Nghiên cứu thành phần cấu tạo tiêu chuẩn và tác dụng tiền lâm sàng cao xương cá sấu hoa cà ứng dụng trong điều trị bệnh tạo xương bất toàn osteogensis imperfecta

ỦY BAN NHÂN DÂN TP HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ BỘ Y TẾ TT KHCN DƯỢC SÀI GỊN BÁO CÁO ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHCN NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN CẤU TẠO, TIÊU CHUẨN VÀ TÁC DỤNG TIỀN LÂM SÀNG CAO XƯƠNG CÁ SẤU HOA CÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TẠO XƯƠNG BẤT TOÀN (OSTEOGENESIS IMPERFECTA) Chủ nhiệm đề tài GS.TS NGUYỄN MINH ĐỨC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 1/ 2016 ỦY BAN NHÂN DÂN TP HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ BÁO CÁO ĐỀ TÀI KHCN NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN CẤU TẠO, TIÊU CHUẨN VÀ TÁC DỤNG TIỀN LÂM SÀNG CAO XƯƠNG CÁ SẤU HOA CÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TẠO XƯƠNG BẤT TOÀN (OSTEOGENESIS IMPERFECTA) CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI GS TS NGUYỄN MINH ĐỨC CƠ QUAN QUẢN LÝ CƠ QUAN CHỦ TRÌ GS.TS LÊ QUAN NGHIỆM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 1/ 2016 BÁO CÁO TĨM TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ Chứng tạo xương bất toàn [osteogenesis imperfecta (OI)] hội chứng hệ xương khơng hình thành cách hồn hảo bình thường Người bệnh mắc chứng tình trạng đột biến di truyền, bị bệnh xương giịn, dễ biến dạng dễ gãy Bệnh tạo xương bất toàn xương mỏng manh, yếu giòn, dễ bị biến dạng dễ gãy tự nhiên chấn động nhẹ Tuy bệnh gặp, xảy hiểm họa lớn cho thân người bệnh, gánh nặng cho gia đình xã hội Cho đến nay, bệnh xem rối loạn di truyền khơng chữa khỏi được, ngồi biện pháp phẫu thuật điều trị phục hồi chức Tại Việt Nam từ năm 2010-2011, “Cao xương Cá sấu Hoa Cà" Công ty Cổ phần Cá sấu Hoa Cà sản xuất, nhóm nghiên cứu BS CK II Trần Văn Năm (Viện Y Dược học Dân tộc), KS Tôn Thất Hưng (Công ty CP Cá sấu Hoa Cà) nhiều chuyên gia y tế khác… cố vấn khoa học GS TS Nguyễn Quang Long tiến hành nghiên cứu điều trị bệnh tạo xương bất tồn cách kết hợp đơng y tây y, Cao xương Cá sấu Hoa cà sử dụng giai đoạn đầu để tăng mật độ xương, giảm đau, phòng ngừa biến dạng xương; giai đoạn phẫu thuật chỉnh hình xương Kết cho thấy liệu pháp áp dụng giúp cho cháu phục hồi chức năng, lại dễ dàng hơn, số lần gãy xương người bệnh nghiên cứu giảm rõ rệt tình trạng biến dạng chi ngừng khơng cịn diễn tiến tiếp tục trước điều trị Vì vậy, đề tài nói bình chọn 10 thành tựu tiêu biểu ngành Y tế TP Hồ Chí Minh năm 2011 Bên cạnh thành quan trọng Cao xương Cá sấu Hoa cà điều trị bệnh tạo xương bất toàn, nhiều vấn đề đặt ra: - Thành phần cấu tạo Cao xương Cá sấu Hoa cà nào? - Tiêu chuẩn cao để đảm bảo ổn định điều trị? - Các số liệu tiền lâm sàng Cao xương Cá sấu Hoa cà? - Tác dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà liệu pháp 4T chế tác dụng? - Vấn đề y đức nghiên cứu tác dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà chưa rõ thành phần chưa có số liệu tiền lâm sàng? - Việc mở rộng khả ứng dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà cho bệnh chứng khác suy nhược thể, chứng loãng xương người có tuổi … nào? Từ câu hỏi đặt trên, mục tiêu đề tài làm rõ thành phần cấu tạo Cao xương Cá sấu Hoa cà, xây dựng tiêu chuẩn cao tiến hành nghiên cứu tiền lâm sàng cao NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu - Cao xương Cá sấu Hoa cà Công ty Cá sấu Hoa cà TP Hồ Chí Minh sản xuất cung cấp - Cao ngựa Công ty Cổ phần Tài Chu Việt, sản xuất - Cao đà điểu Công ty Cá sấu Hoa cà sản xuất - Cao trăn Trung tâm Nghiên cứu Chế biến Dược liệu Qn khu sản xuất Hóa chất, dung mơi Hóa chất, dung mơi, trang thiết bị đạt tiêu chuẩn yêu cầu thí nghiệm cụ thể PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phân tích thành phần hóa học xây dựng tiêu chuẩn chất lượng Cao xương Cá sấu Hoa cà Dựa vào phương pháp tiêu chí cuả DĐVN IV để nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng Cao xương Cá sấu Hoa cà dựa vào tính chất cảm quan, độ ẩm, độ tan, pH, cắn không tan nước, độ tro, giới hạn nhiễm khuẩn, định lượng (nitơ toàn phần, protein, acid amin Nitơ toàn phần định lượng Kjeldahl Protein định lượng theo phương pháp Tổ chức Nông Lương Liên Hiệp Quốc (FAO), 14/7, 1986 thực công ty CP DV KHCN Sắc ký Hải Đăng TP HCM Acid amin định lượng theo phương pháp LC/MS/MS thực công ty CP DV KHCN Sắc ký Hải Đăng TP HCM Calci định lượng PP complexon Nghiên cứu phân biệt Cao xương Cá sấu Hoa cà số cao động vật khác phương pháp sắc ký “dấu vân tay” Tiến hành thủy phân cao bang HCl 6N 100 oC, sau sắc ký xác định “dấu vân tay” phương pháp sắc lý lớp mỏng sắc ký với đầu dò FID điều kiện xác định Nghiên cứu độc tính tác dụng tiền lâm sàng Cao xương Cá sấu Hoa cà - Xác định độc tính cấp bán trường diễn (theo phương pháp thường quy) - Phương pháp nghiên cứu tác động chống oxy hóa in vitro dựa vào khảo sát khả dập tắt gốc tự DPPH, Khảo sát hoạt tính ức chế peroxy hóa lipid màng tế bào não (thử nghiệm MDA/não), nghiên cứu nghiên cứu tác động chống oxy hóa theo hướng bảo vệ gan in vivo mơ hình gây stress oxy hóa chuột cyclophosphamid (khảo sát hàm lượng MDA não hàm lượng glutathion (GSH) gan) - Nghiên cứu tác động tăng cường miễn dịch in vivo dựa vào mơ hình gây suy giảm miễn dịch chuột cyclophosphamid để khảo sát tác dụng tăng cường miễn dịch Cao xương Cá sấu Hoa cà so với chất đối chiếu gồm levamisol (thực nghiệm ovalbumin), zymosan (chỉ số thực bào) filgrastim (công thức bạch cầu trọng lượng quan) Các tiêu đánh giá gồm: Bạch cầu tổng số công thức bạch cầu; thay đổi trọng lượng tương đối gan, lách, tuyến thượng thận, tuyến ức; số thực bào thực nghiệm thải carbon; đáp ứng miễn dịch tế bào – phản ứng mẫn muộn thực nghiệm dùng ovalbumin - Khảo sát tác dụng kháng viêm cấp tiến hành theo phương pháp gây phù chân chuột carrageenan Winter cộng sự, so với chất đối chiếu diclofenac - Khảo sát tác dụng kháng viêm khớp cấp Cao xương Cá sấu Hoa cà mơ hình gây viêm khớp cấp carrageenan Umut cs, so với chất đối chiếu diclofenac a - Khảo sát tác dụng tăng lực dựa vào mơ hình chuột bơi kiệt sức Brekhman mơ hình chuột bơi bể bơi điều chỉnh tốc độ dịng - Khảo sát hoạt tính ức chế enzym xanthin oxidase in vitro - Khảo sát ảnh hưởng Cao xương Cá sấu Hoa cà lên hàm lượng acid uric máu mô hình gây tăng acid uric cấp mạn tính kali oxonat - Khảo sát tác dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà mơ hình gây lỗng xương corticoid (prednison) với chất đối chiếu alendronate, bisphosphonat Các tiêu đánh giá bao gồm tiêu liên quan đến mật độ khoáng xương (trọng lượng xương, trọng lượng tro hàm lượng phosphorus, calci xương), marker sinh hóa liên quan đến tạo xương alkaline phosphatase (ALP) osteocalcin huyết tương Ngồi ra, cấu trúc mơ học xương súc vật thử nghiệm khảo sát đối chiếu lơ nhóm chứng nhóm bệnh lý TĨM TẮT KẾT QUẢ Qua thời gian thực hiện, đề tài thu kết sau: Về thành phần cấu tạo Đã nghiên cứu thành phần cấu tạo Cao xương Cá sấu Hoa cà hàm lượng nitơ toàn phần, hàm lượng protein, acid amin, collagen, hàm lượng calci … Kết cho thấy Cao xương Cá sấu Hoa cà giàu protein (71,8%), acid amin (61%), collagen … nên nguồn dinh dưỡng, nâng đỡ cho thể, giúp phục hồi nâng cao sức lực … Kết định lượng acid amin cho thấy hàm lượng acid amin Cao xương Cá sấu Hoa cà cao, có chứa đầy đủ acid amin thiết yếu (không thay được) thể gồm lysin, leucin, isoleucin, methionin, phenylalanin, threonin, tryptophan valin Điều nói lên tác dụng dinh dưỡng cao Cao xương Cá sấu Hoa cà Mặt khác, hàm lượng 4-hydroxy prolin, acid amin quan trọng thành phẩn cấu tạo collagen, cao xương góp phần chứng tỏ hàm lượng collagen I có Cao xương Cá sấu Hoa cà cao (51,3%) Kết phân tích nhóm nghiên cứu thực cho thấy hàm lượng acid amin cao nhiều so với kết nhận từ Viện Nghiên cứu Công nghệ Sinh học Mơi trường trước Ngồi ra, chúng tơi phát thêm trans-4hydroxy-L-prolin, tryptophan cystein, tryptophan acid amin thiết yếu trước khơng phát Nguyên nhân khác biệt mẫu Cao xương Cá sấu Hoa cà phân tích Cơng ty CPDV KHCN Sắc ký Hải Đăng kỹ thuật sắc ký LC/MS/MS có độ nhạy cao phương pháp HPLC Viện Nghiên cứu Công nghệ Sinh học Môi trường thực trước Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng - Thơng qua việc nghiên cứu thành phần hóa học, nhóm nghiên cứu tiến hành xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm Cao xương Cá sấu Hoa cà bao gồm tiêu chí yêu cầu DĐVN IV: cảm quan, độ ẩm, độ tro (tro tồn phần, tro sulphat, tro khơng tan acid, tro không tan nước), pH, cắn không tan nước, độ tan, giới hạn nhiễm khuẩn, giới hạn kim loại, hàm lượng calci, hàm lượng nitơ toàn phần, hàm lượng protein, hàm lượng acid amin hàm lượng collagen TCCS xây dựng góp phần quan trọng việc đảm bảo chất lượng Cao xương Cá sấu Hoa cà sản phẩm từ cao xương này, đồng thời giúp phòng chống cao xương giả mạo, chất lượng lưu hành thị trường Về giới hạn nhiễm khuẩn, đề tài khuyến cáo sở cải tiến quy trình sản xuất, hạ hàm ẩm cao để giới hạn nhiễm khuẩn đạt yêu cầu tổng số vi khuẩn hiếu khí (< x 104/g) - Bằng phương pháp sắc lý GC-FID, nhóm nghiên cứu phân tích thành phần acid amin Cao xương Cá sấu Hoa cà, cao đà điểu, cao ngựa cao trăn Kết chứng tỏ phương pháp sắc ký xác định “dấu vân tay” ứng dụng hiệu việc phân biệt Cao xương Cá sấu Hoa cà với loại cao xương khác cao đà điểu, cao ngựa cao trăn, so sánh để phân biệt chúng với Kết phân tích cịn chứng tỏ hàm hượng vượt trội 4-hydroxy prolin Cao xương Cá sấu Hoa cà so với loại cao khác phân tích Về tác dụng dược lý Độc tính Cao xương Cá sấu Hoa cà (i) Độc tính cấp Cao xương CSHC khơng thể độc tính cấp đường uống với liều thử nghiệm 37,73 g/kg thể trọng chuột nhắt (ii) Độc tính bán trường diễn Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg khơng thể độc tính bán trường diễn chuột nhắt Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg có kích thích tăng sinh hồng cầu sinh lý chuột nhắt Tác dụng chống oxy hóa tăng cường miễn dịch Cao xương CSHC (i) Tác dụng chống oxy hóa - Cao xương CSHC khơng thể hoạt tính chống oxy hóa 50% theo chế dập tắt gốc tự DPPH ức chế peroxid hóa lipid màng tế bào não (in vitro) - Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg 1,887 g/kg thể trọng chuột nhắt thể tác dụng chống oxy hóa theo hướng bảo vệ gan, qua khả năng: Ưc chế gia tăng hàm lượng MDA gan, đồng thời trì lượng GSH nội sinh gan không bị giảm trước độc tính cyclophosphamid (in vivo) - Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg 1,887 g/kg làm tăng hàm lượng GSH nội sinh gan chuột bình thường (in vivo) Tác dụng tăng cường miễn dịch Thử nghiệm đánh giá tác dụng Cao xương CSHC chức miễn dịch chuột nhắt trắng, bao gồm kết luận: - Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg có tác dụng phục hồi suy giảm chức số quan miễn dịch (lách, tuyên ức, tuyến thượng thận) gây độc tính cyclophosphamid - Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg có tác dụng làm phục hồi giảm bạch cầu tổng công thức bạch cầu - Cao xương CSHC liều 3,773 g/kg 1,887 g/kg có tác dụng làm phục hồi khả thực bào địa chuột bị suy giảm miễn dịch Các kết thực nghiệm cho thấy Cao xương CSHC an toàn sử dụng đường uống, có tác dụng chống oxy hóa theo hướng bảo vệ gan khả tăng cường miễn dịch Các kết khơng củng cố vai trị Cao xương CSHC liệu pháp Diamond Bone điều trị chứng tạo xương bất tồn mà cịn nguồn thực phẩm chức có giá trị phịng ngừa hỗ trợ điều trị cho cộng đồng Tác dụng giảm đau kháng viêm Cao xương Cá sấu Hoa cà (i) Tác dụng giảm đau Cao xương Cá sấu Hoa cà liều mg/ ml/ 100 g thể trọng có tác dụng giảm số quặn đau mơ hình gây quặn đau acid acetic 1% (ii) Tác dụng kháng viêm cấp kháng viêm khớp cấp Cao xương Cá sấu Hoa cà liều mg/ ml/ 100 g thể trọng có tác dụng kháng viêm cấp mơ hình gây phù carrageenan 1% kháng viêm khớp cấp với mơ hình gây viêm carrageenan 2% Tác dụng tăng lực Cao xương Cá sấu Hoa cà có tác dụng tăng lực mơ hình thực nghiệm: Cao xương Cá sấu Hoa cà liều 1,887 g/kg 3,773 g/kg có tác dụng làm tăng thời gian bơi chuột sau 14 ngày đạt ý nghĩa thống kê hai mơ hình bơi kiệt sức Brekhman mơ hình chuột bơi bể bơi điều chỉnh tốc độ dịng Tác dụng hàm lượng acid uric máu Cao xương Cá sấu Hoa cà (i) Hoạt tính ức chế enzym xanthin oxidase - Allopurinol có khả ức chế xanthin oxidase nồng độ thấp với IC50 = 0,11 µg/ml - Cao xương Cá sấu Hoa cà có khả ức chế xanthin oxidase yếu (ii) Tác dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà mơ hình gây tăng acid uric cấp kali oxonat - Thực thành cơng mơ hình tăng acid uric máu cấp chuột kali oxonat - Cao xương Cá sấu Hoa cà hai liều 1,887 g/kg 3,773 g/kg có tác dụng làm hạ acid uric máu chuột phác đồ điều trị cấp phác đồ điều trị dự phòng (iii) Tác dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà mơ hình gây tăng acid uric mạn kali oxonat - Thực thành công mơ hình tăng acid uric máu mạn chuột cách tiêm cách ngày kali oxonat 14 ngày - Cao xương Cá sấu Hoa cà hai liều 1,887 g/kg 3,773 g/kg có tác dụng làm hạ acid uric máu chuột mơ hình gây tăng acid uric mạn kali oxonat Các kết nghiên cứu cho thấy Cao xương Cá sấu Hoa cà có tác dụng tăng lực làm hạ acid uric máu mơ hình thực nghiệm Tác dụng Cao xương Cá sấu Hoa cà mơ hình gây loãng xương corticoid - Cao xương Cá sấu Hoa cà liều uống 1,89 g/kg 3,77 g/kg có tác dụng hỗ trợ điều trị suy hỏng trình tạo xương gây glucocorticoid prednison qua việc làm tăng hàm lượng phosphorus, calci xương tăng marker sinh hóa liên quan đến tạo xương alkaline phosphatase huyết tương - Việc điều trị Cao xương Cá sấu Hoa cà liều 1,89 g/kg 3,77 g/kg cịn có tác dụng phục hồi lại diện nguyên bào xương trình tái cấu trúc xương khảo sát mơ học xương đùi chuột nhắt trắng bị gây loãng xương prednison SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI Tóm tắt kết nghiên cứu sản phẩm Khoa học Công nghệ đề tài so với Hợp đồng Khoán Nghiên cứu Khoa học Phát triển Công nghệ Số 373/2013/HĐSKHCN ngày 25/12/2013 Bảng 6.2 Sản phẩm Khoa học & Công nghệ (dạng kết I, II) so với yêu cầu Hợp đồng STT Tên sản phầm Số lượng Chỉ tiêu Kinh tếKỹ thuật Kết Tiêu chuẩn Cao xương Cá sấu Hoa cà Phương pháp phân biệt Cao xương Cá sấu Hoa cà với loại cao động vật thông thường khác* 01 TCCS Đạt 01 Phương pháp Đạt (Phân biệt với loại cao động vật) * Phân biệt Cao xương Cá sấu Hoa cà với cao động vật phương pháp sắc ký GC-FID xác định “dấu vân tay”, thay phương pháp sinh học với đồng ý Hội đồng Giám định đề tài Ngồi ra, đề tài góp phần đào tạo thạc sĩ dược dược sĩ đại học ĐỀ NGHỊ Các kết nghiên cứu Cao xương Cá sấu Hoa cà chứng tỏ nguồn dược liệu có giá trị, khơng góp phần điều trị bệnh tạo xương bất tồn trẻ em mà cịn có nhiều triển vọng việc chăm sóc, bảo vệ sức khỏe điều trị bệnh cho cộng đồng Để phát huy Cao xương Cá sấu Hoa cà, nói phát minh độc đáo y học Việt Nam, đề nghị: - Tiếp tục nghiên cứu sâu rộng để chứng tỏ tác dụng chế Cao xương Cá sấu Hoa cà bệnh tạo xương bất toàn bệnh cơ-xương-khớp khác - Hoàn chỉnh phương pháp kiểm kiểm nghiệm tiêu chuẩn Cao xương Cá sấu Hoa cà - Nghiên cứu bào chế Cao xương Cá sấu Hoa cà thành chế phẩm thuận lợi cho sử dụng, phân liều xac, tiêu chuẩn hóa chất lượng để tiến hành thử nghiệm lâm sàng cách hệ thống bệnh nhi, người lớn, người có tuổi để nghiên xác định tình an toàn, hiệu mặt chế tác dụng, tiến tới phục vụ hiệu việc chăm sóc điều trị bệnh cho cộng đồng TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ mơn Hóa phân tích Kiểm nghiệm (2011), Giáo trình thực tập Hóa phân tích 2, Đại học Y Dược Tp HCM Bộ môn Sinh Hóa (2010), Giáo trình thực tập sinh hóa, Bộ mơn Sinh Hóa – Đại học Y Dược Tp.HCM Bộ Y tế (2006), Dược Lâm sàng, Nhà xuất Y học Bộ Y tế (2009), Dược thư Việt Nam Nguyễn Gia Chấn, Phan Thị Phi Phi, Lê Minh Phương, Bùi Thị Bằng, Phan Thu Anh, Đỗ Hịa Bình (2001), Tác dụng phục hồi miễn dịch chế phẩm Polysaccharide chiết xuất từ đương quy Nhật Bản (Angelica acutiloba Kit.), Viện Dược liệu, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật Trương Thị Mỹ Chi, Nguyễn Thị Thu Hương (2010), "Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa in vitro in vivo nấm Linh chi (Ganoderma lucidum) nấm Vân chi (Trametes versicolor)" Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14(2), 135-141 Huỳnh Đình Chiến (2008), Miễn dịch học, Nhà xuất Y học, Đại học Huế Nguyễn Phương Dung (2010), "Tác dụng hạ acid uric cao chiết Diệp hạ châu Nghệ chuột nhắt trắng tăng acid uric oxonat" Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14(2), 82 Nguyễn Tuấn Dũng (2011), Gout bệnh xương khớp - Giáo trình dành cho sinh viên cao học Dược lý - Dược lâm sàng, Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM 10 Nguyễn Thùy Dương, Nguyễn Minh Khởi, Hoàng Thị Kim Huyền, Phùng Thanh Hương (2011), "Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric huyết Hy Thiêm mơ hình gây tăng cấp acid uric kali oxonat" Tạp chí dược liệu, 16(1), 79-82 11 Đỗ Trung Đàm (1996), Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, Nhà xuất Y học, Hà nội 12 Đỗ Trung Đàm (2009), "Về mơ hình gây đau acid acetic chuột nhắt trắng Nghiên cứu tác dụng giảm đau Cỏ mật" Tạp chí Dược học, 3(1821, 54 13 Nguyễn Hữu Đức (2005), Dược lâm sàng, NXB Y học TP Hồ Chí Minh 14 Nguyễn Minh Đức, Nguyễn Thị Thu Hương, Hồ Thị Yến Phương, Lâm Hồng Thơng (2007), "Tác dụng bảo vệ gan công thức phối hợp dược liệu diệp hạ châu – nhân trần tía – rau má - nghệ" Tạp chí dược liệu, 12(3+4), 115-120 15 Trần Phương Hạnh, Nguyễn Sào Trung (2012), Giải Phẫu Bệnh, Nhà xuất Giáo Dục Việt Nam 16 Trần Thị Thu Hằng (2010), Dược lực học, NXB Phương Đông 17 Ngô Quốc Hận, Nguyễn Thị Thu Hương (2011), "Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa theo hướng bảo vệ gan polysaccharid chiết từ nấm linh chi vàng (Ganoderma colossum)" Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 15(1), 50-55 18 Trần Phi Hoàng Yến, Nguyễn Bảo Uyên, Võ Phùng Nguyên, Đỗ Tường Hạ, Trần Thành Đạo (2009), "Khảo sát tác động chống oxy hóa in vivo số dẫn chất flavon bán tổng hợp từ rutin" Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 13(1), 157-163 19 Nguyễn Thị Mai Hương, Nguyễn Thị Thanh Mai, Nguyễn Anh Thy, Đặng Bích Phượng, Trần Hồi Thu, Nguyễn Thị Thanh Trúc (2007), Bước đầu khảo sát thành phần hóa học hoạt tính ức chế enzym xanthine oxidase Đại bi (Blumea balsamifera), họ Cúc (Asteraceae), Hội hóa học TP HCM, 20 Nguyễn Thị Thu Hương, Nguyễn Thị Ngọc Hằng (2010), "Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa theo hướng bảo vệ gan nấm Linh chi đỏ (Ganoderma lucidum)" Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 14(2), 129-134 21 Nguyễn Thị Thu Hương, Phạm Thị Mỹ Loan (2007), "Tác dụng Sâm Việt Nam Đinh lăng thực nghiệm gây suy giảm cyclophosphamid" Tạp chí Dược liệu, 12(3+4), 119-123 22 Nguyễn Thị Thu Hương, Trịnh Văn Tấn (2011), "Nghiên cứu tác dụng tăng cường miễn dịch nấm linh chi đỏ thực nghiệm gây suy giảm miễn dịch cyclophosphamid" Tạp chí Dược liệu, 16(1+2), 119-123 23 Nguyễn Lê Dương Khánh (2011), Khảo sát tác động kháng viêm, giảm đau ảnh hưởng hàm lượng acid uric máu viên nang nềm Ama Công, Luận án Thạc sĩ, Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh, 24 Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội 25 Phạm Đình Lựu (2012), Sinh lý học y khoa, Tập 2, Nhà xuất Y học 26 Phạm Đình Lựu (2012), Sinh lý học y khoa - Tập 1, Nhà xuất Y học 27 Mai Phương Mai (2010), Dược lý học Tập 1, NXB Y học, Hà Nội 28 J D Morrow, K E Hill, R F Burk, T M Nammour, K F Badr, L J Roberts (1990), "A series of prostaglandin F2-like compounds are produced in vivo in humans by a non-cyclooxygenase, free radical-catalyzed mechanism" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 87(23), 9383-9387 29 Carl Nathan, Amy Cunningham-Bussel (2013), "Beyond oxidative stress: an immunologist's guide to reactive oxygen species" Nat Rev Immunol, 13(5), 349361 30 B J Northover, G Subramanian (1962), "A study of possible mediators of inflammatory reactions in the mouse foot" British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 18(2), 346-355 31 Bộ môn Dược lý - Trường đại học Y Hà Nội (2012), Dược lý học lâm sàng, Nhà xuất Y học 32 Bộ Khoa học Công nghệ (2007), Sách đỏ Việt Nam, Phần I - Động vật, Nhà xuất khoa học tự nhiên cơng nghệ 33 Nguyễn Đình Ngun (2013), Chứng bệnh bất toàn tạo sinh xương (Osteogenesis Imperfecta), Ykhoa.net/congtacven/bsnguyendinhnguyen/ taoxuongbattoan.htm, accessed July 09, 2013 34 Trần Thanh Nhãn (2011), Độc chất học, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam 35 Trần Thanh Nhãn (2012), Hóa sinh học, Nhà xuất Việt Nam 36 Phạm Hoàng Phiệt (2006), Miễn dịch sinh lý bệnh, Đại học Y Dược TP HCM 37 Trương Phương, Trần Thành Đạo (2009), Hóa Dược 2, NXB Giáo dục Việt Nam 38 Helmut Sies "Oxidative stress: From basic research to clinical application" The American Journal of Medicine, 91(3), S31-S38 39 Jacob C Stucki, Charles R Thompson (1962), "Anti-inflammatory activity of amidines of substituted triphenylethylenes" Toxicology and Applied Pharmacology, 4(3), 362-384 40 Phạm Thành Suôi (2001), Nghiên cứu tác động dược lý độc tính chế phẩm Panacrin số mơ hình thực nghiệm, Đại học Y Dược Tp HCM, 41 Nguyễn Tiến Thịnh (2011), Khảo sát tác động kháng viêm số thành phần chiết từ tre chuột nhắt, Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh, 42 Nguyễn Thị Thư, Nguyễn Thu Ba (2007), Nghiên cứu thực nghiệm tính an tồn hiệu lực viên Cao xương Cá sấu Hoa cà, Viện Y Dược học Dân Tộc, Sở Y tế Tp Hồ Chí Minh, 43 Nguyễn Thị Thư, Trần Văn Năm (2011), Nghiên cứu tác dụng lâm sàng liệu pháp Diamond Bone điều trị bệnh tạo xương bất toàn, Viện Y Dược học Dân tộc, Sở Y tế Tp Hồ Chí Minh, 44 Lê Minh Triết, Dương Thị Cơng Minh, Nguyễn Thị Thu Hương, Trần Công Luận (2008), "Tác dụng Xuyên tâm liên (Andrographis paniculata Burm f Nees, Acanthaceae) thực nghiệm gây suy giảm cyclophosphamid" Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14(4), 142-147 45 Viện Dược liệu (2006), Nghiên cứu phát triển Dược Liệu Đông Dược Việt Nam, Nhà xuất Khoa Học Công Nghệ Hà Nội 46 Viện Dược liệu, Bộ Y tế (2006), Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, NXB Khoa Học Kỹ thuật, Hà Nội 47 E Walum (1998), "Acute oral toxicity" Environmental Health Perspectives, 106(Suppl 2), 497-503 48 Abul K Abbas, Andrew H H Lichtman, Shiv Pillai (2004), Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, 2e, Philadelphia, Pa., London 49 S Alarifi, D Ali, S Alkahtani, A Verma, M Ahamed, M Ahmed, H A Alhadlaq (2013), "Induction of oxidative stress, DNA damage, and apoptosis in a malignant human skin melanoma cell line after exposure to zinc oxide nanoparticles" Int J Nanomedicine, 8(983-93 50 J A Albright (1981), "Systemic treatment of osteogenesis imperfecta" Clin Orthop Relat Res, 159), 88-96 51 J Astrom, J Beertema (1992), "Reduced risk of hip fracture in the mothers of patients with osteoarthritis of the hip" J Bone Joint Surg Br, 74(2), 270-1 52 C Bianchi, A David (1960), "Analgesic properties of 4-ethoxycarbonyl-1-(2hydroxy-3-phenoxypropyl) 4-phenylpiperidine (B.D.H 20) and some related compounds" J Pharm Pharmacol, 12(449-59 53 C Brumsen, N A Hamdy, S E Papapoulos (1997), "Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton Studies of young patients with severe osteoporosis" Medicine (Baltimore), 76(4), 266-83 54 Laurence Brunton, Keith Parker, Donald Blumental, Iain Buxton (2008), Goodman & Gilman manual of pharmacology and therapeutics, Mc Graw Hill Medical, pp.428-435 55 N Cantu-Medellin, E E Kelley (2013), "Xanthine oxidoreductase-catalyzed reactive species generation: A process in critical need of reevaluation" Redox Biol, 1(1), 353-8 56 R Cardin, M Piciocchi, M Bortolami, A Kotsafti, L Barzon, E Lavezzo, A Sinigaglia, K I Rodriguez-Castro, M Rugge, F Farinati (2014), "Oxidative damage in the progression of chronic liver disease to hepatocellular carcinoma: an intricate pathway" World J Gastroenterol, 20(12), 3078-86 57 J A Cienfuegos, F Rotellar, J Baixauli, F Martinez-Regueira, F Pardo, J L Hernandez-Lizoain (2014), "Liver regeneration the best kept secret A model of tissue injury response" Rev Esp Enferm Dig, 106(3), 171-94 58 J D Currey (1984), "Effects of differences in mineralization on the mechanical properties of bone" Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 304(1121), 509-18 59 Anupam Chatterjee (2013), "Reduced Glutathione: A Radioprotector or a Modulator of DNA-Repair Activity?" Nutrients, 5(2), 525-542 60 Association of Official Agricultural Chemists (2002), Official method 999.11: Determination of Lead, Cadmium, Copper, Iron and Zinc in foods tr 19 61 Peggy J Danneman, Mark A Suckow, Cory Brayton (2001), The mouse The laboratory Mouse CRC Press LLC, tr 62 E C De Renzo (2006), Chemistry and Biochemistry of Xanthine Oxidase Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology John Wiley & Sons, Inc., tr 293-328 63 H E Dincer, A P Dincer, D J Levinson (2002), "Asymptomatic hyperuricemia: to treat or not to treat" Cleve Clin J Med, 69(8), 594, 597, 600-2 passim 64 National Institute of Health Osteoporosis and Related Bone Diseases (2006), What is Osteogenesis Imperfecta?, http://www.nianus.nih.gov/bome, accessed Dec 18, 2006 65 U Erel, L Arborelius, E Brodin (2004), "Increased cholecystokinin release in the rat anterior cingulate cortex during carrageenan-induced arthritis" Brain Res, 1022(1-2), 39-46 66 M Fabinyi-Szebehely, L Hahn, J Szebehely (1953), "Investigation in vivo of new inhibitors of hyaluronidase" Br J Pharmacol Chemother, 8(1), 30-3 67 Kathryn Foucar, Kaari Reichard, David Czuchlewski Bone Marrow Pathology (3rd Edition), ASCP Press American Society for Clinical Pathology, Chicago, pp.3-6 68 S R Frenkel, B Toolan, D Menche, M I Pitman, J M Pachence (1997), "Chondrocyte transplantation using a collagen bilayer matrix for cartilage repair" J Bone Joint Surg Br, 79(5), 831-6 69 E M Galati, M M Tripodo, A Trovato, N Miceli, M T Monforte (2002), "Biological effect of Opuntia ficus indica (L.) Mill (Cactaceae) waste matter Note I: diuretic activity" J Ethnopharmacol, 79(1), 17-21 70 K Gelse, E Poschl, T Aigner (2003), "Collagens structure, function, and biosynthesis" Adv Drug Deliv Rev, 55(12), 1531-46 71 A Ghasemi Pirbalouti, A Siahpoosh, M Setayesh, L Craker (2014), "Antioxidant activity, total phenolic and flavonoid contents of some medicinal and aromatic plants used as herbal teas and condiments in Iran" J Med Food, 17(10), 1151-7 72 F H Glorieux, N J Bishop, H Plotkin, G Chabot, G Lanoue, R Travers (1998), "Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta" N Engl J Med, 339(14), 947-52 73 F H Glorieux, F Rauch, H Plotkin, L Ward, R Travers, P Roughley, L Lalic, D F Glorieux, F Fassier, N J Bishop (2000), "Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease" J Bone Miner Res, 15(9), 1650-8 74 F H Glorieux, L M Ward, F Rauch, L Lalic, P J Roughley, R Travers (2002), "Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect" J Bone Miner Res, 17(1), 30-8 75 F Giraud, P J Meunier (2002), "Effect of cyclical intravenous pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta Open-label study in seven patients" Joint Bone Spine, 69(5), 486-90 76 F Haidari, M R Rashidi, S A Keshavarz, S A Mahboob, M R Eshraghian, M M Shahi (2008), "Effects of onion on serum uric acid levels and hepatic xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase activities in hyperuricemic rats" Pak J Biol Sci, 11(14), 1779-84 77 B Halliwell, JMC Gutteridge (2002), " Lipid peroxidation: a radical chain reaction" JAMA, 287(3223-3229 78 Satoshi Haramizu, Wataru Mizunoya, Yoriko Masuda, Koichiro Ohnuki, Tatsuo Watanabe, Susumu Yazawa, Tohru Fushiki (2006), "Capsiate, a Nonpungent Capsaicin Analog, Increases Endurance Swimming Capacity of Mice by Stimulation of Vanilloid Receptors" Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 70(4), 774-781 79 R Harrison (2002), "Structure and function of xanthine oxidoreductase: where are we now?" Free Radic Biol Med, 33(6), 774-97 80 U Heilborn, B R Rost, L Arborelius, E Brodin (2007), "Arthritis-induced increase in cholecystokinin release in the rat anterior cingulate cortex is reversed by diclofenac" Brain Res, 1136(1), 51-8 81 P Hevia, A J Clifford (1977), "Protein intake, uric acid metabolism and protein efficiency ratio in growing chicks" J Nutr, 107(6), 959-64 82 X H Huyan, Y P Lin, T Gao, R Y Chen, Y M Fan (2011), "Immunosuppressive effect of cyclophosphamide on white blood cells and lymphocyte subpopulations from peripheral blood of Balb/c mice" Int Immunopharmacol, 11(9), 1293-7 83 K D Jacob, N Noren Hooten, A R Trzeciak, M K Evans (2013), "Markers of oxidant stress that are clinically relevant in aging and age-related disease" Mech Ageing Dev, 134(3-4), 139-57 84 J F Jacysyn, I A Abrahamsohn, M S Macedo (2001), "Modulation of delayed-type hypersensitivity during the time course of immune response to a protein antigen" Immunology, 102(3), 373-9 85 K Jung, I H Kim, D Han (2004), "Effect of medicinal plant extracts on forced swimming capacity in mice" J Ethnopharmacol, 93(1), 75-81 86 R Kand'ar, P Zakova, V Muzakova (2006), "Monitoring of antioxidant properties of uric acid in humans for a consideration measuring of levels of allantoin in plasma by liquid chromatography" Clin Chim Acta, 365(1-2), 249-56 87 Simmi Kharb (2006), "Association of serum concentration of total bilirubin and low density lipoprotein cholesterol with myocardial infarction" World Journal of Medical Sciences, 1(2), 93-94 88 Y S Lee, S L Low, L A Lim, K Y Loke (2001), "Cyclic pamidronate infusion improves bone mineralisation and reduces fracture incidence in osteogenesis imperfecta" Eur J Pediatr, 160(11), 641-4 89 K N Lowes, E J Croager, J K Olynyk, L J Abraham, G C Yeoh (2003), "Oval cell-mediated liver regeneration: Role of cytokines and growth factors" J Gastroenterol Hepatol, 18(1), 4-12 90 Luisa Maia, RuiO Duarte, Ana Ponces-Freire, JoséJ G Moura, Lurdes Mira (2007), "NADH oxidase activity of rat and human liver xanthine oxidoreductase: potential role in superoxide production" JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry, 12(6), 777-787 91 J C Marini, S Bordenick, G Heavner, S Rose, R Hintz, R Rosenfeld, G P Chrousos (1993), "The growth hormone and somatomedin axis in short children with osteogenesis imperfecta" J Clin Endocrinol Metab, 76(1), 251-6 92 O N Martey, G Armah, L K Okine (2010), "Absence of organ specific toxicity in rats treated with Tonica, an aqueous herbal haematinic preparation" Afr J Tradit Complement Altern Med, 7(3), 231-40 93 T Mashiba, C H Turner, T Hirano, M R Forwood, C C Johnston, D B Burr (2001), "Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles" Bone, 28(5), 524-31 94 K Matsumoto, K Ishihara, K Tanaka, K Inoue, T Fushiki (1996), "An adjustable-current swimming pool for the evaluation of endurance capacity of mice" J Appl Physiol (1985), 81(4), 1843-9 95 SJ Mc Phee, VR Linappa, WF Garong (2003), Pathophysiology of Diseases: An Introduction to Clinical Medicine, 4th Edition, Mc Graw-Hill 96 Francis H McCrudden (2008), Uric Acid, BiblioBazaar, pp.58 97 Randall Michael, Karen E Nei (2009), Disease Management a guide to clinical pharmacology, Pharmaceutical Press, pp.325-345 98 W Mizunoya, S Oyaizu, K Ishihara, T Fushiki (2002), "Protocol for measuring the endurance capacity of mice in an adjustable-current swimming pool" Biosci Biotechnol Biochem, 66(5), 1133-6 99 K Montpetit, H Plotkin, F Rauch, N Bilodeau, S Cloutier, M Rabzel, F H Glorieux (2003), "Rapid increase in grip force after start of pamidronate therapy in children and adolescents with severe osteogenesis imperfecta" Pediatrics, 111(5 Pt 1), e601-3 100 J D Morrow, L J Roberts, 2nd (1996), "The isoprostanes Current knowledge and directions for future research" Biochem Pharmacol, 51(1), 1-9 101 Vikneswaran A/L Murugaiyah (2008), Phytochemical, pharmacological and pharmacokinetic studies of Phyllanthus niruri linn Lignans as potentialantihyperuricemic agents, University Sains Malaysia, 102 M T Nguyen, S Awale, Y Tezuka, L Shi, S F Zaidi, J Y Ueda, Q L Tran, Y Murakami, K Matsumoto, S Kadota (2005), "Hypouricemic effects of acacetin and 4,5-o-dicaffeoylquinic acid methyl ester on serum uric acid levels in potassium oxonate-pretreated rats" Biol Pharm Bull, 28(12), 2231-4 103 Y Osada, M Tsuchimoto, H Fukushima, K Takahashi, S Kondo, M Hasegawa, K Komoriya (1993), "Hypouricemic effect of the novel xanthine oxidase inhibitor, TEI-6720, in rodents" Eur J Pharmacol, 241(2-3), 183-8 104 N Osaki, T Koyano, T Kowithayakorn, M Hayashi, K Komiyama, M Ishibashi (2005), "Sesquiterpenoids and plasmin-inhibitory flavonoids from Blumea balsamifera" J Nat Prod, 68(3), 447-9 105 S M Ott (2005), "Long-term safety of bisphosphonates" J Clin Endocrinol Metab, 90(3), 1897-9 106 P Pacher, A Nivorozhkin, C Szabo (2006), "Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol" Pharmacol Rev, 58(1), 87-114 107 Mahesh S Paschapur, Swati Patil, Sachin R Patil, Ravi Kumar, M B Patil (2009), "Evaluation of the analgesic and antipyretic activities of ethanolic extract of male flowers (inflorescences) of Borassus flabellifer L (Arecaceace)" International J of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(2), 88-106 108 Statis Pataridis, Adam Eckhardt, Katerina Mikulikova, Pavla Sedlakova, Ivan Miksik (2009), "Determination and Quantification of Collagen Types in Tissues Using HPLC-MS/MS" Current Analytical Chemistry, 5(4), 316-323 109 H Plotkin, F Rauch, N J Bishop, K Montpetit, J Ruck-Gibis, R Travers, F H Glorieux (2000), "Pamidronate treatment of severe osteogenesis imperfecta in children under years of age" J Clin Endocrinol Metab, 85(5), 1846-50 110 S I Rattan (2006), "Theories of biological aging: genes, proteins, and free radicals" Free Radic Res, 40(12), 1230-8 111 F Rauch, F H Glorieux (2004), "Osteogenesis imperfecta" Lancet, 363(9418), 1377-85 112 F Rauch, H Plotkin, R Travers, L Zeitlin, F H Glorieux (2003), "Osteogenesis imperfecta types I, III, and IV: effect of pamidronate therapy on bone and mineral metabolism" J Clin Endocrinol Metab, 88(3), 986-92 113 F Rauch, H Plotkin, L Zeitlin, F H Glorieux (2003), "Bone mass, size, and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy" J Bone Miner Res, 18(4), 610-4 114 D Ribatti, E Crivellato, A Vacca (2006), "Miller's seminal studies on the role of thymus in immunity" Clin Exp Immunol, 144(3), 371-5 115 M Sato, H Sano, D Iwaki, K Kudo, M Konishi, H Takahashi, T Takahashi, H Imaizumi, Y Asai, Y Kuroki (2003), "Direct binding of Toll-like receptor to zymosan, and zymosan-induced NF-kappa B activation and TNF-alpha secretion are down-regulated by lung collectin surfactant protein A" J Immunol, 171(1), 417-25 116 D T Scott, F Y Lam, W R Ferrell (1992), "Acute inflammation enhances substance P-induced plasma protein extravasation in the rat knee joint" Regul Pept, 39(2-3), 227-35 117 R Schenk, P Eggli, H Fleisch, S Rosini (1986), "Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat" Calcif Tissue Int, 38(6), 342-9 118 M Shibata, T Ohkubo, H Takahashi, R Inoki (1989), "Modified formalin test: characteristic biphasic pain response" Pain, 38(3), 347-52 119 H Sies (1997), "Oxidative stress: oxidants and antioxidants" Exp Physiol, 82(2), 291-5 120 D O Sillence, A Senn, D M Danks (1979), "Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta" J Med Genet, 16(2), 101-16 121 Boyd K Simpson, Mark R Bezuijen (2010), "Siamese Crocodile Crocodylus siamensis" Crocodiles Status Survey and Conservation Action Plan Third Edition, 120-126 122 S Singh, S S Sheoran (2011), "Evaluation of the antinociceptive activity of Amaranthus hybridus Linn root extracts" Acta Pol Pharm, 68(2), 255-9 123 T Srivastava, U S Alon (1999), "Bisphosphonates: from grandparents to grandchildren" Clin Pediatr (Phila), 38(12), 687-702 124 Sean Sweetman (2009), Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Edition Pharmaceutical Press, pp.147, 702, 1070, 1452 125 M Valko, D Leibfritz, J Moncol, M T Cronin, M Mazur, J Telser (2007), "Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease" Int J Biochem Cell Biol, 39(1), 44-84 126 V Vetvicka (2011), "Glucan-immunostimulant, adjuvant, potential drug" World J Clin Oncol, 2(2), 115-9 127 Hans Gerhard Vogel (2008), Drug Pharmacological Assays, Springer, pp.580-581 Discovery and Evaluation: 128 L M Ward, F Rauch, R Travers, G Chabot, E M Azouz, L Lalic, P J Roughley, F H Glorieux (2002), "Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease" Bone, 31(1), 12-8 129 Satoshi Watanabe, Yumi Kimura, Kaoru Shindo, Tetsuya Fukui (2006), "Effect of Human Placenta Extract on Potassium Oxonate-Induced Elevation of Blood Uric Acid Concentration" Journal of Health Science, 52(6), 738-742 130 C A Winter, E A Risley, G W Nuss (1962), "Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiiflammatory drugs" Proc Soc Exp Biol Med, 111(544-7 131 Paul G Winyard, Derek A Willoughby (2003), Inflammation Protocols, in Methods in Molecular Biology, pp.115-120 132 M Zacharin, J Bateman (2002), "Pamidronate treatment of osteogenesis imperfecta lack of correlation between clinical severity, age at onset of treatment, predicted collagen mutation and treatment response" J Pediatr Endocrinol Metab, 15(2), 163-74 133 L Zeitlin, F Rauch, H Plotkin, F H Glorieux (2003), "Height and weight development during four years of therapy with cyclical intravenous pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta types I, III, and IV" Pediatrics, 111(5 Pt 1), 1030-6 134 M Zimecki, J Artym, S Ryng, B Obminska-Mrukowicz (2008), "RM-11, an isoxazole derivative, accelerates restoration of the immune function in mice treated with cyclophosphamide" Pharmacol Rep, 60(2), 183-9 135 NAFIQAD (2011), Quyết định ban hành qui trình phân tích chuẩn xác định hàm lượng phốt phương pháp quang phổ Số văn 227/ Đ-QLCL, ban hành ngày 20 tháng năm 2011 136 Nguyễn Thị Thu Hương, Trần Thị Thùy An, Huỳnh Nhã Vân, Hà Quang Thanh (2014), "Khảo sát tiêu liên quan đến loãng xương chuột nhắt trắng bị cắt hai buồng trứng", Tạp chí Dược liệu, 19(6), 369-375 137 Trần Thị Minh Tâm, Nguyễn Thị Thu Hương, Nguyễn Minh Đức (2015), "Nghiên cứu tác dụng tăng cường miễn dịch cao xương Cá Sấu Hoa Cà." Tạp chí Dược liệu, 20 (2), 121-126 138 Canalis E (2005), "Mechanisms of glucocorticoid action in bone." Curr Osteoporos Rep.; 3:98 139 Jee WS, Yao W (2001), "Overview: Animal models of osteopenia and osteoporosis" J Musculoskelet Neuronal Interact.; 1(3):193-207 140 Penido MG, Alon US, (2012), "Phosphate homeostasis and its role in bone health ", Pediatr Nephrol, 27(11):2039-2048 141 Ronald Ruimerman (2005), "Modeling and remodeling in bone tissue":, University Press Facilities, Eindhoven 142 Seibel Markus J (2006), "Biochemical Markers of Bone Turnover-Part II: Clinical Applications in the Management of Osteoporosis", Clin Bio.Chem Rev., 27:123 -139 143 O’Brien CA, Jia D, Plotkin LI (2004), "Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength", Endocrinology; 145:1835–1841