Nghiên cứu tổng hợp phức chất carboplatin pamam và oxaliplatin pamam định hướng làm thuốc chống ung thư

ỦY BAN NHÂN DÂN VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC CHẤT CARBOPLATIN/PAMAM VÀ OXALIPLATIN/PAMAM ĐỊNH HƯỚNG LÀM THUỐC CHỐNG UNG THƯ Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Chủ nhiệm nhiệm vụ: GS.TS Nguyễn Cửu Khoa Thành phố Hồ Chí Minh - 2018 ỦY BAN NHÂN DÂN VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC CHẤT CARBOPLATIN/PAMAM VÀ OXALIPLATIN/PAMAM ĐỊNH HƯỚNG LÀM THUỐC CHỐNG UNG THƯ Chủ nhiệm đề tài (Ký tên) Cơ quan chủ trì (Ký tên/đóng dấu xác nhận) Mẫu Báo cáo thống kê (trang Báo cáo tổng hợp kết nhiệm vụ) _ VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2018 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: Thuộc: Chương trình vật liệu cơng nghệ dược Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Nguyễn Cửu Khoa Ngày, tháng, năm sinh: 30/4/1960………Nam/ Nữ: Nam………………………… Học hàm, học vị: Tiến sỹ…………………………………………………………… Chức danh khoa học:GS.………………… Chức vụ: Viện trưởng Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 ……… Mobile: 0903866634………… Fax: 084-028-3838919992 ……………… Email: nckhoavnn@yahoo.com Tên tổ chức công tác: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng…………………… Địa tổ chức: 01A TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp HCM……………………… Địa nhà riêng: 68/10A Trần Quang Khải, Quận 1, TpHCM Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng………………… Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 ……… Fax: 084-028-3838919992 … E-mail: vanthu@iams.vast.vn Website: https://iams.vast.vn Địa chỉ: 01A TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp HCM……………………………… Họ tên thủ trưởng tổ chức: Nguyễn Cửu Khoa………………………………… Số tài khoản: 3713.0.1056841.00000……………………………………………… Kho bạc: Kho bạc nhà nước Quận 1, Tp Hồ Chí Minh…………………………… Tên quan chủ quản đề tài: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 7/2016 đến tháng 7/ 2018 - Thực tế thực hiện: từ tháng 7/2016 đến tháng 7/ 2018 - Được gia hạn (nếu có): Không - Lần từ tháng… năm… đến tháng… năm… Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 1.120 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 1.120 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 7/2016 560 9/2017 448 9/2018 112 Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 7/2016 460 9/2017 368 Ghi (Số đề nghị toán) c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Theo kế hoạch Tổng NSKH Trả công lao động (khoa học, phổ 486,542 486,542 thông) Nguyên, vật liệu, 548,908 548,908 lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác 84,550 84,550 Tổng cộng 1.120,000 1.120,000 - Lý thay đổi (nếu có): Thực tế đạt Nguồn khác Tổng NSKH 486,542 486,542 548,908 548,908 84,550 84,550 1.120,000 1.120,000 Nguồn khác Đối với dự án: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Thiết bị, máy móc mua Nhà xưởng xây dựng mới, cải tạo Kinh phí hỗ trợ cơng nghệ Chi phí lao động Nguyên vật liệu, lượng Thuê thiết bị, nhà xưởng Khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng NSKH Nguồn khác Thực tế đạt Tổng NSKH Nguồn khác - Lý thay đổi (nếu có): Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ cơng đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số TT Số, thời gian ban hành văn Văn Cơ quan quản lý Số 786/QĐ-SKHCN ngày 29 tháng năm 2015 Số 446/QĐ-SKHCN ngày 08 tháng năm 2016 Số 70/2016/HĐSKHCN ngày 19 tháng năm 2016 Số 2758/SKHCNKHTC ngày 07 tháng 12 năm 2016 Tên văn Quyết định thành lập Hội đồng xét duyệt đề tài nghiên cứu khoa học Quyết định phê duyệt đề tài nghiên cứu khoa học phát triển công nghệ Hợp đồng thực nhiệm vụ nghiên cứu khoa học công nghệ V/V hướng dẫn sử dụng kinh phí thực nhiệm vụ khoa học công nghệ Ghi Số 800/SKHCNQLKH ngày 13 tháng năm 2018 Văn tổ chức chủ trì Số: 65/KHVLƯD, ngày 07 tháng năm 2018 Cơng văn nhắc nhở V/v tốn kinh phí nộp báo cáo nghiệm thu V/v Đề nghị đánh giá, nghiệm thu nhiệm vụ KH&CN cấp Thành phố Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Tên tổ chức tham gia thực Nội dung tham gia chủ yếu Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Tên cá nhân tham gia thực Nội dung tham gia Chủ nhiệm đề tài, Nguyễn Cửu Nguyễn Cửu Tổng hợp, định Khoa Khoa hướng, đánh giá kết Nguyễn Hải Nguyễn Ngọc Vinh Lê Ngọc Thùy Trang Đánh giá độc tính tế bào sản phẩm Võ Nguyễn Đăng Khoa Võ Nguyễn Đăng Khoa Tổng hợp phức platin / PAMAM, đánh giá kết sản phẩm Tổng hợp phức platin / Đại Nguyễn Đại PAMAM, đánh giá kết Hải sản phẩm Sản phẩm chủ yếu đạt Các qui trình Tổng hợp phức platin / PAMAM, đánh giá kết sản phẩm Tổng hợp phức platin / PAMAM, đánh giá kết sản phẩm Kết đánh giá độc tính tế bào sản phẩm Tổng hợp phức platin / PAMAM, đánh giá kết sản phẩm Ghi chú* Nguyễn Thị Thanh Thủy Nguyễn Thị Thanh Thủy Nguyễn Thị Thịnh Nguyễn Thị Thịnh Hồ Minh Nhật Hồ Minh Nhật Phạm Nguyên Đông Yên Phạm Nguyên Đơng n Nguyễn Thành Ln Phạm Hịa Sơn 10 Trần Tường Vi Trần Tường Vi Tổng hợp phức Tổng hợp phức platin / platin / PAMAM, PAMAM, đánh giá kết đánh giá kết sản sản phẩm phẩm Lập tiêu chuẩn cở Lập tiêu chuẩn sở, sản phẩm dẫn xuất PAMAM - phức định lượng platin Các qui trình Tổng Tổng hợp phức platin / hợp phức platin / PAMAM, đánh giá kết PAMAM, đánh giá sản phẩm kết sản phẩm Tổng hợp phức platin / Kết đánh giá PAMAM, đánh giá kết độc tính tế bào sản phẩm sản phẩm Tổng hợp PAMAM , Tổng hợp, viết báo Thư ký khoa học cáo Tổng hợp phức platin / Tổng hợp PAMAM PAMAM, đánh giá kết - PEG sản phẩm - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đồn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch (Nội dung, thời Số gian, kinh phí, địa điểm ) TT - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Viết thuyết minh đề tài Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế hoạch đạt 7/2016 7/2016 Tổng hợp PAMAM G 3.0 G 3.5 8/2016 – 4/2017 8/2016 – 4/2017 Tổng hợp PAMAM G3.0PEG G3.5-PEG 3/2017 – 9/2017 3/2017 – 9/2017 Nang hóa dẫn xuất carbonplatin lên PAMAM tổng hợp 7/2017 – 3/2018 7/2017 – 3/2018 Đánh giá độc tính tế bào ung thư sản phẩm dẫn xuất PAMAM - phức platin 1/2018 – 5/2018 1/2018 – 5/2018 Báo cáo tổng kết nghiệm thu đề tài 6/2018 – 7/2018 6/2018 – 7/2018 Số TT Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Người, quan thực Nguyễn Cửu Khoa, Phạm Hòa Sơn Viện KHVLƯD Nguyễn Cửu Khoa, Phạm Hòa Sơn, Hồ Minh Nhật, Châu Nguyễn Trầm Yên, Nguyễn Thị Thanh Thủy Trần Tường Vi, Đỗ Phương Đan Viện KHVLƯD Nguyễn Cửu Khoa, Phạm Hòa Sơn, Nguyễn Thị Thanh Thủy, Nguyễn Đại Hải, Trần Tường Vi, Nguyễn Thị Thịnh, Đỗ Phương Đan, Phan Ngọc Uyên Thi Viện KHVLƯD Nguyễn Cửu Khoa, Phạm Hòa Sơn, Võ Nguyễn Đăng Khoa, Hồ Minh Nhật, Nguyễn Thị Thịnh Viện KHVLƯD Nguyễn Cửu Khoa, Phạm Hòa Sơn, Lê Ngọc Thùy Trang, Nguyễn Thị Thanh Thủy, Phạm Nguyên Đông Yên, Nguyễn Thị Ngọc Trăm Đại học quốc gia Tp Hồ Chí Minh Nguyễn Cửu Khoa, Phạm Hòa Sơn Viện KHVLƯD - Lý thay đổi (nếu có): III SẢN PHẨM KH&CN CỦA NHIỆM VỤ Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Dẫn xuất G 3.0 – PEG – carboplatin Đơn vị đo Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt lọ 50 mg 50 mg lọ 50 mg lọ 50 mg Dẫn xuất G 3.0 – PEG – oxaliplatin lọ 50 mg 50 mg lọ 50 mg lọ 50 mg Dẫn xuất G 3.5 – PEG – carboplatin lọ 50 mg 50 mg lọ 50 mg lọ 50 mg Dẫn xuất G 3.5 – PEG – oxaliplatin lọ 50 mg 50 mg lọ 50 mg lọ 50 mg Dẫn xuất G 4.0 – PEG – carboplatin lọ 50 mg 50 mg Không lọ 50 mg Dẫn xuất G 4.0 – PEG – oxaliplatin lọ 50 mg 50 mg Không lọ 50 mg - Lý thay đổi (nếu có): b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Yêu cầu khoa học cần đạt Tên sản phẩm Theo kế hoạch Thực tế đạt Phương pháp tổng hợp 02 hệ Phương pháp tạo Phương pháp tạo dẫn xuất PAMAMG 3.0 G sản phẩm đăng sản phẩm 3.5 biến tính với PEG ký với PEG gắn đăng ký với thành công PEG gắn PAMAM thành công PAMAM Kết đánh giá độc tính tế Kết đánh giá độc Kết đánh giá bào sản phẩm tính sản phẩm đề độc tính sản tài với sản phẩm có phẩm đề tài với PAMAM G 3.0 – PEG; thị trường 03 dòng tế bào Ghi PAMAM G 3.5 – PEG PAMAM G3.0 – PEG – carboplatin; PAMAM G3.0 – PEG – oxaliplatin; PAMAM G3.5 – PEG – carboplatin; PAMAM G3.5 – PEG – oxaliplatin sản phẩm nghiên cứu trước 03 dòng tế bào ung thư (vú, phổi, trực tràng) So với thuốc carboplatin oxaliplatin thị trường ung thư (vú, phổi, tử cung) So với thuốc bocartin lyoxatin thị trường - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bài báo tạp chí chuyên ngành quốc tế Bài báo đăng báo cáo khoa học Yêu cầu khoa học cần đạt Số lượng, nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) Theo Thực tế kế hoạch đạt 01 01 - 01 đăng tạp chí Materials Science and Engineering C 00 03 - 01 đăng Hội nghị khoa học quốc tế công nghệ nano ứng dụng lần thứ V (2015) - 01 đăng Hội nghị khoa học xu hướng phát triển khoa học công nghệ (2016) - 01 đăng Hội nghị khoa học quốc tế công nghệ nano ứng dụng lần thứ VI (2017) - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Số lượng Theo kế Thực tế hoạch đạt Đại học 02 03 Thạc sĩ 01 02 Tiến sĩ 00 01 - Lý thay đổi (nếu có): Ghi (Thời gian kết thúc) - Nguyễn Đình Tiến Dũng (2017) - Phùng Lê Quân (2017) - Nguyễn Thị Thanh Xuân (đang thực hiện) - Nguyễn Thành Luân (2016) - Trần Công Hiền (2016) - Hồ Minh Nhật (đang thực hiện) Các kết cho thấy, loại chất mang thuốc oxaliplatin có khả phóng thích thuốc chậm, lượng thuốc phóng thích 50% sau 24 Tuy nhiên PAMAM G3.5-PEG nhả thuốc nhanh hơn, đạt 28,80% sau 24 giờ, PAMAM G3.0-PEG G4.0-PEG nhả thuốc hơn, đạt 8,89% 6,54% Điều G3.5 khơng có nhóm amine bề mặt nên tương tác với thuốc oxaliplatin G3.0 G4.0 dẫn đến phóng thích thuốc nhanh 4.6 Độ tương hợp sinh học độ độc tế bào 4.6.1 Độ tương hợp sinh học Kết thử nghiệm độ tương hợp sinh học in vitro PAMAM PAMAM-PEG dòng nguyên bào sợi chuột L929 cho thấy, độ độc PAMAM G3.0 G4.0 cao PAMAM G3.5, với lý thuyết PAMAM G3.5 khơng có nhóm amine mang điện tích dương bề mặt nên gây dung giải tế bào Các PAMAM biến tính bề mặt với PEG giảm độ độc PEG có khả che phủ nhóm chức bề mặt, từ làm giảm điện tích bề mặt PAMAM Đối với PAMAM G3.0, gắn nhóm PEG độ độc cịn cao, PAMAM G3.0 gắn 16 nhóm PEG có độ độc thấp, khả tương thích sinh học cao, phù hợp để sử dụng cho mục đính mang thuốc Tuy nhiên khác biệt độ độc PAMAM G3.0 gắn nhóm PEG 16 nhóm PEG khơng lớn, việc gắn nhóm PEG lại tốn hao hóa chất hơn, phản ứng đơn giản đạt hiệu suất cao hơn, nên PAMAM G3.0 gắn nhóm PEG chọn để thực thí nghiệm mang thuốc 120 Hình 4.86 Độ tương hợp sinh học PAMAM G3.0 G3.0-PEG PAMAM G3.5 gắn PEG từ nhóm trở lên có độ tương thích sinh học cao, tỉ lệ tế bào sống sau 24 cao 90% Nguyên nhân PAMAM G3.5 mang điện tích bề mặt âm nên tương tác với màng tế bào Hình 4.87 Độ tương hợp sinh học PAMAM G3.5 G3.5-PEG 121 Tương tự PAMAM G3.0, PAMAM G4.0 gắn nhóm PEG có độ độc cịn tương đối cao, gắn nhóm PEG trở lên có khả tương thích sinh học cao, thích hợp dùng làm chất mang thuốc Hình 4.88 Độ tương hợp sinh học PAMAM G4.0 G4.0-PEG 4.6.2 Độ độc tế bào 4.6.2.1 Độ độc dịng tế bào ung thư tử cung HeLa Hình 4.89 Biểu đồ độ độc tế bào ung thư HeLa PAMAM-PEG@CAR 122 Hình 4.90 Biểu đồ độ độc tế bào ung thư HeLa PAMAM-PEG@OXA Kết đo độ độc dong tế bào ung thư cổ tử cung HeLa in vitro cho thấy bocartin có khả tiêu diệt tế bào hữu hiệu sau 48 nồng độ 50 ppm đến 100 ppm (tỉ lệ tế bào sống từ 57,27% đến 36,64%) Lyoxatin có khả tiêu diệt tế bào hơn, với tỉ lệ tế bào sống từ 86,32% 50 ppm đến 75,84% 100 ppm PAMAM G3.0-PEG G4.0-PEG mang thuốc carboplatin có khả tiêu diệt tế bào ung thư tốt, ngang với thuốc carboplatin tự PAMAM G3.5-PEG mang thuốc có khả tiêu diệt gần 50% tế bào nồng độ 50 ppm PAMAM G3.0-PEG, G3.5-PEG G4.0-PEG mang thuốc oxaliplatin có khả ức chế tế bào ung thư tốt, G4.0-PEG@OXA có khả ức chế tế bào tốt nhất, sau đến G3.5-PEG@OXA G3.0-PEG@OXA 123 4.6.2.2 Độ độc dòng tế bào ung thư phổi A549 Hình 4.91 Biểu đồ độ độc dịng tế bào ung thư A549 PAMAMPEG@CAR Hình 4.92 Biểu đồ độ độc dòng tế bào ung thư A549 PAMAMPEG@OXA Kết đo độ độc dong tế bào ung thư phổi A549 in vitro cho thấy bocartin có khả tiêu diệt tế bào hữu hiệu sau 48 nồng độ 100 ppm (tỉ lệ tế bào sống 51,99%) Lyoxatin có khả tiêu diệt tế bào hơn, với tỉ lệ tế bào sống khoảng 70% nồng độ từ 10 ppm đến 100 ppm PAMAM G3.0-PEG G4.0-PEG mang thuốc carboplatin có khả tiêu diệt tế bào ung thư ngang với thuốc carboplatin tự 124 PAMAM G3.0-PEG, G3.5-PEG G4.0-PEG mang thuốc oxaliplatin có khả ức chế tế bào ung thư tốt, G4.0-PEG@OXA có khả ức chế tế bào tốt nhất, sau đến G3.0-PEG@OXA G3.5-PEG@OXA 4.6.2.3 Độ độc dòng tế bào ung thư vú MCF-7 Hình 4.93 Biểu đồ độ độc dịng tế bào ung thư MCF-7 PAMAMPEG@CAR Hình 4.94 Biểu đồ độ độc dòng tế bào ung thư MCF-7 PAMAMPEG@OXA Kết đo độ độc dòng tế bào ung thư vú MCF-7 in vitro cho thấy bocartin có khả tiêu diệt tế bào sau 48 tốt nồng độ 50 ppm đến 100 ppm (tỉ lệ tế bào sống khoảng 80%) Lyoxatin có khả tiêu diệt tế bào tốt nồng độ 100 ppm với tỉ lệ tế bào sống 80,45% 125 PAMAM G3.5-PEG@CAR có khả tiêu diệt tế bào ung thư tốt 75 ppm với tỉ lệ tế bào sống 78,73% PAMAM G4.0-PEG@CAR có khả tiêu diệt tế bào ung thư tốt, với tỉ lệ tế bào sống từ 71,02% 50 ppm đến 55,58% 100 ppm PAMAM G3.0-PEG G3.5-PEG mang thuốc oxaliplatin có khả ức chế tế bào tương tỉ lệ tế bào sống khoảng 80-90% tỉ lệ G4.0-PEG@OXA có khả ức chế tế bào ung thư tốt nhất, nồng độ 100 ppm, tỉ lệ tế bào sống có 47,55% 126 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận 1.1 Tổng hợp PAMAM dendrimer Đã nghiên cứu tổng hợp thành công PAMAM dendrimer đến hệ G4.0 từ lõi EDA với hiệu suất cao 80% (trong đăng ký tổng hợp PAMAM dendrimer đến hệ G3.5, hiệu suất phản ứng 70%) Cấu trúc sản phẩm chứng minh phương pháp phân tích phổ đại 1.2 Biến tính bề mặt PAMAM PEG Đã biến tính bề mặt PAMAM G3.0, G3.5 G4.0 PEG, kích thước hạt sản phẩm 100 nm (trong đăng ký biến tính PAMAM G4.0 PEG) Cấu trúc sản phẩm chứng minh phương pháp phân tích phổ đại 1.3 Nang hóa phóng thích thuốc Đã thực nang hóa thuốc carboplatin oxaliplatin lên hệ chất mang PAMAM G3.0-PEG, G3.5-PEG G4.0-PEG Hiệu suất nang hóa đạt 70% (trong đăng ký khơng có nang hóa carboplatin oxaliplatin G4.0PEG) Các hệ chất mang thuốc có khả phóng thích thuốc chậm 50% sau 24 1.4 Độ tương hợp sinh học độ độc tế bào Các hệ chất mang PAMAM G3.0-PEG, G3.5-PEG G4.0-PEG có độ tương hợp sinh học cao tiến hành thử nghiệm nguyên bào sợi chuột Độ độc tế bào PAMAM giảm biến tính với PEG Các hệ chất mang thuốc có khả tiêu diệt dòng tế bào ung thư tử cung HeLa, ung thư phổi A549 ung thư vú MCF-7 nồng độ 100 μg/ml 127 Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu hồn thiện quy trình tổng hợp hệ chất mang thuốc quy mô lớn đạt tiêu chuẩn dành cho dược phẩm Tiếp tục thực nghiên cứu động vật để kiểm tra độ an toàn hiệu điều trị hệ chất mang thuốc 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 Tran Van Thuan, e.a., Cancer Control in Vietnam: Where are we? Tomalia, D.A., L Reyna, and S Svenson, Dendrimers as multi-purpose nanodevices for oncology drug delivery and diagnostic imaging 2007, Portland Press Limited Kapp, T., A Dullin, and R Gust, Mono-and polynuclear [alkylamine] platinum (II) complexes of [1, 2-bis (4-fluorophenyl) ethylenediamine] platinum (II): synthesis and investigations on cytotoxicity, cellular distribution, and DNA and protein binding Journal of medicinal chemistry, 2006 49(3): p 1182-1190 Kunitoh, H., et al., Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients with superior sulcus non– small-cell lung cancers: report of Japan Clinical Oncology Group trial 9806 Journal of Clinical Oncology, 2008 26(4): p 644-649 Bharali, D.J., et al., Nanoparticles and cancer therapy: a concise review with emphasis on dendrimers International journal of nanomedicine, 2009 4: p Newkome, G.R., et al., Dendrimers and dendrons: concepts, syntheses, applications Vol 623 2001, Weinheim: Wiley-vch Skeel, R.T and S.N Khleif, Handbook of Cancer Chemotherapy 2011: Lippincott Williams & Wilkins 514 Stephenson, C., The Acupuncturist's Guide to Conventional Medicine 2017: Singing Dragon Nguyễn Cửu Khoa, N.C.T., Hoàng Thị Kim Dung, Tổng hợp dendrimer polyamidoamine (PAMAM) Tạp chí Hóa học, 2009(47) Standard, N and C Ulbricht, Natural Standard Medical Conditions Reference E-Book: An Integrative Approach 2009: Elsevier Health Sciences 66-67 Chakraborti, S and N.S Dhalla, Regulation of Membrane Na+-K+ ATPase 2015: Springer International Publishing 392 Lebwohl, D and R Canetta, Clinical development of platinum complexes in cancer therapy: an historical perspective and an update European Journal of Cancer, 1998 34(10): p 1522-1534 Wheate, N.J., et al., The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials Dalton transactions, 2010 39(35): p 8113-8127 Sousa, G.F.d., S.R Wlodarczyk, and G Monteiro, Carboplatin: molecular mechanisms of action associated with chemoresistance Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2014 50(4): p 693-701 Reviews, C., Introduction to Pharmacology: Pharmaceutical sciences, Pharmacology 2016: Cram101 129 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Knowles, C.H., Intercollegiate MRCS: Clinical Problem Solving EMQS Volume 2005: Pastest 182 Arango, D., et al., Molecular mechanisms of action and prediction of response to oxaliplatin in colorectal cancer cells British journal of cancer, 2004 91(11): p 1931 Wang, X and Z Guo, Targeting and delivery of platinum-based anticancer drugs Chemical Society Reviews, 2013 42(1): p 202-224 Tomalia, D.A., et al., A new class of polymers: starburst-dendritic macromolecules Polymer Journal, 1985 17(1): p 117-132 Kobayashi, H., et al., Positive effects of polyethylene glycol conjugation to generation‐4 polyamidoamine dendrimers as macromolecular MR contrast agents Magnetic resonance in medicine, 2001 46(4): p 781788 Bai, S and F Ahsan, Synthesis and evaluation of pegylated dendrimeric nanocarrier for pulmonary delivery of low molecular weight heparin Pharmaceutical research, 2009 26(3): p 539-548 Sweet, D.M., et al., Transepithelial transport of PEGylated anionic poly (amidoamine) dendrimers: implications for oral drug delivery Journal of controlled release, 2009 138(1): p 78-85 Qiu, S., H Huang, and C.-m Dong, Synthesis and pH-sensitive selfassembly of dendritic poly (amidoamine)-b-poly (l-glutamate) biohybrids Chinese Journal of Polymer Science, 2009 27(06): p 797805 Park, K., et al., Heparin–deoxycholic acid chemical conjugate as an anticancer drug carrier and its antitumor activity Journal of Controlled Release, 2006 114(3): p 300-306 Nguyen, D.H., et al., Heparin nanogel-containing liposomes for intracellular RNase delivery Macromolecular Research, 2015 23(8): p 765-769 Al-Jamal, K.T., et al., Anti-angiogenic poly-L-lysine dendrimer binds heparin and neutralizes its activity Results in pharma sciences, 2012 2: p 9-15 Nguyen, T.L., et al., Redox and pH responsive poly (amidoamine) dendrimer-heparin conjugates via disulfide linkages for letrozole delivery BioMed research international, 2017 2017 Choi, J.H., et al., Intracellular delivery and anti-cancer effect of selfassembled heparin-Pluronic nanogels with RNase A Journal of Controlled Release, 2010 147(3): p 420-427 Nguyen, D.H., et al., Disulfide-crosslinked heparin-pluronic nanogels as a redox-sensitive nanocarrier for intracellular protein delivery Journal of Bioactive and Compatible Polymers, 2011 26(3): p 287-300 130 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Javid, A., et al., Anticancer effect of doxorubicin loaded heparin based super-paramagnetic iron oxide nanoparticles against the human ovarian cancer cells World Acad Sci Eng Tech, 2011 50 Spinelli, F.J., K.L Kiick, and E.M Furst, The role of heparin selfassociation in the gelation of heparin-functionalized polymers Biomaterials, 2008 29(10): p 1299-1306 Nguyen, D.H., et al., Bioreducible cross-linked Pluronic micelles: pHtriggered release of doxorubicin and folate-mediated cellular uptake Journal of Bioactive and Compatible Polymers, 2013 28(4): p 341-354 Amiji, M and K Park, Surface modification of polymeric biomaterials with poly (ethylene oxide), albumin, and heparin for reduced thrombogenicity Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 1993 4(3): p 217-234 Kojima, C., et al., Synthesis of polyamidoamine dendrimers having poly (ethylene glycol) grafts and their ability to encapsulate anticancer drugs Bioconjugate chemistry, 2000 11(6): p 910-917 Greenwald, R., PEG drugs: an overview Journal of Controlled Release, 2001 74(1-3): p 159-171 Esfand, R and D.A Tomalia, Poly (amidoamine)(PAMAM) dendrimers: from biomimicry to drug delivery and biomedical applications Drug discovery today, 2001 6(8): p 427-436 Luo, D., et al., Poly (ethylene glycol)-conjugated PAMAM dendrimer for biocompatible, high-efficiency DNA delivery Macromolecules, 2002 35(9): p 3456-3462 Bhadra, D., et al., A PEGylated dendritic nanoparticulate carrier of fluorouracil International journal of pharmaceutics, 2003 257(1): p 111-124 Yang, H and S.T Lopina, Penicillin V-conjugated PEG-PAMAM star polymers Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2003 14(10): p 1043-1056 Esumi, K., R Isono, and T Yoshimura, Preparation of PAMAM− and PPI− metal (silver, platinum, and palladium) nanocomposites and their catalytic activities for reduction of 4-nitrophenol Langmuir, 2004 20(1): p 237-243 Park, I.-K., et al., Glucosylated polyethylenimine as a tumor-targeting gene carrier Archives of pharmacal research, 2005 28(11): p 13021310 Duncan, R and L Izzo, Dendrimer biocompatibility and toxicity Advanced drug delivery reviews, 2005 57(15): p 2215-2237 Liang, Y., et al., PAMAM Dendrimers and Branched Polyethyleneglycol (Nanoparticles) Prodrugs of (-)-β-D-(2R, 4R)-dioxolane-thymine (DOT) 131 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 and Their Anti-HIV Activity Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2006 17(6): p 321-329 Chandrasekar, D., et al., Folate coupled poly (ethyleneglycol) conjugates of anionic poly (amidoamine) dendrimer for inflammatory tissue specific drug delivery Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2007 82(1): p 92-103 Singh, P., et al., Folate and folate− PEG− PAMAM Dendrimers: synthesis, characterization, and targeted anticancer drug delivery potential in tumor bearing mice Bioconjugate chemistry, 2008 19(11): p 2239-2252 Yang, W., et al., Targeting cancer cells with biotin–dendrimer conjugates European journal of medicinal chemistry, 2009 44(2): p 862-868 Kono, K., et al., Preparation and cytotoxic activity of poly (ethylene glycol)-modified poly (amidoamine) dendrimers bearing adriamycin Biomaterials, 2008 29(11): p 1664-1675 Kailasan, A., Q Yuan, and H Yang, Synthesis and characterization of thermoresponsive polyamidoamine–polyethylene glycol–poly (d, llactide) core–shell nanoparticles Acta biomaterialia, 2010 6(3): p 1131-1139 Mollazade, M., et al., PAMAM dendrimers augment inhibitory effects of curcumin on cancer cell proliferation: possible inhibition of telomerase Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013 14(11): p 6925-6928 Nguyen, H., et al., Improved method for preparing cisplatin-dendrimer nanocomplex and its behavior against NCI-H460 lung cancer cell Journal of nanoscience and nanotechnology, 2015 15(6): p 4106-4110 Thảo, P.T.T., Nghiên cứu tổng hợp polyamidoamine dendritic từ methylacrylate ethylenediamine, in Khoa Khoa học tự nhiên 2008, Trường Đại học Cần Thơ Cúc, L.T.H., Nghiên cứu tổng hợp polyamidoamine dendritic từ methylacrylate ethylenediamine, in Khoa Khoa học tự nhiên 2010, Trường Đại học Cần Thơ Tuấn, N.A., Nghiên cứu tổng hợp phức PAMAM dendrimer – Pt2+, in Khoa Khoa học tự nhiên 2010, Trường Đại học Cần Thơ Quỳnh, Đ.N., L.T Uyên, and N.C Khoa, Tổng hợp dendrimer polyamidoamin lai hóa với polyetylen glycol Tạp chí Hóa học, 2011 49(4): p 417-420 Tran, N.Q., C.K Nguyen, and T.P Nguyen, Dendrimer-based nanocarriers demonstrating a high efficiency for loading and releasing anticancer drugs against cancer cells in vitro and in vivo Advances in 132 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 Natural Sciences: Nanoscience and Nanotechnology, 2013 4(4): p 045013 Chính, T.H., Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất pluronic PAMAM dendrimer ứng dụng mang thuốc 5-Flurouracil, in Khoa Khoa học tự nhiên 2014, Trường Đại học Cần Thơ Châu, N.T.T., Nghiên cứu biến tính dendrimer polyamidoamine polymer tương hợp sinh học (PEG pluronic) ứng dụng mang thuốc, in Vật liệu cao phân tử tổ hợp 2016, Học viện Khoa học Công nghệ Nguyễn, M.Đ and C.T Trương, Tiểu phân nano – Kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành Dược 2010, NXB Y học, TP.HCM Gautam, S.P., et al., Spectroscopic characterization of dendrimers International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012 4(2): p 77-80 Qi, R., et al., PEG-conjugated PAMAM dendrimers mediate efficient intramuscular gene expression The AAPS journal, 2009 11(3): p 395 Schwartz, B.L., et al., Detection of high molecular weight starburst dendrimers by electrospray ionization mass spectometry Rapid communications in mass spectrometry, 1995 9(15): p 1552-1555 Wang, X., et al., Surface modification with pluronic P123 enhances transfection efficiency of PAMAM dendrimer Macromolecular research, 2012 20(2): p 162-167 Hood, R.J., J.T Watson, and A.D Jones Resolution and mass accuracy of high-mass ions in TOF mass spectrometry: Applications to PAMAM dendrimers in 54th Annual Conference on Mass Spectrometry, Seattle, Washington 2006 Pande, S and R.M Crooks, Analysis of poly (amidoamine) dendrimer structure by UV–Vis spectroscopy Langmuir, 2011 27(15): p 96099613 Zhao, Y., et al., Synthesis and photoluminescence study of di‐dendron dendrimers derived from mono‐Boc‐protected ethylenediamine cores Luminescence, 2011 26(4): p 264-270 Charles, S., et al., Surface modification of poly (amidoamine)(PAMAM) dendrimer as antimicrobial agents Tetrahedron letters, 2012 53(49): p 6670-6675 Nguyen, T.B.T., et al., 1H NMR spectroscopy as an effective method for predicting molecular weight of polyaminoamine dendrimers and their derivatives International Journal of Polymer Analysis and Characterization, 2015 20(1): p 57-68 133 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Gautam, S.P., et al., Synthesis and analytical characterization of ester and amine terminated PAMAM dendrimers Global Journal of Medical Research, 2013 Kalsi, P., Spectroscopy of organic compounds 2007: New Age International Liu, P., et al., Dextran based sensitive theranostic nanoparticles for near-infrared imaging and photothermal therapy in vitro Chemical Communications, 2013 49(55): p 6143-6145 Kawamura, A., et al., Polyion complex micelles formed from glucose oxidase and comb‐type polyelectrolyte with poly (ethylene glycol) grafts Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2008 46(11): p 3842-3852 He, G., et al., Preparation and properties of novel hydrogel based on chitosan modified by poly (amidoamine) dendrimer International journal of biological macromolecules, 2016 91: p 828-837 Ly, T.U., et al., Pegylated dendrimer and its effect in fluorouracil loading and release for enhancing antitumor activity Journal of biomedical nanotechnology, 2013 9(2): p 213-220 Wang, Y., et al., A model ternary heparin conjugate by direct covalent bond strategy applied to drug delivery system Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2009 19(1): p 149-152 Wang, Y., et al., Heparin− paclitaxel conjugates as drug delivery system: synthesis, self-assembly property, drug release, and antitumor activity Bioconjugate chemistry, 2009 20(12): p 2214-2221 Zhang, Z., et al., Analysis of pharmaceutical heparins and potential contaminants using 1H-NMR and PAGE Journal of pharmaceutical sciences, 2009 98(11): p 4017-4026 134