Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống
1
/ 62 trang
THÔNG TIN TÀI LIỆU
Thông tin cơ bản
Định dạng
Số trang
62
Dung lượng
1,75 MB
Nội dung
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN KHÁNH HỒNG il Tà u iệ SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT COUMARIN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYME CARBONIC ANHYDRASE II HƯỚNG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP U VN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC SĨ Hà Nội - 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN KHÁNH HỒNG Tà SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT u iệ il COUMARIN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYME CARBONIC ANHYDRASE II HƯỚNG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP U VN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC SĨ Khóa: QH2016.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thanh Tùng PGS.TS Vũ Mạnh Hùng Hà Nội - 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành cảm ơn tới PGS TS Bùi Thanh Tùng, công tác môn Dược lý – Dược Lâm sàng – Trường Đại học Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, người thầy vô tâm huyết động viên dẫn tận tâm cho em từ ngày thực đề tài Em bày tỏ biết ơn tới PGS TS Vũ Mạnh Hùng công tác Học viện Quân y hỗ trợ cho em suốt trình hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo, thầy cô công tác Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để em học tập, nghiên cứu, rèn luyện Trường suốt năm học vừa qua Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em bạn bè il Tà sát cánh, ủng hộ động viên em q trình nghiên cứu hồn thành luận văn nói riêng q trình học tập năm nói chung iệ Dù cố gắng kiến thức kinh nghiệm thực tiễn cịn giới hạn, u em khó tránh khỏi thiếu sót Em kính mong nhận dẫn đóng góp VN thầy, để khóa luận em hồn thiện U Em xin kính chúc thầy cô nhiều sức khỏe, thành công hạnh phúc Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 28 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Khánh Hồng DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tăng huyết áp CAII Enzyme carbonic anhydrase II AT1 Thụ thể angiotensin II tuýp WHO Tổ chức Y tế Thế giới ISH Hiệp hội tăng huyết áp quốc tế ESC/ ESH Hội Tim mạch Huyết áp châu Âu HATT Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương BMI Chỉ số khối thể (kg/ m2) FKE 4-(4-phenylpiperidin-1-yl) carbonylbenzenesulfonamide hCAII Enzyme carbonic anhydrase II người R&D Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc FDA Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Ro5 Quy tắc Lipinski ADMET Hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải độc tính SMILES Simplified Molecular Input Line Entry Specification RMSD Giá trị độ lệch bình phương trung bình gốc PDB Ngân hàng liệu Protein CSDL Cơ sở liệu pkCSM Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures CYP Các isozyme cytochromes P450 BBB Hàng rào máu não u iệ il Tà THA U VN Caco2 Khả kết bám với tế bào ung thư ruột kết OCT2 Chất vận chuyển cation hữu thận CNS Hệ thần kinh trung ương AMES Xét nghiệm đột biến ngược Salmonella typhimurium IMP Imperatorin MPO Myeloperoxidase u iệ il Tà U VN MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh Tăng huyết áp: 1.1.1 Khái niệm phân loại: 1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh: 1.1.3 Triệu chứng THA: 1.1.4 Hậu quả: 1.1.5 Điều trị: 1.2 Tổng quan enzym CAII: Tà 1.2.1 Giới thiệu chung enzyme CA: il 1.2.2 Sơ lược enzyme carbonic anhydrase II: u iệ 1.2.3 Trung tâm hoạt động enzyme CAII: 1.3 Nghiên cứu hợp chất thiên nhiên nhóm coumarin: 10 VN 1.3.1 Tiềm hợp chất thiên nhiên Việt Nam: 10 U 1.3.2 Đơi nét nhóm hợp chất coumarin: 10 1.4 Mơ hình in silico trình nghiên cứu phát triển thuốc mới: 12 1.4.1 Tổng quan trình nghiên cứu phát triển thuốc: 12 1.4.2 In silico trình nghiên cứu phát triển thuốc: 13 1.4.3 Giới thiệu Docking: 13 1.4.4 Giới thiệu Quy tắc Lipinski (RO5): 14 1.4.5 Dự đoán ADMET: 15 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu: 17 2.2 Nội dung nghiên cứu: 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu: 18 2.3.1 Sàng lọc Docking phân tử: 18 2.3.2 Chọn hợp chất “giống thuốc” từ Quy tắc Lipinski 5: 19 2.3.3 Dự đốn ADMET cơng cụ trực tuyến: 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 22 3.1 Sàng lọc docking: 22 3.2 Đặc điểm hóa lý hợp chất chọn: 32 3.3 Dự đoán hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải độc tính (ADMET): 34 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 39 4.1 Về phương pháp sàng lọc ảo: 39 il Tà 4.2 Về kết sàng lọc ảo: 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 u iệ TÀI LIỆU THAM KHẢO U VN DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân độ tăng huyết áp theo Hội tim mạch huyết áp Châu Âu (ESC/ESH) năm 2018…………………………………………… Bảng 1.2: Các thể THA dựa theo trị số HA phòng khám HA nhà HA liên tục……………………………………………………… Bảng 3.1: Kết docking 50 hợp chất coumarin tự nhiên…………… 23 Bảng 3.2: Kết lipinski hợp chất lựa chọn từ kết Docking 31 Bảng 3.3: Tương tác hợp chất với đích CAII………………………… 32 Bảng 3.4: Kết ADMET hợp chất chọn từ RO5…………… 33 u iệ il Tà U VN DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 : Các biến chứng nguy hiểm tăng huyết áp…………………… Hình 1.2: Hình ảnh 2D FKE tương tác với axit amin quan trọng túi liên kết protein hCAII (PDB ID: 6H2Z)…………… Hình 1.3: Hình ảnh 2D coumarin………………………………………… 11 Hình 1.4: Các giai đoạn q trình nghiên cứu phát triển thuốc mới……………………………………………………………… 12 Hình 2.1: Hình ảnh 3D protein 6H2Z………………………………… Hình 2.2 Thực dự đốn tính giống thuốc thông số ADMET pkCSM bao gồm bước: nhập cơng thức SMILES hợp chất, sau chọn ADMET để hiển thị đầy đủ thơng số…………… 20 Hình 3.1: Tóm tắt kết in silico………………………………………… 21 Hình 3.2: Kết re-dock phân tử đồng kết tinh……………………… Hình 3.3: Minh họa hai chiều tương tác 4-(4-phenylpiperidine-1- 17 u iệ il Tà 22 VN carbonyl) benzenesulfonamide với trung tâm hoạt động CAII… 23 Minh họa chiều tương tác Calophyllolide với trung tâm hoạt động CAII……………………………………………… 38 Hình 4.2: Minh họa chiều tương tác Imperatorin với trung tâm hoạt động CAII……………………………………………… 39 Hình 4.3: Minh họa chiều tương tác Khellactone với trung tâm hoạt động CAII……………………………………………… 40 Hình 4.4: Minh họa chiều tương tác Scandenin với trung tâm hoạt động CAII……………………………………………… 41 Hình 4.5: Minh họa chiều tương tác Frutinon A với trung tâm hoạt động CAII……………………………………………… 42 U Hình 4.1: MỞ ĐẦU Tăng huyết áp (THA) coi nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật tử vong tồn cầu Theo ước tính Tổ chức y tế Thế giới (WHO), hàng năm có 9.4 triệu người tử vong THA [58] Tại Việt Nam, THA vấn đề y tế công cộng, tỷ lệ mắc 25.1%, yếu tố nguy quan trọng hàng đầu dẫn đến bệnh lý tim mạch [46] THA với khoảng 10 triệu người tử vong vào năm 2015; có 4,9 triệu người tử vong bệnh mạch vành 3,5 triệu người đột quỵ [8] Người ta ước tính số người bị tăng huyết áp tăng 15-20% vào năm 2025, đạt khoảng 1,5 tỷ người [44, 47] Trong suốt thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy điều trị THA hiệu làm giảm nguy mắc bệnh tim mạch tử vong, đến gánh nặng kinh tế THA hậu tim mạch THA ngày tăng toàn giới [40] THA bệnh mãn tính, q trình điều trị lâu dài, chí đời, ước Tà iệ il tính giới, THA tiêu tốn gần nghìn tỷ la Mỹ THA khơng điều trị, chi phí lên tới 3,6 nghìn tỷ la Mỹ hàng năm [62] u Mặc dù có nhiều loại thuốc hạ huyết áp nhắm vào đường khác U VN liên quan đến sinh lý bệnh nó, bệnh tăng huyết áp kiểm soát toàn giới tỷ lệ mắc bệnh tăng [2] Do đó, việc phát triển loại thuốc hạ huyết áp tác động lên mục tiêu mới, với phương thức tác dụng khác nhau, điều cần thiết, để cải thiện việc kiểm soát huyết áp giảm gánh nặng cho nguy tim mạch Tuy nhiên, khó khăn gặp phải trình hình thành, phát triển, chi phí việc đưa thị trường loại thuốc hạ huyết áp, trở ngại lớn [38] Hiện nay, có nhiều loại thuốc chữa THA ví dụ thuốc ức chế men chuyển, chẹn beta giao cảm, lợi tiểu, chẹn kênh canxi, ức chế thụ thể AT1 angiotensin II, thuốc lợi tiểu [63] Trong thuốc phát triển, nhiều hoạt chất tìm thấy thơng qua q trình thiết kế sàng lọc ảo với hỗ trợ mơ hình máy tính (in silico), cụ thể Docking Các mơ hình in silico có lợi so với mơ hình thực nghiệm truyền thống thời gian chi phí vận hành Hiện nay, in silico trở thành phần tách rời dự án nghiên cứu phát triển thuốc mới, chúng sử CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Về phương pháp sàng lọc ảo: Ưu điểm: Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc gồm giai đoạn khoảng 10 năm Để tiết kiệm thời gian, công sức chi phí, việc áp dụng sàng lọc ảo in silico R&D ngày trở nên phổ biến Với CSDL lớn hợp chất tự nhiên, tổng hợp cập nhật hàng năm nhờ in silico việc dự đốn tính chất sinh học thuốc trở nên nhanh chóng Từ đó, CSDL thu hẹp, tăng khả thành công hợp chất thử nghiệm sâu Nhược điểm: Quá trình sàng lọc docking sử dụng nhiều phần mềm khác nhau, phần mềm có hàm thuật tốn khác nhau, điều xảy tình trạng kết khơng thống Chính vậy, sau có kết từ nghiên cứu này, việc tiếp tục thử nghiệm mơ hình tế bào hay động vật vơ quan trọng, để xác định ứng viên tiềm trở thành thuốc Tà il 4.2 Về kết sàng lọc ảo: u iệ Từ kết bảng trên, ta thấy có phân tử cho kết tối ưu so với 4-(4phenylpiperidine-1-carbonyl) benzenesulfonamide U VN • Hợp chất Calophyllolide: 39 Tà iệ il Hình 4.1: Minh họa chiều tương tác Calophyllolide với trung tâm hoạt động CAII u Hợp chất Calophyllolide có liên kết hydro với His 64 đồng thời liên kết kỵ nước VN với Phe20, Trp5, Pro201, Pro202, Val121 Năng lượng liên kết với đích tác dụng ∆G = U -9.3 kCal/mol Calophyllolide, dẫn xuất coumarin xác định thành phần hóa học quan trọng chiết xuất từ mù u Mù u, tên khoa học Calophyllum inophyllum L., thuộc họ Bướu (Clusiaceae) Nó có nguồn gốc từ Châu Á nhiệt đới trồng khắp vùng nhiệt đới giới bao gồm nhiều đảo Thái Bình Dương Ở Việt Nam, phân bố chủ yếu vùng núi thấp thuộc tỉnh miền Bắc, miền Trung, miền Đông Tây Nam Bộ Năm 2014, Hà Minh Hiển phân lập xác định Hạt Lá mù u có thành phần calophyllolid [7] Trong số báo, calophyllolide cho thấy tác dụng chống đông máu cho đợt huyết khối mạch vành ngoại vi [41] Điển hình, calophyllolide nghiên cứu 78 thỏ mức liều 50 mg/kg sử dụng để xác định trị số đông máu (phần trăm prothrombin huyết tương) cho thấy kết khả quan [47] Nên callophyllolide sử dụng làm thuốc chống đông điều trị tăng huyết áp động mạch phổi [33] 40 • Hợp chất Imperatorin: iệ il Tà u Hình 4.2: Minh họa chiều tương tác Imperatorin với trung tâm U VN hoạt động CAII Hợp chất Imperatorin có liên kết hydro với Thr 199, Thr200 đồng thời liên kết kỵ nước với His94, Leu198 Năng lượng liên kết với đích tác dụng ∆G = -8.5 kCal/mol Imperatorin (IMP) furanocoumarin phân lập từ rễ Bạch (Angelica dahurica) thành phố Hồ Chí Minh Cấu trúc chúng xác nhận MS, phổ NMR [10] Hiện nay, IMP biết đến với vai trò hoạt động hệ thần kinh trung ương, chống ung thư ảnh hưởng đến hệ thống tim mạch Imperatorin thử nghiệm chống lại nhiều vi khuẩn phát chất ức chế chép HIV-1 [49, 60] Đặc biêt, IMP ngăn chặn việc sản xuất nitric oxide tổng hợp (liên quan đến giãn mạch) myeloperoxidase (MPO) từ cho thấy hoạt động điều hòa mạch máu tốt sử dụng IMP Dựa kết từ nghiên cứu Yan Jun Cao (2014), Imperatorin sử dụng để điều trị phòng ngừa tăng huyết áp tổn thương thận liên quan đến tăng huyết áp chuột [59] 41 • Hợp chất Khellactone: il Tà u iệ Hình 4.3: Minh họa chiều tương tác Khellactone với trung tâm hoạt động CAII VN U Hợp chất Khellactone có liên kết hydro với Thr 199, Asn67 đồng thời liên kết kỵ nước với His94, Thr200, Leu198, Val121, Val143 Năng lượng liên kết với đích tác dụng ∆G= -8.6 kCal/mol Khellactone pyranocoumarin tự nhiên sử dụng chất chuyển hóa thứ cấp Cis-khellactone chất chống ung thư cách gây trình chết rụng tế bào, phân lập từ phần hòa tan chloroform thân rễ Angelica amurensis [26, 50] • Hợp chất Scandenin: 42 il Tà iệ Hình 4.4: Minh họa chiều tương tác Scandenin với trung tâm u hoạt động CAII VN U Hợp chất Scandenin khơng có liên kết hydro có liên kết kỵ nước với Trp209, Val207, His119, Val143, His94, Pro202, Val135, Leu198, Val121 Năng lượng liên kết với đích tác dụng ∆G = -8.5 kCal/mol Scandenin, dẫn xuất coumarin xác định thành phần hóa học quan trọng chiết xuất từ Cóc kèn leo Cóc kèn, tên khoa học Derris scandens Benth, (họ Đậu Fabaceae) Scandenin chiết xuất xác định rễ thân Hiện nay, Scandenin phát hoạt tính kháng khuẩn mạnh [25] • Hợp chất Frutinone A: 43 iệ il Tà Hình 4.5: Minh họa chiều tương tác Frutinone A với trung tâm hoạt động CAII u Hợp chất Frutinone A có liên kết hydro với Tyr7 có liên kết kỵ nước với VN Glu239, Asn11 Năng lượng liên kết với đích tác dụng ∆G = -8.7 kCal/mol U Frutinone A phân lập từ chiết xuất ưa mỡ bụi thuộc chi Polygala (chi Viễn chí), Polygala fruticosa từ rễ phận tiếp xúc với khơng khí hai lồi châu Phi khác P gazensis Bak P teretifolia L Frutinone A cho thấy hoạt tính kháng nấm thể hoạt tính ức chế mạnh enzym CYP1A2 [54, 61] Từ thông tin cho thấy, nghiên cứu khả điều trị Tăng huyết áp hợp chất cịn (chỉ có Imperatorin có số nghiên cứu) Bên cạnh đó, nhóm chất hay dược liệu chứa hợp chất khác phổ biến Đây hướng mà từ khóa luận phát triển tiếp 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Sau thời gian nghiên cứu, đề tài đạt mục tiêu đề có kết định Từ kết này, em rút kết luận sau: - Đã sàng lọc hợp chất tự nhiên coumarin tổng số 50 hợp chất có tác dụng ức chế CAII phương pháp docking Những hợp chất bao gồm Callophyllolid; Imperatorin; Khellactone; Scandenin; Frutinone A; Novobiocin; Chartreusin; 3''- Demethylchartreusin - u iệ Kiến nghị: il Tà Đã tìm hợp chất có tiềm sau sử dụng Quy tắc Lipinski ADMET, Callophyllolid; Khellactone; Scandenin; Frutinone A Imperatorin — chất chứng minh có tác dụng điều trị bệnh tăng huyết áp U VN Kết khóa luận dựa việc sàng lọc ảo việc sử dụng phần mềm máy tính nên khó tránh khỏi nhiều khác biệt với kết thực tế Để tiếp tục phát triển kết khóa luận, đồng thời tăng tính ứng dụng tính xác cho nghiên cứu cần: - Tiến hành nghiên cứu thực nghiệm chuyên sâu đích hợp chất sàng lọc mơ hình tế bào in vivo, in vitro - Tiến hành thêm nghiên cứu nhóm hợp chất khác hay dược liệu điều trị tăng huyết áp 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2010), "Hướng dẫn chẩn đoán điều trị tăng huyết áp" tế, Bộ Y (2012), Báo cáo kết đề tài nghiên cứu yếu tố nguy số bệnh không lây nhiễm tỉnh/thành phố Việt Nam, Đề tài nghiên cứu khoa học cấp bộHà Nội Bộ môn Dược liệu, Trường Đại học Dược Hà Nội (2016), Thực trạng nghiên cứu phát triển dược liệu Việt Nam giới Nguyễn Văn Đạt (2017), Tổng quan vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc mới, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội GS TS Phạm Thị Minh Đức (2017), Sinh lý học (Sách đào tạo Bác sĩ đa khoa), Bộ Y tế, Nhà xuất Y học, TP Hà Nội PGS.TS Nguyễn Thị Dung (2019), Quản lý điều trị bệnh nhân tăng huyết áp y tế sở, chủ biên Hà Minh Hiển (2014), Nghiên cứu xác định hợp chất phenol từ nhựa vỏ mù u để ứng dụng kiểm nghiệm, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí Minh Hội Tim mạch Quốc gia Việt Nam (2018), Khuyến cáo chẩn đoán điều trị Tăng huyết áp PGS TS Lê Thị Luyến (2010), Bệnh học (Sách đào tạo DSĐH), Bộ Y tế, NXB Y học 10 Trần Thị Ngần, Phan Văn Chung, Huỳnh Ngọc Thụy (2011), "Phân lập xây dựng quy trình định lượng đồng thời imperatorin isoimperatorin rễ bạch Radix Angelicae dahuricae HPLC/PDA", Tạp chí Dược liệu số 6Tập 16, tr 395- 402 11 Nguyễn Quang Tuấn (2004), Chẩn đoán điều trị tăng huyết áp, Nhà xuất Y học u iệ il Tà U VN Tiếng Anh 12 Aldo Jongejan, Chris de Graaf, Nico P E Vermeulen, Rob Leurs, Iwan J P de Esch (2005), "The role and application of in silico docking in chemical genomics research", Chemical Genomics, Springer, tr 63-91 13 B Jayaram, Tanya Singh, Goutam Mukherjee, Abhinav Mathur, Shashank Shekhar, & Vandana Shekhar (2012), Sanjeevini: a freely accessible web-server for target directed lead molecule discovery, BMC bioinformatics, Springer, tr 113 Belgin Sever, Cüneyt Türkeş, Mehlika Dilek Altıntop, Yeliz Demir, ŞükrüBeydemir (2020), "Thiazolyl-pyrazoline derivatives: In vitro and in silico evaluation as potential acetylcholinesterase and carbonic anhydrase inhibitors", International Journal of Biological Macromolecules 163, tr 1970-1988 15 Bengt-Harald Jonsson, and Anders Liljas (2020), "Perspectives on the classical enzyme carbonic anhydrase and the search for inhibitors", Biophysical Journal 119(7), tr 1275-1280 16 Bryan Williams, Giuseppe Mancia, Wilko Spiering, Enrico Agabiti Rosei, u iệ il Tà 14 VN U Michel Azizi, Michel Burnier (2018), "2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH)", European heart journal 39(33), tr 3021-3104 17 Bryan Williams, Giuseppe Mancia, Wilko Spiering, Enrico Agabiti Rosei, Michel Azizi, Michel Burnier (2018), "2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension", Blood pressure 27(6), tr 314-340 18 Christopher A Lipinski (2004), "Lead-and drug-like compounds: the rule-offive revolution", Drug Discovery Today: Technologies 1(4), tr 337-341 19 Desmond MacLeod-Carey, Eduardo Solis-Céspedes, Emilio Lamazares, Karel Mena-Ulecia (2020), "Evaluation of new antihypertensive drugs designed in silico using Thermolysin as a target", Saudi Pharmaceutical Journal 28(5), tr 582-592 20 Douglas E V Pires, Tom L Blundell, and David B Ascher (2015), "pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graphbased signatures", Journal of medicinal chemistry 58(9), tr 4066-4072 21 Douglas E V Pires, Lisa M Kaminskas, David B Ascher (2018), "Prediction and optimization of pharmacokinetic and toxicity properties of the ligand", Computational Drug Discovery and Design, Springer, tr 271-284 Evanthia Lionta, George Spyrou, Demetrios K Vassilatis and Zoe Cournia (2014), "Structure-based virtual screening for drug discovery: principles, applications and recent advances", Current topics in medicinal chemistry 14(16), tr 1923-1938 23 Fabrizio Carta, Claudiu T Supuran (2013), "Diuretics with carbonic anhydrase inhibitory action: a patent and literature review (2005–2013)", Expert opinion on therapeutic patents 23(6), tr 681-691 24 Hans-Dieter Höltje , Gerd Folkers (2008), Molecular Modeling: Basic u iệ il Tà 22 VN Principles and Applications, Vol 5, John Wiley & Sons Hidayat Hussain, Ahmed Al-Harrasi, Karsten Krohn, Simeon F.Kouam, Ghulam Abbas, Afzal Shah, Muhammad Adil Raees, Riaz Ullah, Shahid Aziz, Barbara Schulz (2015), "Phytochemical investigation and antimicrobial activity of Derris scandens", Journal of King Saud University-Science 27(4), tr 375-378 26 Hyeong-Kyu Lee, Sei-Ryang Oh, Ok-Kyoung Kwon, Kyoung-Seop Ahn, Joongku Lee, Jin-Cheol Kim, Byung-Sun Min, Hyouk Joung (2007), "Isolation of coumarins and ferulate from the roots of Angelica purpuraefolia and the U 25 antitumor activity of khellactone", Phytotherapy Research: An International Journal Devoted to Pharmacological and Toxicological Evaluation of Natural Product Derivatives 21(5), tr 406-409 27 Iranshahi Mehrdad, Askari M., Sahebkar A., Hadjipavlou Litina D (2009), "Evaluation of antioxidant, anti-inflammatory and lipoxygenase inhibitory activities of the prenylated coumarin umbelliprenin" 28 J A R Mead, J N Smith, R T Williams (1958), "Studies in detoxication 72 The metabolism of coumarin and of o-coumaric acid", Biochemical Journal 68(1), tr 67-74 29 Jamshed Iqbal, Mariya Al-Rashida, Serdar Durdagi, Vincenzo Alterio, Anna Di Fiore, (2015), Recent developments of carbonic anhydrase inhibitors as potential drugs, chủ biên, NXB Hindawi 30 Jerome de Ruyck, Guillaume Brysbaert, Ralf Blossey, Marc F Lensink (2016), "Molecular docking as a popular tool in drug design, an in silico travel", Advances and applications in bioinformatics and chemistry: AABC 9, tr K N Venugopala , V Rashmi, and B Odhav (2013), "Review on natural coumarin lead compounds for their pharmacological activity", BioMed research international 2013 32 K.C Nicolaou (2014), "Advancing the drug discovery and development process", Angewandte Chemie 126(35), tr 9280-9292 33 Laurent Bertoletti, Valentine Mismetti, George Giannakoulas (2020), "Use of u iệ il Tà 31 anticoagulants in patients with pulmonary hypertension", Hämostaseologie VN 40(03), tr 348-355 Lopez-Vallejo, Fabian; Caulfield, Thomas; Martinez-Mayorga, Karina; A Giulianotti, Marc; Nefzi, Adel; A Houghten, Richard; L Medina-Franco, Jose (2011), "Integrating virtual screening and combinatorial chemistry for accelerated drug discovery", Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 14(6), tr 475-487 35 Maciej Jakubowski, Ewa Szahidewicz-Krupska, Adrian Doroszko (2018), "The human carbonic anhydrase II in platelets: An underestimated field of its U 34 activity", BioMed research international 2018 36 Maria RosaBuemi, AnnaDi Fiore, LauraDe Luca, Andrea Angeli, Francesca Mancuso, Stefania Ferro, Simona Maria Monti, MartinaBuonanno, EmilioRusso, Giovanbattista De Sarro, Giuseppina De Simone, Claudiu T.Supuran, Rosaria Gitto (2019), "Exploring structural properties of potent human carbonic anhydrase inhibitors bearing a 4-(cycloalkylamino-1-carbonyl) benzenesulfonamide moiety", European journal of medicinal chemistry 163, tr 443-452 37 Michael P Pollastri (2010), "Overview on the Rule of Five", Current protocols in pharmacology 49(1), tr 9-12 38 Michel Azizi, Patrick Rossignol, Jean-Sébastien Hulot, (2019), "Emerging drug classes and their potential use in hypertension", Hypertension 74(5), tr 10751083 39 Mohammad Rizki Fadhil Pratama, Hadi Poerwono, Siswandono Siswodiharjo (2019), "ADMET properties of novel 5-O-benzoylpinostrobin derivatives", J Basic Clin Physiol Pharmacol 30(6) 40 Morgado Manuel, Sandra Rolo and Miguel Castelo Braco (2011), "Pharmacist intervention program to enhance hypertension control: a ramdomised controlled Tà trial", Int J Clin Pharm 33, tr 13-140 Muhammad Ilyas (1985), "Cardiovascular Medicine Islamic heritage: concepts and contributions", circulation 1, tr 42 Neil R Poulter, Dorairaj Prabhakaran, Mark Caulfi eld (2015), "Hypertension", Lancet 386(9995), tr 801-12 43 P.E.Nguelefack-Mbuyo, T.B.Nguelefack, A.B.Dongmo, S.Afkir, A.G.B.Azebaze, T.Dimo, A.Legssyer, A.Kamanyi, A.Ziyyat (2008), "Antihypertensive effects of the methanol/methylene chloride stem bark extract of Mammea africana in L-NAME-induced hypertensive rats", Journal of Ethnopharmacology 117(3), tr 446-450 44 Patricia M Kearney, Megan Whelton, BSa, and et al (2005), "Global burden of u iệ il 41 U VN hypertension: analysis of worldwide data", Lancet 365, tr 217-223 45 Pham-The, Hai; Cabrera-Pérez, Miguel Á.; Nam, Nguyen-Hai; Castillo-Garit, Juan A.; Rasulev, Bakhtiyor; Le-Thi-Thu, Huong; Casañola-Martin, Gerardo M (2018), "In Silico assessment of ADME properties: advances in Caco-2 cell monolayer permeability modeling", Current topics in medicinal chemistry 18(26), tr 2209-2229 46 PT Son, Quang NN, Viet NL, Khai PG, Wall S, Weinehall L, Bonita R and Byass P (2012), "Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Vietnam-results from a national survey", J Hum Hypertens 26(4), tr 268280 47 R B Arora, C N Mathur, S D S Seth (1962), "Calophyllolide, a complex coumarin anticoagulant from Calophyllum inophyllum Linn", The Journal of pharmacy and pharmacology 14, tr 534-535 48 Richard C.Mohs Nigel H.Greig (2017), "Drug discovery and development: Role of basic biological research", Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3(4), tr 651-657 49 Rocío Sancho, Nieves Márquez, Marta Gómez-Gonzalo, Marco A.Calzado, Giorgio Bettoni, Maria Teresa Coira, José Alcamí, Manuel López-Cabrera, Samil Jung, Hyung-In Moon, Beom Suk Lee, Subeen Kim, Nguyen Thi Ngoc u 50 iệ il Tà Giovanni Appendino, Eduardo Muñoz (2004), "Imperatorin inhibits HIV-1 replication through an Sp1-dependent pathway", Journal of Biological Chemistry 279(36), tr 37349-37359 U VN Quynh, Jimin Yu, Dan-Diem Thi Le, Zolzaya Sandag, Hyegyeong Lee, Hyojeong Lee, Nguyen Hai Anh, Young Yang, Jong-Seok Lim, Keun-Il Kim, Myeong-Sok Lee (2018), "Anti-cancerous effect of cis-khellactone from Angelica amurensis through the induction of three programmed cell deaths", Oncotarget 9(24), tr 16744 51 Satyajit D Sarker, Lutfun Nahar (2017), "Progress in the chemistry of naturally occurring coumarins", Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 106, tr 241-304 52 Supratik Kar & Jerzy Leszczynski (2020), "Open access in silico tools to predict the ADMET profiling of drug candidates", Expert Opinion on Drug Discovery 15(12), tr 1473-1487 53 Susan C.Frost (2014), "Physiological functions of the alpha class of carbonic anhydrases", Carbonic anhydrase: mechanism, regulation, links to disease, and industrial applications, tr 9-30 54 Susana Johann, Beatriz G Mendes, Fabiana C Missau, Maria A de Resende, Moacir G Pizzolatti (2011), "Antifungal activity of five species of Polygala", Braz J Microbiol 42(3), tr 1065-75 55 Sven Grüneberg, Milton T Stubbs, and Gerhard Klebe (2002), "Successful virtual screening for novel inhibitors of human carbonic anhydrase: strategy and experimental confirmation", J Med Chem 45(17), tr 3588-602 56 Vincent Zoete, Aurélien Grosdidier, Olivier Michielin (2009), "Docking, virtual high throughput screening and in silico fragment-based drug design", J Cell Mol Med 13(2), tr 238-48 57 WHO (World Health Organization) (2021), Hypertension, https://www.who.int/ 58 World Health Organization (2013), "World Health Day: A global brief on hypertension Silent killer, global public health crisis", World Health Yanjun Cao, Yanmin Zhang, Nan Wang, Langchong He (2014), "Antioxidant effect of imperatorin from Angelica dahurica in hypertension via inhibiting u iệ il 59 Tà Organization, tr 1-36 NADPH oxidase activation and MAPK pathway", J Am Soc Hypertens 8(8), tr VN 527-36 Yong Soo Kwon, Won Gyu Choi, Won Jun Kim, Woo Kyung cKim, Myong Jo Kim, Won Hee Kang, Chang Min Kim (2002), "Antimicrobial constituents of Foeniculum vulgare", Arch Pharm Res 25(2), tr 154-7 61 Yongje Shin, Changho Yoo, Youngtaek Moon, Prof Yunho Lee, Prof Sungwoo Hong (2015), "Efficient synthesis of frutinone A and its derivatives through palladium-catalyzed C - H activation/carbonylation", Chem Asian J 10(4), tr 878-81 62 Gaziano TA., Bitton A., Anand S and Weinstein MC (2009), "The global cost of non-optimal blood pressure", J Hypertension 27, tr 1472-1477 63 Genevieve M Gabb, et al (2016), "Guideline for the diagnosis and management of hypertension in adults—2016", Medical Journal of Australia 205(2), tr 8589 U 60 64 Cemal Ozemek, Stephanie Tiwari, Ahmad Sabbahi, Salvatore Carbone, Carl J.Lavie (2020), "Impact of therapeutic lifestyle changes in resistant hypertension", Progress in cardiovascular diseases 63(1), tr 4-9 u iệ il Tà U VN