Đang tải... (xem toàn văn)
Đề tài Sàng lọc in silico các hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể ERalpha hướng điều trị bệnh ung thư vú nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu: Sàng lọc các hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể ER-alpha bằng phương pháp docking phân tử; phân tích các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BÙI PHÚC LỘC SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT ALKALOID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ THỤ THỂ ER-ALPHA HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ VÚ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: BÙI PHÚC LỘC SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT ALKALOID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ THỤ THỂ ER-ALPHA HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ VÚ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH.2017.Y Người hướng dẫn : PGS.TS VŨ MẠNH HÙNG ThS NGUYỄN THỊ THÚY Hà Nội - 2022 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Vũ Mạnh Hùng công tác Học viện Quân y ThS Nguyễn Thị Thuý công tác Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình bảo, động viên giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn PGS.TS Bùi Thanh Tùng công tác Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội dẫn dắt bước thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn bạn Tạ Thị Thu Hằng, sinh viên lớp K62 Dược học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội nhiệt tình hỗ trợ tơi q trình thực đề tài Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, thầy cô Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để học tập, nghiên cứu, rèn luyện suốt năm qua thực đề tài Sau cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ, động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Mặc dù có nhiều cố gắng, song với kiến thức, kỹ thời gian cịn hạn chế, khóa luận tơi khó tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Sinh viên Bùi Phúc Lộc DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT UTV Ung thư vú ER-alpha Thụ thể estrogen alpha HER2 Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người DNA Acid deoxyribonucleic CT Hóa trị ET Điều trị nội tiết MTA1 Protein liên quan đến di SRC-1 Chất hoạt hóa thụ thể steroid Arg Arginin Ser Serin His Histidin Gln Glutamin Val Valin Glu Glutamat Lys Lysin Tyr Tyrosin Ala Alanin Asp Acid aspartic Phe Phenylalanin Trp Tryptophan Leu Leucin Met Methionin NMR Cộng hưởng từ hạt nhân ADMET Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ, Độc tính CSDL Cơ sở liệu RMSD Độ lệch bình phương trung bình MW Trọng lượng phân tử HBD Nhóm cho liên kết hydro HBA Nhóm nhận liên kết hydro LD50 Liều gây chết trung bình SBDD Phát minh thuốc dựa cấu trúc CADD Phát minh thuốc có hỗ trợ máy tính DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Trình tự thụ thể estrogen alpha (ERα) Hình 1.2 Cấu trúc chiều ERα liên kết với estradiol (cấu trúc PDB 1A52) Hình 1.3 Vai trò thụ thể estrogen alpha chất đối kháng thụ thể estrogen alpha (tamoxifen, fulvestrant, letrozole anastrozole) ung thư vú Hình 2.1 Cấu trúc 3D thụ thể ER-alpha tải từ CSDL Protein Data Bank Hình 3.1 RMSD 4-hydroxytamoxifen trước sau re-dock Hình 3.2 Các tương tác 4-hydroxytamoxifen vị trí hoạt động Hình 3.3 Tương tác Pityriacitrin B Tubocuraran với ERα DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết mô docking Bảng 3.2 Kết thông số quy tắc Lipinski hợp chất Bảng 3.3 Kết phân tích thơng số ADMET (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ độc tính) Bảng 3.4 Kết tương tác phối tử với ERα MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh ung thư vú 1.1.1 Đại cương ung thư vú 1.1.2 Nguyên nhân – Các yếu tố nguy 1.1.3 Điều trị ung thư vú 1.2 Tổng quan thụ thể ER-alpha 1.2.1 Sơ lược thụ thể ER-alpha 1.2.2 Các thuốc điều trị ung thư vú 10 1.3 Tổng quan nhóm hợp chất alkaloid 12 1.4 Tổng quan nghiên cứu in silico 14 1.4.1 Docking phân tử 15 1.4.2 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 18 1.4.3 Dự đốn ADMET thơng số dược động học độc tính 19 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Nguyên liệu thiết bị 20 2.2 Nội dung nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.1 Sàng lọc docking phân tử 21 2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 23 2.3.3 Nghiên cứu đặc tính dược động học độc tính (ADMET) 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 25 3.1 Mô protein docking 25 3.2 Tìm kiếm chất tiềm từ kết docking 26 3.3 Sàng lọc hợp chất giống thuốc 36 3.4 Dự đốn thơng số ADMET 36 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 41 4.1 Về kết 41 4.1.1 Pityriacitrin B (ID: 56649543) 41 4.1.2 Tubocuraran (ID: 9548771) 41 4.2 Về phương pháp 42 4.3 Những hạn chế thách thức mơ hình nghiên cứu in silico 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú trở thành thách thức lớn sức khỏe cộng đồng tỷ lệ mắc bệnh ngày tăng gánh nặng gây nước phát triển nước phát triển Theo báo cáo ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan 2020, ung thư vú bệnh ung thư phổ biến giới, ước tính có khoảng 2,3 triệu ca mắc (chiếm 11,7%, đứng hàng đầu), 685 nghìn ca tử vong (chiếm 6,9%, đứng hàng thứ năm) Tại Việt Nam, ước tính có 21.555 ca mắc 9345 ca tử vong, khiến ung thư vú trở thành bệnh ung thư phổ biến phụ nữ nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ tư Tuy nhiên, khả sống sót tăng lên nhờ thay đổi mạnh mẽ phương pháp sàng lọc, chẩn đoán sớm đột phá phương pháp điều trị2 Thụ thể ER-alpha đích tác dụng quan trọng liệu pháp điều trị ung thư vú Thụ thể estrogen (ER) protein tăng cường kích hoạt phối tử, thành viên siêu họ thụ thể steroid/nhân ER động vật có vú mã hóa hai gen: alpha beta (ERα ERβ) có chức vừa đầu dị tín hiệu vừa yếu tố phiên mã để điều chỉnh biểu gen mục tiêu3 ERα biểu không 10% biểu mô vú bình thường xấp xỉ 50-80% khối u vú Nó tìm thấy tế bào biểu mơ ống tiểu thùy mơ đệm Vai trị ERα phát triển tuyến vú chứng minh chuột bị loại bỏ ERα (ERαKO) ERα thúc đẩy hình thành khối u tiến triển ung thư vú4 Nhiều dược chất phát triển dựa thụ thể này, điển hình thuốc ức chế thụ thể ERα tamoxifen, raloxifen, fulvestrant,… Bên cạnh tác dụng có lợi với bệnh ung thư vú, thuốc ức chế ERα cho thấy tác dụng không mong muốn sử dụng thời gian dài nguy mắc ung thư nội mạc tử cung, tăng tỷ lệ hình thành cục máu đơng,…5 Vì vậy, nhiều nghiên cứu thực hợp chất từ tự nhiên sàng lọc ứng cử viên tiềm trở thành thuốc có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thư vú Trong số hợp chất chiết xuất từ thực vật, alkaloid nhóm lớn, xuất hầu hết lồi, cho có nhiều tác dụng tốt cho cho sức khỏe giảm đau, kích thích, ức chế ... alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể ERalpha hướng điều trị bệnh ung thư vú? ?? tiến hành với mục tiêu chính: Sàng lọc hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể ER-alpha phương pháp docking phân... PHÚC LỘC SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT ALKALOID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ THỤ THỂ ER-ALPHA HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ VÚ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH.2017.Y Người hướng dẫn... rõ chế ức chế ERα Trên sở phân tích nêu trên, nhằm góp phần tìm kiếm hợp chất có hoạt tính tốt phù hợp phát triển thành thuốc điều trị ung thư vú, đề tài ? ?Sàng lọc in silico hợp chất alkaloid có