Khóa luận tốt nghiệp sàng lọc in silico các hợp chất trong tự nhiên theo tác dụng ức chế enzym her2 định hướng điều trị ung thư vú

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Tà SINH VIÊN : NGÔ THỊ HẰNG ĐỀ TÀI u iệ il ********* VN U SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM HER2 HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ VÚ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC SINH VIÊN : NGÔ THỊ HẰNG ********* ĐỀ TÀI SÀNG LỌC IN SILICO CÁC Tà HỢP CHẤT TỰ NHIÊN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM HER2 HƯỚNG u iệ il ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ VÚ VN U KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khoá : QH 2016.Y Người hướng dẫn: ThS NGUYỄN THỊ THUÝ PGS.TS VŨ MẠNH HÙNG HÀ NỘI – 2021 Lời cảm ơn Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc chân thành tới giáo viên hướng dẫn – ThS Nguyễn Thị Thuý công tác Trường Đại học Y Dược – Đaị học Quốc gia Hà Nội, cô ân cần quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo cho tơi suốt qng thời gian tơi thực khóa luận Tôi xin cảm ơn PGS.TS Bùi Thanh Tùng công tác Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội dẫn dắt bước thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Vũ Mạnh Hùng công tác Học viện Quân Y, người giúp đỡ tơi nhiều q trình nhận thực đề tài il Tà Tôi xin cảm ơn người bạn đồng hành nghiên cứu tôi, em Nguyễn Hồng Nhung lớp K6 Dược hỗ trợ suốt thời gian qua u iệ Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn, thầy cô môn Bào chế, thầy cô Trường Đại học Y Dược, thầy Hội đồng chấm Khóa luận tốt nghiệp nhiệt tình, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận U VN Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tất người thân gia đình, người bạn bên yêu thương, ủng hộ để có ngày hơm nay! Hà Nội, ngày 26, tháng 5, năm 2021 Ngơ Thị Hằng DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT ADMET Sự hấp thụ, phân bố, chuyển hoá, thải trừ ATP Phân tử mang lượng BRCA1 Gen ức chế khối u BRCA2 CLVT Chụp cắt lớp vi tính CSC Tế bào gốc ung thư CYP2D6 Enzym người mã hóa gen CYP2D6 CYP3A4 Enzym gan ruột iệ Enzyme xúc tác chuyển hoá thuốc u VN thụ thể màng tế bào thuộc nhóm thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì U HER2 Enzyme xúc tác chuyển hoá thuốc il CYP2C19 Tà CYP1A2 HBD Số nhóm cho liên kết hydro HBA Số nhóm nhận liên kết hydro MARK/ERK Chuỗi protein tế bào truyền tín hiệu MRI Chụp cộng hưởng từ PDB Protein Data Bank (Ngân hang liệu protein) PET/CT Chụp chẩn đốn hình ảnh dạng phân tử PET/MRI Chụp cắt lớp xạ PI3K Là họ enzym liên quan đến ung thư RMSD ROS SMILE UTV VMAT Root mean square deviation (Độ lệch quân phương) Các gốc tự oxygen Simplified Specification Molecular Input Line Entry Ung Thư Vú Volumetric Modulated Arc Therapy hay Rapid Arc ( xạ trị cung điều biến thể tích) u iệ il Tà U VN MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh ung thư vú 1.1.1 Đại cương 1.1.2 Nguyên nhân – Các yếu tố nguy 1.1.3 Các liệu pháp cho ung thư vú 1.1.4 Tổng quan đích HER2 1.2 Tổng quan nghiên cứu In silico 1.2.1 Mơ hình in silico nghiên cứu phát triển thuốc Tà 1.2.2 Kỹ thuật Protein docking iệ il 1.2.3 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc u 1.2.4 Dự đốn ADMET thơng số dược động học độc tính VN 1.3 Một số hợp chất có tác dụng ức chế enzym HER2 10 U CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên liệu 13 2.2 Thiết bị, phần mềm 14 2.3 Nội dung nghiên cứu 15 2.4 Phương pháp nghiên cứu 15 2.4.1 Chuẩn bị ligand 15 2.4.2 Chuẩn bị protein 15 2.4.3 Xác nhận giao thức docking 16 2.4.4 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 18 2.4.5 Nghiên cứu đặc tình dược động học độc tính 18 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20 3.1 Sàng lọc chất ức chế enzym HER2 tự nhiên 20 3.2 Kết phân tích thơng số Lipinski 31 3.3 Đánh giá đặc tính ADMET 32 CHƯƠNG BÀN LUẬN 36 4.1 Về kết 36 4.1.1 Diplacone (ID:14539948) 36 4.1.2 [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3(difluoromethoxy)benzoate (ID:4853197) 36 4.1.3 Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin (ID:52944954) 37 4.1.4 Berberin (ID:2353) 37 Tà 4.2 Về phương pháp 37 il u iệ 4.3 Những hạn chế thách thức mơ hình nghiên cứu In silico 39 U VN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Kết docking phân tử vào mục tiêu tác động với mức lượng liên kết tương ứng Bảng Bảng tương tác chất với amin axit vùng trung tâm hoạt động Bảng Các thông số Lipinski Bảng Các đặc tính ADMET (hấp thụ, phân phối, chuyển hóa, tiết độc tính) năm lượt truy cập hàng đầu u iệ il Tà U VN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình Cấu trúc 3D enzym HER2 lấy từ ngân hàng liệu protein Hình Cấu trúc 3D enzym HER2 sau sàng lọc Hình Kết re-dock ligand TAK-285 Hình Sự tương tác TAK-285 HER2 Hình Tương tác Diplancone với enzyme HER2 Hình Tương tác [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3(difluoromethoxy)benzoate với enzyme HER2 Hình Tương tác Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin với enzyme HER2 Hình Tương tác Berberin với enzyme HER2 u iệ il Tà U VN ĐẶT VẤN ĐỀ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) báo cáo ung thư vú bệnh ác tính phổ biến phụ nữ tồn giới Ung thư vú có tỷ lệ mắc bệnh cao đáng kể (43,3 100.000) so với loại ung thư khác, đại trực tràng , cổ tử cung , phổi tử cung số khối u phụ khoa [1] Mặc dù tỷ lệ tử vong tương đối thấp, ung thư vú có tỷ lệ tử vong cao (12,9 100.000) so với loại ung thư khác Mặc dù liệu pháp phân tử điều trị ung thư vú phát triển nhanh chóng vài thập kỷ qua , chiến lược điều trị tương lai với hiệu cao độc tính thấp cần nghiên cứu khẩn cấp [2] u iệ il Tà Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2) mục tiêu xác nhận liệu pháp điều trị ung thư vú HER2, thụ thể xuyên màng có hoạt tính tyrosine kinase, thuộc họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì biết đến chất trung gian mạnh mẽ cho phát triển tăng sinh tế bào [3] Nó đóng vai trị quan trọng nhiều trình liên quan đến việc điều chỉnh tồn tại, tăng trưởng biệt hóa tế bào thơng qua q trình truyền tín hiệu liên kết với liên quan đến việc kích hoạt PI3K / Akt MAPK / ERK1 / (protein hoạt hóa mitogen (MAP) kinase / điều chỉnh tín hiệu ngoại bào đường kinase (ERK) 1/2) [4,5] Một số nghiên cứu chứng minh HER2 trạng thái hoạt động sẵn sàng tương tác với thụ thể HER kích hoạt phối tử [6] Sự biểu mức HER2 bất thường phân tử liên quan đến phát triển ung thư vú tồn khoảng 30% bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu U VN Việc phát chất ức chế tyrosine kinase nhắm vào HER2 cung cấp phương pháp điều trị thành công bệnh ung thư vú biểu mức HER2 [7] Nhiều chất ức chế phân tử nhỏ nhắm mục tiêu HER2 phát triển lâm sàng Với mục đích phát triển chất ức chế HER2 tiềm mới, việc sàng lọc ảo thông lượng cao dựa cấu trúc thực Các đặc tính ADMET (hấp thụ, phân phối, chuyển hóa, tiết độc tính) ứng viên phân tử nhỏ đánh giá Tà il Hình Tương tác Berberin với enzyme HER2 u iệ 3.2 Kết phân tích thơng số Lipinski U VN Kết nghiên cứu cho thấy hợp chất có khả ức chế cao TAK-285 Trong Diplacone tối ưu với mức lượng thấp Qua phân tích đánh giá cho thấy thông số Lipinski đặc tính ADMET hợp chất thể qua bảng bảng Bảng Các thông số Lipinski Tên hợp chất Khối lượng phân tử Số liên kết Liên kết LOGP Độ khúc xạ hydro hydro mol chấp nhận Diplacone 424.0000 00 5.4507 117.985649 02 [2-(naphthalen-2371.0000 ylamino)-2-oxoethyl] 00 4.2366 95.934181 99 31 3(difluoromethoxy)ben zoate Mono -O-acetyl bis demethoxy curcumin 350.0000 00 3.5723 98.556778 98 Berberin 336.0000 00 3.8913 94.711983 98 Trong : Mass khối lượng phân tử - Hydrogen bond donor số liên kết hydro - Hydrogen bond acceptors số liên kết hydro chấp nhận - LOGP tính ưa mỡ, biểu thị logP - Molar Refractivity độ khúc xạ mol il Tà - iệ Đối chiếu với Quy tắc Lipinski: Khối lượng phân tử nhỏ 500 Dalton - Tính ưa mỡ cao (được biểu thị LogP nhỏ 5) - Ít liên kết hydro - Ít 10 chất nhận liên kết hydro - Độ khúc xạ mol phải nằm khoảng 40-130 u - U VN Ta thấy, Diplacone đáp ứng 4/5 tiêu chí quy tắc Lipinski , hợp chất lại đáp ứng đủ 5/5 tiêu chí 3.3 Đánh giá đặc tính ADMET Các đặc tính ADMET bốn hợp chất thể rõ bảng Bảng Các đặc tính ADMET (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tiết độc tính) Thuộc tính ADMET Diplacone [2-(naphthalen- Mono -O2-ylamino)-2- acetyl bis 32 Berberin Sự hấp thu oxoethyl] 3(difluorometho xy)benzoate demethoxy curcumin Khả hịa tan nước -3.403 -4.744 -4.364 -3.973 Tính thấm Caco2 0.046 0.7 1.075 1.734 Hấp thụ 82.56 đường ruột (con người) 89.534 92.768 97.147 Khả thẩm thấu qua da -2.741 -2.734 -2.576 Khơng Khơng Có Khơng -2.735 Tà Chất ức chế Có Pglycoprotei nI VN Có Chất ức chế Có Pglycoprotei n II Có Có Có VDss -0.165 -0.411 0.58 0 0.262 0.801 Phân số 0,117 khơng bị ràng buộc (con người) Có U Phân bố u iệ il Chất p- Có glycoprotei n 33 Chuyển hố 0.424 -0,38 0.198 Tính thấm thần kinh trung ương 2.828 -2.1 -2.377 -1.543 Chất CYP2D6 Không Khơng Khơng Khơng Chất CYP3A4 Có Có Có Có Chất ức chế Khơng CYP1A2 Có Có Có Chất ức chế Khơng CYP2C19 Có Có Khơng Chất ức chế Có CYP2C9 Có Có Khơng Chất ức chế Khơng CYP2D6 Khơng Khơng Có Có Có Có u iệ il Tà Thấm BBB -1.287 Độc tính U Bài tiết VN Chất ức chế Không CYP3A4 Tổng tiết 0.223 0.111 0.226 1.27 Chất OCT2 thận Không Không Không Không AMES độc tính Khơng Khơng Khơng Có 0.165 0.144 Tối đa liều 0.23 lượng dung nạp 0.97 34 Chất ức chế Khơng hERG I Khơng Khơng Khơng Chất ức chế Có hERG II Có Có Khơng Độc tính 2.328 cấp tính cho chuột miệng (LD50) 2.06 1.841 2.571 Độc tính mãn tính chuột miệng (LOAEL) 1.166 1.563 1.89 Có Khơng Có Khơng Khơng Khơng 0.501 0.48 0.354 0.047 -1.025 -0.277 2.434 Tà iệ Khơng u Độc tính nhỏ 1.356 U Độc tính 0.34 T.Pyriformi s VN Da nhạy cảm Không il Nhiễm độc gan Một trở ngại khó khăn mà ứng viên thuốc phải vượt qua sở hữu đặc tính ADMET phù hợp [12] Việc xác định đặc tính trình phát thuốc sớm quan trọng để giảm vấn đề ADMET sau trình phát triển thuốc Trong nghiên cứu này, đặc tính ADMET phân tích Kết cho thấy hợp chất tự nhiên nghiên cứu sở hữu đặc tính ADMET thuận lợi 35 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về kết Trong nghiên cứu này, tiến hành sàng lọc ảo 46 hợp chất tự nhiên tải từ thư viện hóa học Pubchem Nhiều hợp chất cho thấy khả gắn kết tốt chất đối chứng TAK-285 có vịng thơm tạo tương tác π-π ổn định nhiều nhóm hydroxy cần thiết cho hoạt động ức chế HER2 Có hợp chất có lượng liên kết tối ưu TAK-285 Diplacone (2-(3,4dihydroxyphenyl)-6-[(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-5,7-dihydroxy-2,3dihydrochromen-4-on) , [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3(difluoromethoxy)benzoate , Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin , Berberin 4.1.1 Diplacone (ID:14539948) Tà u iệ il Diplacone cho thấy khả liên kết tốt với HER2 với điểm số docking -10,5 kcal/mol, khả hấp thu tốt (82,56% qua ruột), tính thấm màng Caco2 0,046 log Papp 10 cm/s, nhiên khả thấm qua hàng rào máu não hệ thần kinh trung ương thấp tính ưa lipid (LOGP>5) Bên cạnh đó, diplacone khơng gây hại hệ thần kinh thận Hiện nay, chưa có nghiên cứu thực nghiệm tác dụng ức chế HER2 diplacone Vì vậy, có khả tương tác tốt với enzym đích có đặc tính giống thuốc, cần có nghiên cứu sâu tác dụng diplacone thể người U VN 4.1.2 [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] (difluoromethoxy)benzoate (ID:4853197) 3- [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3-(difluoromethoxy)benzoate có khả liên kết tốt với điểm số docking -10,4kcal/mol Hợp chất đáp ứng tiêu chí quy tắc Lipinski Khả hấp thu đường ruột tốt (89,534%),khả thấm tốt qua hệ thần kinh trung ương hàng rào máu não Tuy nhiên, hợp chất gây độc gan ức chế đa số men chuyển hóa Vì vậy, cần có nghiên cứu sâu chứng minh yếu tố nguy 36 [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3-(difluoromethoxy)benzoate thể 4.1.3 Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin (ID:52944954) Hợp chất Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin tìm thấy chiết xuất củ nghệ vàng Có khả liên kết tốt với enzym HER2 , khả hấp thu tốt (92,768 qua ruột, tính thấm màng Caco2 : 1,075) Hợp chất đáp ứng đủ tiêu chí Lipinski Tuy nhiên, hợp chất gây độc gan ức chế chất chuyển hóa 4.1.4 Berberin (ID:2353) Hợp chất Berberin có màu vàng, thường dùng để chữa nhiễm trùng đường tiêu hóa Khả hấp thu tốt ( 97.147 qua ruột, tính thấm qua màng Caco2 : 1.734) Đáp ứng đầy đủ tiêu chí quy tắc Lipinski Tuy nhiên hợp chất có độc tính gan độc tính gây hại khác với thể Tà 4.2 Về phương pháp il u iệ Việc ứng dụng kĩ thuật sàng lọc ảo in silico trình nghiên cứu phát triển thuốc trở thành xu chung ngành công nghiệp dược phẩm toàn giới nhiều ưu điểm so với phương pháp tổng hợp hóa học truyền thống Ngày nay, với nhiều CSDL lớn hợp chất tự nhiên, tổng hợp cập nhật liên tục nhà khoa học khắp giới, việc dự đốn tính chất dược lý, dược động học trở nên dễ dàng Công việc thực máy tính sàng lọc số lượng lớn hợp chất CSDL, giúp tiết kiệm cơng sức, thời gian chi phí nghiên cứu U VN Về mặt nhược điểm, sàng lọc ảo sử dụng nhiều phễu lọc với nhiều phần mềm khác làm tăng sai số cho trình, bên cạnh việc sử dụng thuật toán học máy phức tạp Ngồi ra, việc xác định xác cấu trúc 3D protein đích, khác biệt mơ hình thực tế diễn thể người lý khiến sàng lọc ảo gặp nhiều khó khăn Vì vậy, việc phối hợp kỹ thuật in silico cần thiết trình nghiên cứu phát triển thuốc Về kỹ thuật docking 37 Docking kỹ thuật sàng lọc ảo phổ biến để mô tương tác protein phối tử, ứng dụng vào sàng lọc thư viện lớn chất để tìm hợp chất tiềm năng, thiết kế thuốc dựa cấu trúc, tối ưu hóa hợp chất dẫn đường hay nghiên cứu chế tác dụng thuốc mức độ phân tử Phân tích hàm tính điểm (năng lượng liên kết) tương tác từ kết đầu docking cho phép kết luận cách sơ chất có hay khơng hoạt tính ức chế protein Điều giúp thu hẹp CSDL, loại bỏ hợp chất khơng có hoạt tính, lựa chọn hợp chất thiết kế có hoạt tính trước tiến hành thử nghiệm sau il Tà Mặc dù vậy, kết docking phụ thuộc vào độ xác phần mềm sử dụng Nghiên cứu sử dụng Autodock Vina, phần mềm học thuật đánh giá cao tính xác cơng suất lấy mẫu cơng suất cho điểm, với độ xác cao phần mềm thương mại [37] Bên cạnh đó, chất tiến hành dock ba lần lấy kết trung bình để tăng độ tin cậy q trình iệ Về dự đốn đặc tính hóa lý thông số ADMET u Việc kết hợp dự đốn tính giống thuốc thơng số dược động học độc tính với kĩ thuật docking giúp dự đoán khả trở thành thuốc hợp chất, thu gọn tập liệu giảm bớt gánh nặng cho nghiên cứu thực nghiệm sau Các đặc điểm ADMET dự đốn cơng cụ trực tuyến pkCSM cho kết dựa cấu trúc hóa học hợp chất Tính thấm qua tế bào Caco2 ruột tiêu chuẩn quan trọng đánh giá dược chất đường uống, FDA khuyến cáo sử dụng qua trình phát triển thuốc Theo mơ hình dự đốn PkCSM, hợp chất coi có tính thấm Caco2 cao giá trị dự đốn > 0,9 Mơ hình hấp thu ruột sử dụng để dự đoán tỷ lệ phần trăm hấp thu loại thuốc uống qua ruột non người, mơ hình dự đốn PkCSM cho biết phân tử có độ hấp thu 30% coi loại thuốc hấp thu Các hợp chất cho thấy khả hấp thu tốt qua ruột non người hấp thu 50%, vài chất cho giá trị 90% Khối lượng phân phối cao, lượng thuốc đến mô nhiều, giá trị log VDss < -0,15 cho thấy khối lượng phân phối thấp giá trị > 0,45 cho thấy khối lượng phân phối cao Tính thấm qua hàng rào máu U VN 38 não (BBB) thơng số quan trọng tính thẩm thấu hợp chất, với khả vào hệ thần kinh trung ương (CNS) liên quan đến tính an tồn dược chất hệ thần kinh Một dược chất coi không thấm qua hàng rào máu não giá trị BBB < -1 vượt qua BBB có giá trị > 0.3 Nếu log PS > -2, hợp chất vào hệ thần kinh trung ương ngược lại có giá trị < -3 Vì hầu hết loại thuốc chuyển hóa enzym cytochrom P450, cần phải biết liệu chất có ức chế hệ enzym hay không, để xác định khả chất đưa vào thể có ảnh hưởng đến dược động học thuốc dùng kèm [38] u iệ il Tà Chất vận chuyển cation hữu (OCT2) đóng vai trị quan trọng q trình thải trừ dạng ion hóa thuốc hợp chất nội sinh thận vận chuyển chất từ máu vào tế bào ống thận bước trình thải trừ Việc biết hợp chất có phải chất cho OCT2 hay khơng có giá trị, dự đốn kiểu loại bỏ Dự đốn độc tính hợp chất quan trọng để đưa ý tưởng nguy xảy giúp phát liều lượng an tồn hợp chất cho Độc tính AMES dùng để đánh giá khả gây đột biến DNA vi khuẩn , gây ung thư Kênh kali tim mã hóa gen hERG bị ức chế dẫn đến hội chứng QT dài có nguy đột tử Vì vậy, cần tránh chất có khả ức chế hERG Liều gây chết cấp tính chuột biểu thị LD50 liều tiêm lúc gây chết cho 50% số động vật thử nghiệm, với mức liều > mol/kg coi an toàn Các hợp chất chọn đáp ứng tiêu chí an tồn U VN 4.3 Những hạn chế thách thức mơ hình nghiên cứu In silico Nghiên cứu mơ hình in silico giúp tiết kiệm thời gian trình nghiên cứu phát triển thuốc Tuy nhiên, bên cạnh hạn chế nghiên cứu mơ hình in silico tồn song song Việc sử dụng nhiều phần mềm, địi hỏi hệ điều hành máy tính phải đáp ứng điều kiện phần mềm Một sai sót nhỏ q trình nhập liệu làm sai kết nghiên cứu Mơ hình in silico đòi hỏi sở liệu lớn 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, đề tài đạt mục tiêu đề có số kết luận sau: Xây dựng tổ hợp hợp chất tự nhiên sang lọc hợp chất có tác dụng ức chế enzym HER2 kĩ thuật docking phân tử Phân tích đặc tính giống thuốc đánh giá thông số ADMET VN KIẾN NGHỊ u iệ il Tà Đã sàng lọc hợp chất tiềm : Diplacone (2-(3,4dihydroxyphenyl)-6-[(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-5,7-dihydroxy-2,3dihydrochromen-4-on) (14539948) , [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3(difluoromethoxy)benzoate (4853197) , Mono-Oacetylbisdemethoxycurcumin (52944954 ) , Berberin (2353) từ 46 hợp chất thiên nhiên gợi ý cho trình nghiên cứu thực nghiệm phát triển thuốc tương lai U Bên cạnh kết đạt được, để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận đồng thời tăng tính ứng dụng nghiên cứu, tơi xin đưa đề xuất sau: Cần tiến hành nghiên cứu sâu để phát triển hợp chất thành thuốc điều trị bệnh ung thư vú Tiến hành nghiên cứu thực nghiệm hoạt tính đích hợp chất sang lọc mô hình in vivo thực tế 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Stewart B., Wild C.P World Cancer Report 2014 WHO Press; Geneva, Switzerland: 2014 Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A., Dressler L.G., Cowan D., Conway K., Karaca G., Troester M.A., Tse C.K., Edmiston S Race, Breast cancer subtypes, and survival in the carolina breast cancer study JAMA 2006;295:2492–2502 Yarden Y., Sliwkowski M.X Untangling the ErbB signalling network Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 Bartholomeusz C., Gonzalez-Angulo A.M Targeting the PI3K signaling pathway in cancer therapy Expert Opin Ther Targets 2012;16:121– 130 u iệ il Tà Xia W., Mullin R.J., Keith B.R., Liu L.-H., Ma H., Rusnak D.W., Owens G., Alligood K.J., Spector N.L Anti-tumor activity of GW572016: A dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR/ErbB2 and downstream ERK1/2 and Akt pathways Oncogene 2002;21:6255–6263 VN U Graus-Porta D., Beerli R.R., Daly J.M., Hynes N.E ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErBb receptors, is a mediator of lateral signaling EMBO J 1997;16:1647–1655 Hynes N.E., Lane H.A ErbB receptors and cancer: The complexity of targeted inhibitors Nat Rev Cancer 2005;5:341–354 Bộ Y tế , Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư vú 2020 Bibi Shabana, Saima Kalsoom and Hamid Rashid (2013), "In Silico Approach for Lead Identification and Optimization Of Antidiabetic Compounds", IOSR Journal of Pharmacy and Biological Sciences (IOSRJPBS), 3, 36-46 10 Shoichet Brian K, Susan L McGovern, Binqing Wei and John J Irwin (2002), "Lead discovery using molecular docking", Current opinion in chemical biology, 6(4), 439-446 11 Kitchen Douglas B, Hélène Decornez, John R Furr and Jürgen Bajorath (2004), "Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications", Nature reviews Drug discovery, 3(11), 935-949 12 Jianzong Li, Haiyang Wang, Junjie Li, Jinku Bao,1 and Chuanfang Wu1 “Discovery of a Potential HER2 Inhibitor from Natural Products for the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer”.Accepted 2016 Jun 28 13 Todd W Miller 1, James T Forbes, Chirayu Shah, Shelby K Wyatt, H Charles Manning, Maria G Olivares, Violeta Sanchez, Teresa C Dugger, Nara de Matos Granja, Archana Narasanna, Rebecca S Cook, J Phillip Kennedy, Craig W Lindsley, Carlos L Arteaga “Inhibition of mammalian target of rapamycin is required for optimal antitumor effect of HER2 inhibitors against HER2-overexpressing cancer cells” 2009 Nov 24 u iệ il Tà 14 K S N M Megana and Y Suneetha “In-silico molecular screening of natural plant products for the identification of novel potential chemotherapeutic agents against breast cancer” U VN 15 Wannarat Yim-im, Orathai Sawatdichaikul,corresponding author Suwanna Semsri, Natharinee Horata, Wanwimon Mokmak, Sissades Tongsima, Apichart Suksamrarn, and Kiattawee Choowongkomoncorresponding author “Computational analyses of curcuminoid analogs against kinase domain of HER2” 2014 Aug 16 Mohammad Rizki Fadhil Pratama , Guntur Satrio Pratomo “Pharmacophore Optimization Of Berberine As HER2 Inhibitor Jurnal Farmasi Indonesia”, November 2017, hal 109 – 117 ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291 17 Zeeshan Yousuf , Kanzal Iman , Nauman Iftikhar , Muhammad Usman Mirza “Structure-based virtual screening and molecular docking for the identification of potential multi-targeted inhibitors against breast cancer” 2017 Jun 14 18 Nataraj S Pagadala, Khajamohiddin Syed & Jack Tuszynski “Software for molecular docking: a review” 16 January 2017 19 Bộ Y tế Báo sức khoẻ đời sống Ngày 20/01/2021 20 29 I.RubinY.Yarden The basic biology of HER2 Annals of Oncology Volume 12, Supplement 1, 2001, Pages S3-S8 21 Yi-Sheng Sun, Zhao Zhao, [ ], and Han-Ping Zhu Risk Factors and Preventions of Breast Cancer Int J Biol Sci 2017;13(11) : 1387-1397 22 Shih C, Padhy LC, Murray M et al Transforming genes of carcinomas and neuroblastomas introduced into mouse fibroblasts Nature 1981;290:261–264 23 Harbeck N, Gnant M Breast cancer The Lancet 2017;389:1134– 1150 24 Lipinski, C.A., et al., Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings Advanced drug delivery reviews, 1997 23(1-3): p 3-25 Tà u iệ il 25 Lipinski, C.A., Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution Drug Discovery Today: Technologies, 2004 1(4): p 337-341 U VN 26 26.Van De Waterbeemd, H and E Gifford, ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? Nature reviews Drug discovery, 2003 2(3): p 192-204 27 27.Ferreira, L.L and A.D Andricopulo, ADMET modeling approaches in drug discovery Drug discovery today, 2019 24(5): p 11571165 28 28.Kar, S and J Leszczynski, Open access in silico tools to predict the ADMET profiling of drug candidates Expert Opinion on Drug Discovery, 2020 15(12): p 1473-1487 29 29.Pires, D.E., T.L Blundell, and D.B Ascher, pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures Journal of medicinal chemistry, 2015 58(9): p 40664072 30 Johnston, S.R.D., Leary, A.Lapatinib: A novel EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor for cancer Drugs Today 2006, 42(7): 441 ISSN 16993993 31 31.Lisha Zhang, Yiu-Keung Lau, Weiya Xia, Gabriel N Hortobagyi and Mien-Chie Hung Tyrosine Kinase Inhibitor Emodin Suppresses Growth of HER-2/neu-overexpressing Breast Cancer Cells in Athymic Mice and Sensitizes These Cells to the Inhibitory Effect of Paclitaxel 32 Ruohan Zhang,Hongyu Qiao,Suning Chen,Xu Chen,Kefeng Dou,Li Wei &Jian Zhang Berberine reverses lapatinib resistance of HER2positive breast cancer cells by increasing the level of ROS Accepted 03 Jul 2016 iệ il Tà 33 Hung-Wen Lai, Su-Yu Chien, Shou-Jen Kuo, Ling-Ming Tseng, Hui-Yi Lin, Chin-Wen Chi, and Dar-Ren Chen The Potential Utility of Curcumin in the Treatment of HER-2-Overexpressed Breast Cancer: An In Vitro and In Vivo Comparison Study with Herceptin Article ID 486568 u 34 34.Tung, B.T., P.H Minh, and N.N Son, Screening Virtual ACE2 Enzyme Inhibitory Activity of Compounds for COVID-19 Treatment Based on Molecular Docking VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, 2020 36(4) U VN 35 35.Tien, N.T and B.T Thanh, Predicting binding modes and affinities for non-nucleoside inhibitors to HIV-1 reverse transcriptase using molecular docking Science and Technology Development Journal-Natural Sciences, 2018 2(1): p 53-58 36 Akiko Nakayama, Shinji Takagi, and Yoshikazu Ohta Antitumor Activity of TAK-285, an Investigational, Non-Pgp Substrate HER2/EGFR Kinase Inhibitor, in Cultured Tumor Cells, Mouse and Rat Xenograft Tumors, and in an HER2-Positive Brain Metastasis Model J Cancer 2013;4(7) 557-565 37 Wang, Z., et al., Comprehensive evaluation of ten docking programs on a diverse set of protein–ligand complexes: the prediction 38 accuracy of sampling power and scoring power Physical Chemistry Chemical Physics, 2016 18(18): p 12964-12975 39 Belal, A., Drug likeness, targets, molecular docking and ADMET studies for some indolizine derivatives Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 2018 73(11): p 635-642 u iệ il Tà U VN