn của thuốc
4 Đã đánh giá được tác dụng lâm sàng của 4 bài thuốc ở giai đoạn 2 và
3 Đưa vào sử dụng ở phạm vi rộng hơn trong cộng đồng
5 Sản xuất được cơ số thuốc theo hợp đồng tạo tiền đề cho sản xuất qui
mô lớn Thu hổi được kinh phí theo yêu cầu
Trang 15BAO CAO TONG KET
Dự án KHCN 11 - DA4
Trang 16Phan I
BAO CAOKET QUA HOAN THIEN CONG NGHE SAN XUAT,
AP DUNG THU VIEN GIAI DOC
ThS Phan Công Thuần, ThS Nguyễn Minh Chinh, DS Nguyén Duy Lễ, BSCKH Nguyễn Thị Bích Tuyên, TS Vũ Mạnh Hùng, TS Nguyễn Liêu,
BSCKH, Nguyễn Trọng Quế, PGS.TS Nguyễn Khắc Hải, 7S Nguyễn Văn Hiếu và cộng sự
1 DAT VAN DE
Viện Giải độc được bào chế từ thành phần Quercetin cua ny Hoa hie
Kết quả nghiên cứu trong đẻ tài KHCN 11.06 giai đoạn 1996 - 1998 cho thấy:
thuốc có LD„; = 156mg + 9mg/kg thé trong chuột nhất trắng Thuốc có tác
dụng làm giảm mức độ thiếu máu, rổn thương gan, lách ở chuột gây độc bằng
TNT Có tác dụng bảo vệ gan trên hình ảnh vi điện tử Trên lâm sàng thuốc lam giảm nổng do TNT trong máu nhanh, làm răng số lượng hồng cầu, tiểu
cầu, huyết sắc tố, làm giảm lượng MerHb nhiều hơn so với lô chứng Để đáp
ứng yêu cầu điều trị cho bệnh nhân nhiễm độc TNT và phòng cho người làm việc tiếp xúc với TNT, chúng tôi nghiên cứu đẻ tài với những mục tiêu sau:
1 Hoàn thiện qui trình sản xuất thuốc viên Giải độc và sản xuất ở qui
mô nhỏ rạo tiền để cho sản xuất lớn
2 Tiêu chuẩn hóa sản phẩm
3 Thử độc tính bán trường diễn xác định độ ổn định của thuốc 4 Nghiên cứu lâm sàng mờ rộng phạm vì sử dụng thuốc
IL TONG QUAN
TNT là một hóa chất nổ được sử dụng trong nhiều công nghiệp quốc
phòng cũng như các ngành kinh tế khác, có tác hại xâm nhập vào cơ thể gây
tổn thương nhiều tổ chức: gan, lách, thận, rhần kinh, mắt, tuyến sinh dục,
da Trên thực nghiệm TNT thúc đẩy tạo gốc Superocide (O,), Hydroperocide (H,O;) ở trong lap thể của nhiều rổ chức cơ thể (Kong Ling
Yuan và cộng sự, 1987) Ở nước ma, TNT cũng được sử dụng rộng rãi và số
Trang 17lượng người tiếp xúc với chất a6 TNT ciing ogay cang gia tăng, năm 1991
nước ta công nhận bệnh nhiễm độc do tiếp xúc TNT là một bệnh nghẻ nghiệp nhưng còn ít các thuốc hữu hiệu để phòng và chữa bệnh này
Quercein có nhiều tác dụng sinh học quan wong như khả năng tạo phức mạnh với ion kim loại, chống peroxy hóa lipit, quét gốc anion superocid
rất mạnh, ức chế sự tăng sinh tế bào làm thay đổi hoặc ức chế sự phát triển
gây ra khối u, chống hoại tử mô, giảm cholesterol, bình thường hóa đường
huyết và đông máu, chống phóng xạ Quercetin được chiết xuất từ nụ Hoa
hòe và bào chế viên Giải độc, có LD„; = 156mg + 9mg/kg chuột nhắt trắng, thuốc không ảnh hưởng đến chức năng gan, thận và các phủ tạng khi dùng
liều thấp trường diễn, có tác dụng làm giảm mức độ thiếu máu, MetHb máu,
tổn thương gan lách ở chuột gây độc bằng TNT thuốc có tác dụng làm giảm
nông độ TNT trong máu bệnh nhân nhiễm độc TNT nhanh, giảm lượng
MerHb, làm tăng số lượng hồng cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố
II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế:
- Chiết xuất Flavonoid: của Tali (1960) và của trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Dược Học viện quân sự, Học viện quân y
- Bào chế viên nang cứng: AleHir 1991 va B E Jones, ME Aulton 1998,
kiểm nghiệm theo DDVN 1994 va Dược điển Mỹ (USP) 1993
- Xác định độ hòa ran theo Dược điển Mỹ (USP) 1993
- Tiêu chuẩn hóa nguyên liệu và thành phẩm theo DĐVN II, 1994 3.2 Phương pháp tiêu chuẩn hóa chế phẩm:
- Tiêu chuẩn cơ sở của viên nang Giải độc
+ Các chỉ tiêu vật lý: Hình thức bằng cảm quan, độ đồng đều, độ rã,
hàm lượng, chênh lệch hàm lượng theo DĐVN II tập 3, 1994
+ Các chỉ tiêu hóa học:
„ Định tính phản ứng của Quercedn
Trang 18„ Định lượng Quereerin đo phổ tử ngoại
- Độ nhiễm khuẩn theo DĐVN II tập 3, 1994
- Độ ổn định của thuốc:
+ Phương pháp thử độ ổn định cấp tốc (Accelerated stabiliry testing) + Phương pháp theo thời gian thực (real time stability studies)
3.3 Thử độc tính bán trường diễn theo phương pháp Hideaki Matzuda
và theo qui định của WHO
3.4 Nghiên cứu lâm sàng
Nghiên cứu mở, có so sánh kết quả trước và sau điều trị, nhóm trị với
nhóm chứng và xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học
IV KET QUA NGHIEN COU
4.1 Hoàn chỉnh qui trình công nghệ sản xuất
- Đặc điểm thành phẩm: viên nang cứng bao gồm 0,01g Quercetin, đóng lọ 50 viên đạt tiêu chuẩn cơ sở, thời gian sử dụng 2 năm
- Định mức vật tư, kỹ thuật, kinh tế Công thức:
Quercetin 0,01g: Lactose 0,36g: Cin PVP 10% vita đủ, chỉ tiêu kỹ
thuật đạt tiêu chuẩn cơ sở Định mức kinh tế đơn giá cho 1 sản phẩm:
204,30
- So đồ qui trình chế tạo sản phẩm: sơ đồ chiết xuất Quercerin từ nụ
Hoa hòe, sơ đỏ bào chế viên nang Giải độc
- Đặc điểm nguyên liệu, máy móc thiết bi: hoat chat Quercetin và
Lactose, côn PVP đạt tiêu chuẩn cơ sở và DĐVN Máy quang phổ, đóng
nang, thiết bị chân không, cân phân tích
~ Mô tả qui trình sản xuất viên Giải độc (nguyên liệu: nụ Hoa hòe chiết xuất Quercetin, bào chế viên Giải độc)
- Kỹ thuật an toàn lao động
Trang 19- Phương pháp kiểm soát, kiểm ra, kiểm nghiệm trong quá trình sản
xuất, theo TCCS và tiêu chuẩn DĐVN
- Chế độ vệ sinh an toàn lao động
Sơ đồ chiết xuất Quercetin Sơ đỏ bào chế viên nang Giải độc từ nụ Hoa hòe Dược liệu Quercerin 'Tá dược Loại rạp hàng Ha ae
Dược liệu đã loại tạp Tao hat
Chiết bằng | dung dich Na,CO, J
Ru tin Đóng nang
Thủy phân bàng H,SO, Ý Kiếm nghiệm
Quercerin Lam sach nang,
Tinh chế |bằng ethylacetat 4
Quenetia tinh ché Đồng gói 50 vién/lo
4.2 Tiêu chuẩn hóa chế phẩm:
- Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang Giải độc
+ Tính chất: viên nang gelatin cứng 2 màu (màu mẫu V,: đỏ đen)
+ Độ đồng đều khối lượng: độ lệch phần trăm 5 + 1
+ Độ rã: 1 phút
+ Hàm luong Quercetin: 98,2
+ Chênh lệch hàm lượng: đạt tiêu chuẩn
Trang 20+ Định tính: dương rính với phản ứng Cianidin cho màu đồ hồng với thuốc thử FeCl; rong nước cho tủa màu xanh Trong dung dịch kiềm: cho màu vàng sáng chuyển sang vàng đậm
Trang 21Bang 2 Két quả theo đối các chỉ tiêu (88 ngày)
Chỉ tiêu | — Độ rã Độ đồng đều | Độ đông đêu | Hình thức
Mẫu về hàm lượng | về khối lượng
M, dat dat dat dat
M, dat dat dat dat
M, dat dat dat dat
Trong thời gian thử nghiệm 88 ngày các chỉ tiêu đều đạt TCCS Tuổi
thọ của viên Giải độc được dự đoán là C = 88.16 (K = 16) = 1408 ngày (> 3
năm) ở điều kiện t° < 20C
Bảng 3 Kết quả xác định tuổi thọ của viên Giải độc theo thời gian thực Chỉ tiêu | Hàm | Độ rã | Độ đồng | Độ đồng Hình thức viên Thời pial lượng đều khối | đều hàm % lượng lượng
Trang 22- Các chỉ tiêu về thể trọng, trong lượng các cơ quan gan, lách, thận và tỷ số của từng cơ quan trên với thể trọng chuột trước và sau điều trị, nhóm trị
so với nhóm chứng sự sai khác ít P > 0,05
- Các chỉ tiêu huyết học của thỏ trước 20 ngày và sau dùng thuốc 2 tuần
với liễu 10mg/kg giữa nhóm trị và nhóm chứng ít có sự khác biệt với P > 0,05 - Các chỉ số sinh hóa máu của chuột nhất rắng (SGOT, SGPT, Creatinin) voi liéu 10mg/kg thé trọng trong 20 ngày, 40 ngày, 60 ngày, men
SGOT, SGSPT giảm, Creatinin tăng so với nhóm chứng, song sự khác biệt it
với P>0,05
4.4 Kết quả nghiên cứu làm sàng:
4.4.1 Kết quả điều trị bệnh nhân nhiễm déc TNT (n = 119 bệnh nhân nhiễm độc TNT) Bảng 4 Kết quả sự thay đổi thể trạng chung Nhóm "Trước điều trị Sau điều trị
trịn=119 | Met va rất mệt, sút cân Ăn | Cảm giác khoẻ lên, hồi phục uống kém cân nặng Ăn uống khá
chứng n=30 | Mệt và rất mệt, sút cân Ăn | Đỡ mệt, cân nặng ít hồi phục uống kém Ăn uống kém,
Các triệu chứng của bệnh nhân ở nhóm trị được cải thiện rõ rệt
Trang 24Ti ching Chỉ tiêu
Biểu đồ 3 Sự thay đổi các chỉ tiêu huyết học san điêu trị (so với ban đâu) TNT, MetHb giảm; Hồng câu, Bạch câu, Tiểu cầu, Hemoglobin tăng sau điều trị và so với nhóm chứng (P < 0,05; P < 0,001)
Trang 25120: 1 8 Chỉ tiêu Creatinin eo 3 è 8 8
Biểu đô 4 Sự thay đổi sinh hóa máu sau điêu trị (so với bạn đầu)
Các chỉ tiêu SGOT, SGPT giảm va Ure, Creatinia tăng sau điều trị, song sự thay đổi ít và không khác biệt với nhóm chứng P > 0,05
4.4.2 Kết quả nghiên cứu trên bệnh nhân: tiếp xúc hóa chất bảo vệ
thực vật, ảnh hường chất độc màu da cam và người cao tuổi
a) Bệnh nhân tiếp xúc hóa chất bảo vệ thực vật, n = 61 (chiếm 18,6% số
người khám) nhóm trị n = 31, nhóm chứng n = 30 (dùng Poly B)
- Các triệu chứng lâm sàng: đau đầu, ngủ kém, trí nhớ giảm, buồn nôn,
nôn, chóng mặt, mồ hôi chân tay, nhiều nước bọt, ăn kém ngon, nhìn mờ, nhức mắt, mắt đồ, ngứa mắt, run ray, tê chân ray, chuột rút, run mí mất, đi lảo
đão, khô họng, khó thờ, dau ngực, đau xương khớp, sẩn ngứa da Trước điều trị 2 nhóm ít khác biệt
Sau điều trị 6 tháng nhóm trị giảm di rõ rệt với P< 0,01; nhóm chứng thay đổi ít không có ý nghĩa thống kê
Sau điều trị 12 tháng nhóm trị giảm so với tước điều trị P < 0,01, so
với sau điều rrị 6 tháng ít thay đổi P > 0,05; nhóm chứng thay đổi í với P >
0,05
Trang 26Bang 7 Sự thay đổi hàm lượng MDA sau 6 tháng điều trị Nhóm | Trước điều tị (T) | Sau điều tị(8) | P(T-S |P(rị-chứng) Trị 3,0779 + 1,2601_| 2,1069 +0,8287| _<0,01 Pr>0,05 Chứng | 3.1700+12251 | 3,4345+0,0097 | >0,05 P;<0,001 4 s3 3,7 34345 3 3/0779 25 ==n 2,1069 [eC hing 15 1 08 a Trước điều trị Sauđiểutrị Thời gan
Biểu đô 5 Sự thay đổi hàm lượng MDA sau 6 tháng điêu trị
Sau điều trị nhóm trị lượng MDA giảm đi rõ rệt
b) Bệnh nhân bị ảnh hưởng chất độc hóa học màu da cam: 120
nhóm trị n= 60; nhóm chứng a = 60 dùng VD-cap
€) người cao tuổi: n = 30 bệnh nhân
Trang 27160 139.2 138 136.67 140 “—————-—— 120 101.083 100 {1014397————————a 99.143 80 BABƑƑ———”——#———¬af0%3 eo 82.53 Thời gian No N30 N60 Biểu đồ 6 Sự thay đổi huyết áp sau điêu trị 2 tháng 1rị thay đổi ít P > 0,05
Cân nặng của bệnh nhân sau dié
Trang 28140 120 100 ———.Sộ $—€ơ le wy,E 80 Co lực ty tái ——Tewr trí tuệ 80 40 i Test độ tập trung —®— Test tư du) 20 0 No NBO N60
Biểu đô 7 Sự thay đổi cơ lực và test trí tuệ sau điều trị
Cơ lực và test trí tuệ sau điều rrị đều tăng lên
Các triệu chứng ăn, ngủ, đau đầu, đau lưng, mỏi mệt, chóng mặt hay
quên sau điều trị đều có sự cải thiện rõ rệt
4.5 Hiệu quả sử dụng kinh phí đầu tư
- Đã hồn thiện được cơng nghệ sản xuất và đưa vào ứng dụng trong dự
phòng, điều trị cho bệnh nhân nhiễm độc TNT và những người tiếp xúc TNT ở các cơ sở quân đội, ngoài ra tiếp tục nghiên cứu để dự phòng và điều trị cho những người tiếp xúc và nhiễm độc hóa chất bảo vệ thực vật, người nhiễm chất độc màu da cam
- Sản xuất được cơ số thuốc theo hợp đồng và tiếp tục triển khai sản
xuất mờ rộng Đây là một trong những thuốc cổ truyềi
đầu tiên được nghiên
cứu ứng dụng vào dự phòng và điều trị cho bệnh nhân nhiễm độc TNT có hiệu quả cao
V KẾT LUẬN
5.1 Qui trình bào chế viên Giải độc bao gồm
- Chiết xuất Rutin và điều chế Quercerin (a) chiết Ruin bằng côn nóng 90°, rồi thuỷ phân lấy Quercerin và tỉnh chế đạt hiệu suất 10 + 0,5%; (b) chiết Ruia bằng dung dịch Na,CO; 3% rồi thuỷ phân lấy Quercetin và tỉnh chế đạt hiệu suất 9,8 + 0,5 %; €) thuỷ phân Ruủa rồi chiết lấy Quercein (bằng cồn
Trang 29adng 96°)va tinh ché dat hiéu suất 8,7 + 0,6% Phương pháp (b) được hoàn
thiện và đưa vào qui trình công nghệ
- Bào chế viên nang cứng Giải độc có công thức bào chế: Quercetin
0,01g, Lactose 0,3g; côn PVP 10% vừa đủ Qui mình trộn dược chất với
Lactose theo nguyén tắc trộn bột kép, tạo hạt với cồn PVP 10% qua rây 00,
sấy khô ở t°=50°C và tăng lên 10°C/30 phút, sửa bat qua ray số 00, xác định tỉ
trọng của hạt Đóng vào nang số 1 trên máy cơ khí chính xác Qui trình gồm
các chương sau: đặc điểm thành phẩm, định mức vật tư kinh tế kĩ thuật, sơ đồ
qui trình chế rạo sản phẩm, đặc điểm nguyên liệu chính máy móc thiết bị, mô
tả quá trình sản xuất, kĩ thuật an toàn lao động, phương pháp kiểm soát kiểm tra kiểm nghiệm, chế độ vệ sinh an toàn lao động
5.2 Tiêu chuẩn: nụ Hoa hoè có tỉ lệ chớm nở 10%, độ ẩm 5%, màu
xanh, tỷ lệ Rurin> 20% đạt tiêu chuẩn DĐVN Hoạt chất Quercetin có
chuẩn cơ sờ do Bộ môn Dược học Quân sự và Trung tâm kiểm nghiệm nghiên
liêu cứu Dược Quân đội xây dựng kiểm địnhviên nang cứng Giải độc có tiêu
chuẩn cơ sở theo DĐVN II, 1994 và USD 93 do Bộ môn Dược học Quân sự, Trung tam nghiên cứu ứng dụng sản xuất Học viện Quân y và Trung tâm
kiểm nghiệm nghiên cứu Dược Quân đội xây dựng và kiểm định
Độ ổn định: viên Giải độc ổn định chất lượng trong 2 năm ở điều kiện bảo quản lưu thông phân phối bình thường Tuổi thọ viên Giải độc > 2 năm
theo phương pháp lão hoá cấp tốc và 3 năm bằng phương pháp theo thời gian thực
5.3 Độc tính và tác dụng của thuốc trên thực nghiệm: Độc tính cấp
của viên Giải độc là 156 + 9mg/kg thể trọng
Độc tính bán trường diễn: Với liều 10mg và 20mg/kg thể trọng trong 60 ngày, các chỉ riêu thể rrọng, tạng phủ tỷ số của rừng cơ quan so với thể
trọng và các chỉ tiêu huyết học, sinh hoá của hai nhóm nghiên cứu so với lúc
xuất phát và so với nhóm chứng sự sai khác ít P> 0,05
Trang 30Trên thực nghiệm: viên Giải độc có tác dụng làm giảm mức độ thiếu
máu, lượng MerHb máu, tan máu và giảm tổn thương gan, lách ở chuột Có
tác dụng bảo vệ gan
5.4 Trên lâm sàng
- Viên Giải độc có tác dụng điều trị bệnh nhân nhiễm độc TNT: làm
giảm nồng độ TNT, lượng MerHb trong máu, làm tăng số lượng hồng cầu,
tiểu cầu, huyết sắc tố (P<0,05) Các chỉ tiêu số lượng bạch cầu, chỉ riêu sinh
hoá máu thay đổi ít và không khác biệt với nhóm chứng P>0,05
-Viên Giải độc có tác dụng tốt với bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc
mạn hoá chất bảo vệ thực vật Làm cải thiện 19/ 23 triệu chứng nhiễm độc
(P<0,05; P<0,001) so với trước điều trị và so với nhóm chứng: làm giảm lượng MDA trong máu (3,0779 nmol/I xuống 2,1069 nmol1) và giảm hơn hẳn
so với nhóm chứng P<0,001
- Viên Giải độc cũng đã được tham gia chương trình khắc phục hậu quả
chất độc mầu da cam
- Viên Giải độc có rác dụng hỗ trợ sức khoẻ người cao tuổi: hạ huyết áp
nhẹ, tăng cường cơ lực và trí nhớ, cải thiện các tiêu chứng lâm sàng( ăn, ngủ,
đại tiểu tiện) Dùng viên Giải độc không thấy rác dụng phụ 5.5 Hiệu quá sử dụng kinh tế đâu tư
- Đã hoàn thiện công nghệ sản xuất bài thuốc viên Giải độc và sản xuất
được cơ số thuốc theo hợp đồng
- Đây là một bài thuốc Y học cổ truyền đầu tiên được nghiên cứu ứng
dụng để dự phòng và điều trị cho bệnh nhân nhiễm độc TNT, người tiếp xúc với TNT ở các cơ sở của quân đội và bước đầu nghiên cứu ứng dụng để dự
phòng và điều trị cho người nhiễm độc hóa chất bảo vệ thực vật, người nhiễm
chất độc màu da cam
- Bài thuốc có nguồn nguyên liệu sẵn có trong nước
Trang 31Phan II
HỒN CHÍNH CHẾ PHẨM HTCK (CADEF)
HỖ TRỢ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ
GS Trân Thúy, TS Lê Văn Thảo, Thế Kiêu Đình Khoan, ThS Trân Đăn g Khoa và cộng sự
L DAT VAN DE
Ung thư là một bệnh hay gặp trong cộng đồng, ung thư là nguyên nhân
tử vong phổ biến đứng thứ hai ở các nước phát triển, tình hình mắc và chết vì
ung thư ngày càng tăng Mặc dù phương pháp điều trị ung thư khơng ngừng được hồn thiện, nhưng kết quả điều trị bệnh này trước mắt còn hạn chế Xạ
wi là một phương pháp thường được dùng để điều trị cho bệnh nhân ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam Nhưng xạ trị thường làm suy giảm sức dé
kháng của bệnh nhân, mà bản thân bệnh nhân ung thư vốn đã có sức đề kháng kém Việc sử dụng các chất bảo vệ phóng xạ, chất điều biến đáp ứng sinh học
nhằm tăng cường thể rrạng bệnh nhân ung thư là một vấn đề hết sức quan
trọng HTCK là một bài thuốc qua nghiên cứu bước đầu thấy có rác dụng tốt
trong hỗ trợ điều trị bệnh nhân ung thư xạ trị Để được ứng dụng trong cộng
đồng chúng tôi tiến hành nghiên cứu đẻ tài với các mục tiêu sau:
1 Hồn chỉnh qui trình cơng nghệ sản xuất HTCK
2 Tiêu chuẩn hoá chế phẩm 3 Thử độc tính bán trường diễn
4 Đánh giá tác dụng lâm sàng của thuốc ở giai đoạn 2 và 3
Trang 32IL TONG QUAN
“Theo ước tính bàng năm thế giới có khoảng chín triệu người mắc bệnh
ung thư và có năm triệu người chết vì ung thư Ung thư là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai ở các nước phát triển, số người mắc và chết vì ung thư
ngày càng tăng, dự kiến đến năm 2015, mỗi năm thế giới sẽ có khoảng 15
triệu người mới mắc bệnh ung thư và chín triệu người chết vì ung thư Theo ước tính của Hội Ung thư Việt Nam, mỗi năm nước ra có khoảng 100.000 bệnh nhân ung thư mới xuất hiện và trên 50.000 người chết do ung thư
Trong điều trị ung thư có các phương pháp: phẫu thuật, tia xạ và hoá
chất Phương pháp được sử dụng phổ biến nhất là phối hợp phẫu thuật với tia xạ hoặc phối hợp phẫu thuật với tia xạ va hod chất Xạ trị là một phương pháp
điều trị ung thư thường được dùng trên thế giới cũng như ở Việt Nam
Xa trị là phương thức điều trị sử dụng bức xạ ion hoá năng lượng cao, đó là tia X, tia y, tia , các điện tử mang năng lượng cao và các hạt trung hoà
khác Bức xạ ion hoá xâm nhập vào các mô làm hư hại các phân tử ADN do đó dần đến cái chết bay đột biến của tế bào Ngoài ra các gốc tự do tạo ra do bức xạ ion hoá sẽ làm hư hại rất nhiều phân tử tối cần thiết cho tế bào Những tai biến sớm và muộn do chiếu xạ cục bộ liều lớn gây nên: giảm bạch cầu,
tiểu cầu và thiếu máu Những thuốc bảo vệ phóng xạ: WR-2721 ( Cystophas),
Cải thiện những điều kiện vi sinh lý Những chất điều biến đáp ứng sinh học
thường là những chất lấy tir thảo mộc hoặc động vật: BRM, Spinulla
Thuốc HTCK bao gồm: Dừa cạn, Gấc, Tam thất, Nhân sâm, Trinh nữ,
Mầm thóc, Phấn hoa, Tỏi ra, Men bia, Chè búp, Hoài sơn Kết quả bước đầu
nghiên cứu cho thấy thuốc có LDz;¿ = 100g dược liệu/1kp thể trọng, trên lâm
sàng thuốc có rác dụng làm tăng số lượng bạch cầu ở bệnh nhân ung thư trị
xa, tăng số lượng CD,/CD; trở vẻ bình thường, tăng số lượng tiểu cầu,
Hemoglobin, y globin, tăng trọng lượng bệnh nhân
Trang 33TI PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1 Hồn chỉnh qui trình cơng nghệ sản xuất - Chuẩn bị nguyên phụ liệu, dụng cụ máy móc
- Xử lý nguyên liệu theo phương pháp y học cổ truyền và ồn định các
chỉ tiêu
- Hoàn chỉnh qui trình bào chế viên hoàn cứng HTCK
3.2 Tiêu chuẩn hoá chế phẩm
- Tiêu chuẩn cơ sở viên nang cứng HTCK
+ Các chỉ riêu vật lý: Hình thức bằng cảm quan, độ rã, độ ảm theo
DĐVNII tập 3, khối lượng độ đồng nhất theo 52TCN
+ Chỉ tiêu hoá học: Định tính Hoài sơn, Phấn hoa bằng quan sát dưới
kính hiểu vi Định tính Dừa cạn, Tam thất bằng sắc ký lớp mòng
+ Chỉ tiêu võ khuẩn: theo DĐVNH, tập 3
- Độ ổa định của thuốc HTCK: Theo dõi dài han, định kì 6 tháng kiểm
tra chất lượng 1 lần theo tiêu chuẩn cơ sở
3.3 Thử độc tính bán trường diễn: phương pháp A Wallace Hayer 1994,
3.4 Nghiên cứu lâm sàng:
Phương pháp nghiên cứu mở ngẫu nhiên có so sánh kết quả trước và
sau điều trị, so sánh giữa nhóm trị và nhóm chứng
Xử lí số liệu theo phương pháp thống kê ứng dụng trong y học
Trang 34IV KET QUA NGHIEN COU
4.1 Hoàn thiện qui trình bào chế - Đặc điểm thành phẩm: + Hình thức: Viên hoàn cứng, màu nâu sẵm, có mùi ri, vị hơi đắng + Công thức cho 50g thành phẩm Nhân sâm 2,58 Phấnhoa 4,58 Tamthất 2,5g Mảmthốóc 3,5g
Hoài sơn 5g Tôi khô — 1g
Trinh nit 2,5g Chè đọt khô 2,75g Menbia 3,58 Dừa cạn — 4,58 Bao chế đạt riêu chuẩn cơ sở Đột gấc 2,58 Tỉnh bột, parafin vừa đủ 5g - Đặc điểm nguyên phụ liệu: đạt tiêu chuẩn DĐVNIH rap 3, TCVN, DĐTQ tập 1, 1997; DĐVN I tập1 và TOCS Sơ đỗ các giai đoạn sản xuất
Trinh nit h He Cao Than
Dita can lông Dược Bột liệu chế Đánh Đường kính Tinh bột - Máy móc thiết bị đây đủ ETRkwrr Phụ le liệu Đóng gói X<=— kmr Nhập
- Mô tả quá trình sản xuất theo sơ đồ các giai đoạn sản xuất
~ Kỹ thuật an toàn lao động, vệ sinh vô trùng
Trang 35- Kiểm soát kiểm nghiệm theo nội dung 3 kiểm tra, 3 đối chiếu và chỉ
tiêu chất lượng
- Dư phế phẩm
- Hồ sơ làm việc cần thiết
4.2 Kết quả kiểm nghiệm tiêu chuẩn chế phẩm và độ ổn định của HTCK 4.2.1 Kết quả kiểm nghiệm tiêu chuẩn chế phẩm - Hình thức: đúng - Độ rã: < 60 phút đạt 23 phút - Độ ẩm: 7% - Khối lượng: khối lượng trung bình + 10% - Độ đồng nhất: đúng - Khối lượng đơn vị đồng gói: 5g + 10% - Định tính: + Hoài sơn, Phấn hoa: dưới kính hiển vi thấy các hạt của Hoài sơn, Phấn hoa
+ Dừa cạn: Mẫu thử cho các vết có cùng màu sắc và cùng Rf với các vết trên sắc ký đỏ của dung dịch mẫu đối chiếu Dừa cạn
+ Tam thất: Mẫu thử cho các vết có cùng màu sắc và cùng RÝ với các
vết trên sắc ký đồ của dung dịch mẫu đối chiếu Tam thất
- Độ nhiễm khuẩn: Đạt 52TCN 4.2.2 Độ ổn định của HTCK
Sau thời hạn 3 năm, các mẫu thử hoàn HTCK vấn đảm bảo chất lượng
4.3 Kết quả thử độc tính bán trường diễn
Với liêu 2g/kg/ngày cho thỏ uống liên tục một tháng thuốc
HTCK(CADEE), chưa nhận thấy sự khác nhau đáng kể về tình trạng hò, thể
trạng, các chỉ số huyết học (hồng cầu, bạch cầu, huyết sắc tố, Hemaocrit),
Trang 36các chỉ tiêu sinh hoá (Protein tan phan, Bilirubin, SGOT, SGPT, Creatiain,
ure) giữa trước và sau điều trị, giữa nhóm trị và nhóm chứng
4.4 Kết quả nghiên cứu lâm sàng: a = 60 bệnh nhân (nhóm trị 30 bệnh nhân dùng HTCK + xạ trị, nhóm chứng 30 bệnh nhân dùng xạ trị) Bảng 10, Kết quả thay đổi các chỉ tiêu huyết học và cân năng sau điều trí Chỉ tiêu Nhóm Trước điều trị Sau điều trị Hemoglobin chứng n= 30 13,15+2,05 12,29 + 1,39 (g%) trị n= 30 1327+1,51 14,17 +118 Bach cầu chitag a = 30 7,30 +2,40 5,54£1,23 (10°/ml) trị n= 30 6,20 +2,00 6,31+0,94 Tiểu cầu chứng n= 30 153,8 +23,03 151,33 + 18,70 (10°/ml) trị n= 30 162,66+14,12 | 162,66 + 13,62 Protein chứng n= 30 65,96 + 8,10 63,07+7,64 el) trị n= 30 70,08 + 5,65 71,88 + 5,69 Cân nặng chứng ñ= 30 48,14 + 10,20 47,03 + 10,02 (kg) trị n= 30 48,33 +9,70 49,46 +9,82 iB Ching lạa s „#8 1048 98,4 190 ạg 21026 g¡y [OTH 1091 Q© 75,9 Đ ố [[tzz2 5 N * N N ° \ ” ° \ Ñ Chỉ tiêu
Hb Bach edu Tiểu c‡ au Protein Can ning
Biểu đồ 8 Sự thay đổi chỉ tiêu huyết học và cân nặng sau điều trị (sơ với trước điều tri)
Trang 37Hemoglobin của nhóm trị sau điều trị tăng lên, còn của nhóm chứng giảm đi P< 0,05
Số lượng bạch câu ở nhóm trị sau điều wi tăng lên, còn nhóm chứng giảm đi với P< 0,05
Số lượng tiểu cầu của nhóm trị sau điều trị vẫn giữ nguyên còn nhóm
chứng giảm đi với P< 0,05
Protein roàn phần của nhóm trị sau điều trị tăng lên ngược lại của nhóm
chứng giảm đi với P< 0,05
Cân nặng của bệnh nhân nhóm trị sau điều trị tăng lên còn nhóm chứng giảm đi với P< 0,05
Bang LI So sánh kết quả điêu trị giữa 2 nhóm oại ung thư Kvú Kvyòm Kkhác |Tổng Kết quả THỊ chứng trị |chứng| trị [ching] so Tốt 4 3 1 ũ 15 10 33 Trung bình 1 4 2 1 7 5 20 Xấu ũ ũ ũ 2 ũ 5 7 P < 0,05 ® BChing Tri 60 sof 433 40: 333 33/3 30 233 20 10 ° 4 Chỉ tiêu Tết Trung bình ấu
Biểu đô 9 So sánh kết quả điều trị giữa 2 nhóm
Sau điều trị kết quả loại tốt ờ nhóm trị cao hơn nhóm chứng (P< 0,05)
Trang 38Bảng 12 So sánh cá chỉ số huyết học, Profcin và cân nặng (rước và san điêu trị 6 thắng
Chỉ tiêu | Nhóm | Trước điều trị Sau điều trị Sau 6 tháng
(a= 30) (a= 30) (a) Hb |chứng| 1315+205 | 1229+139 | 1281+186 @1) 3% tị | 1327+lối | 14172118 | 138742154 @5) Bạch cầu [chứng |_ 73+24 5,54 + 123 567+132 21) (0m) | tị 62+2,0 6314094 | 6094109 (25) Tiểu cầu | chứng | 153,83 + 23,03 | 151,33 + 18,70 | 170+1732 @1) (10m) | ui | 16421432 |16266+1362 | 1764+490 @5) Proeia |chứng| 6596+81 | 630747464 | 6669+7455 @Ù) (eit) ti_ | 70,08+5,65 | 71,8845,69 | 73,2445,53 (25) Can nang | ching |_48,14 + 20,2 | 47,034 10,02 | 49,8645,67 21) Kg THỊ 48,33 + 9,7 49.46 + 9.82 4936+9,44 (25) 81 74 14,5 1417 say 2 31 09 “ 6 5,67 ws] By 62 5,54 7 1 : 12,81 4 25 3 12 12,29 Pare 2 +8 |-s—ching 4
Trước Sauđiểu Sau6
Trước Sauđiểu Sau6 điểutrị — trị tháng
điều trị trị tháng 3 =
Biểu đồ 10 Sự thay đổi Hemoglobin Biéu dé 11 Su thay déi bạch cầm
Trang 39180" 1A 16: 73,24 175 74 7188 170 16266 — 16366 170 72 70 7008 ca TC 165 S8 ‘160, 66 66,69 185 a few 180 h 151,33 TH 62 63,07 TH 146 —#—Chứng | 60 —#—Chứng 140 58 135 T 56 + Trước Sau u Sau6 Trước Sau Sau6 điều trị trị tháng điều trị trị tháng Biểu đồ 12 Sự thay đổi tiểu cầm Biểu đô 13 Sự thay déi Protein 50,5 49,86 50 40.46 49,5 49 48 ~~ 45 —#—Chứng 48 h 45 47,36 47 465 47,03 Trước Sauđiểu Sau6 điều trị — trị tháng
Biểu đồ 14 Sự thay đổi cân nặng
Sau điều trị và sau 6 tháng, các chỉ số huyết học: Hemoglobin, bạch
cầu, tiểu cầu, Protein máu, cân nặng ở nhóm trị đều tăng
Trang 40Bang 13 Két qud sau khám lại 6 tháng ết quả Tốt Trung bình Xấu Tử vong Nhóm o % o % o % o % Chứng n= 30 |_ 13 43,3 2 6,7 6 20 9 30 Tio=30 | 18 | 60 | 5 | 167| 2 | 67 | 5 | 167 Tri Ching 88s 8 8 3 Chỉ tiêu °
Tết Trung bình Xấu Tửvong
Biểu đồ 15 Kết quả sau điều tri 6 thang
Kết quả tốt ở nhóm trị nhiều hơn, ngược lại kết quả xấu và tử vong ở
nhóm chứng nhiêu hơn