Sàng lọc in silico các hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể estrogen α hướng điều trị bệnh ung thư vú

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (2022) 27-35 Original Article Screening in silico Alkaloid Compounds Inhibiting Estrogen-α Receptors Against Breast Cancer Bui Phuc Loc1, Vu Manh Hung2, Nguyen Thi Thuy1, Tran Hoang Mai1, Le Thi Huong1, Do Thi Hong Khanh1, Bui Thanh Tung1,* VNU University of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Military Medical University, 160 Phung Hung, Phuc La, Ha Dong, Hanoi, Vietnam Received 20 July 2022 Revised 14 September 2022; Accepted 14 September 2022 Abstract: The estrogen-α (ER-α) receptor is an important target in breast cancer therapy Alkaloids are a class of plant extracts that have the potential to inhibit ER-α receptors In this study, we evaluated the ability of alkaloids to inhibit ER-α receptors by molecular docking method Based on previous publications, we collected 52 alkaloid compounds The results showed that there were compounds with stronger inhibitory effects on ER-α receptors than positive controls, which are cocrystallized ligands with 4-hydroxytamoxifen Conducting analysis according to Lipinski's 5-criteria rule and predicting pharmacokinetic-toxicological parameters, we obtained one compound with drug-like properties is Pityriacitrin B Therefore, this compound has the potential to develop into drugs that inhibit ER-α receptors for breast cancer treatment Keywords: Breast cancer, ER-α, molecular docking, alkaloid, Pityriacitrin B.* * Corresponding author E-mail address: tungbt.ump@vnu.edu.vn https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4426 27 B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (2022) 27-35 28 Sàng lọc in silico hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể estrogen-α hướng điều trị bệnh ung thư vú Bùi Phúc Lộc1, Vũ Mạnh Hùng2, Nguyễn Thị Thúy1, Trần Hoàng Mai1, Lê Thị Hường1, Đỗ Thị Hồng Khánh1, Bùi Thanh Tùng1,* Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Học viện Quân Y, 160 Phùng Hưng, Phúc La, Hà Đông, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 20 tháng năm 2022 Chỉnh sửa ngày 14 tháng năm 2022; Chấp nhận đăng ngày 14 tháng năm 2022 Tóm tắt: Thụ thể estrogen-α (ER-α) đích tác dụng quan trọng liệu pháp điều trị ung thư vú Alkaloid loại hợp chất chiết xuất từ thực vật có tiềm giúp ức chế thụ thể ER-α Trong nghiên cứu này, đánh giá khả ức chế thụ thể ER-α hợp chất alkaloid phương pháp docking phân tử Dựa công bố trước đây, thu thập 52 hợp chất alkaloid Kết cho thấy, có hợp chất có tác dụng ức chế thụ thể ER-α mạnh chất chứng dương phối tử đồng kết tinh gắn 4-hydroxytamoxifen Tiến hành phân tích theo quy tắc tiêu chí Lipinski dự đốn thơng số dược động học - độc tính, chúng tơi thu hợp chất có đặc tính giống thuốc Pityriacitrin B Vì vậy, cần nghiên cứu sâu hợp chất tiềm để phát triển thành thuốc có tác dụng ức chế thụ thể ER-α định hướng điều trị ung thư vú Từ khóa: Ung thư vú, ER-α, docking phân tử, alkaloid, Pityriacitrin B Mở đầu* Ung thư vú bệnh ung thư phổ biến giới nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ung thư phụ nữ Trong năm 2020, ước tính tồn giới có khoảng 2,3 triệu ca mắc mới, 685 nghìn ca tử vong Tỷ lệ mắc ung thư vú phụ nữ vượt xa tỷ lệ mắc bệnh ung thư khác nước phát triển (55,9% 100.000 dân) nước phát triển (29,7% 100.000 dân) Tại Việt Nam, ước tính có 21.555 ca mắc 9.345 ca tử vong, khiến ung thư vú trở thành bệnh ung thư phổ biến phụ nữ nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ tư [1] Tuy nhiên, khả sống sót tăng lên nhờ thay đổi mạnh mẽ * Tác giả liên hệ Địa email: tungbt.ump@vnu.edu.vn https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4426 phương pháp sàng lọc, chẩn đoán sớm đột phá phương pháp điều trị [2] Thụ thể estrogen-α (ER-α) đích tác dụng quan trọng liệu pháp điều trị ung thư vú ER-α thúc đẩy hình thành khối u tiến triển ung thư vú [3] Nhiều dược chất phát triển dựa thụ thể này, điển hình thuốc ức chế thụ thể ER-α tamoxifen, raloxifen, fulvestrant,… Bên cạnh tác dụng có lợi với bệnh ung thư vú, thuốc ức chế ER-α cho thấy tác dụng không mong muốn sử dụng thời gian dài nguy mắc ung thư nội mạc tử cung, tăng tỷ lệ hình thành cục máu đơng, thun tắc phổi, [4] Do tỉ lệ ngày gia tăng bệnh ung thư vú với tình trạng kháng thuốc ngày xuất B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (202227-35 nhiều lâm sàng làm giảm hiệu điều trị, nghiên cứu liên tục thực để tìm kiếm hợp chất có tiềm ức chế thụ thể ER-α với hoạt tính tốt hạn chế tác dụng không mong muốn chống định nhằm cải thiện hiệu điều trị bệnh ung thư vú lâm sàng Alkaloid nhóm lớn, có khoảng 300 họ thực vật, xuất hầu hết lồi Alkaloid chứng minh có nhiều tác dụng tốt cho cho sức khỏe giảm đau, ức chế thần kinh trung ương, hạ huyết áp, hạ sốt, ức chế khối u,… Ở thực vật, alkaloid hoạt động phytoanticipin phytoalexin, giúp bảo vệ thực vật chống lại nhiễm trùng [5] Gần đây, có nghiên cứu cho thấy tiềm alkaloid điều trị bệnh ung thư vú, đặc biệt tác dụng thụ thể ER-α Trong nghiên cứu in vivo, mức protein ER-α giảm sau 12 điều trị với vinca alkaloid, chứng minh hoạt tính kháng ung thư vú vinca alkaloid tế bào ung thư vú [6] Do vậy, tiềm tìm kiếm hợp chất alkaloid hỗ trợ điều trị ung thư vú lớn, cần thêm nhiều nghiên cứu mức độ phân tử công bố nhằm cung cấp hiểu biết chế ức chế ER-α hợp chất alkaloid sàng lọc hợp chất tiềm đáp ứng nhu cầu hỗ trợ điều trị ung thư vú Docking phân tử kỹ thuật mô hình hóa giúp dự đốn vị trí cấu hình thuận lợi mà phân tử chất (phối tử) liên kết với phân tử protein (đích) Ưu điểm phương pháp tiết kiệm thời gian giảm chi phí so với phương pháp thực nghiệm khác để sàng lọc hợp chất tiềm [7] Trong nghiên cứu này, sử dụng phương pháp docking phân tử để tìm kiếm hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế đích ER-α Ngun liệu phương pháp nghiên cứu 2.1 Mơ hình docking phân tử Chuẩn bị cấu trúc protein: cấu trúc tinh thể tia X thụ thể ER-α (PDB ID: 3ERT) lấy từ ngân hàng liệu protein RCSB (https://www.rcsb.org/) Trong phân tử ER-α có 29 chứa sẵn ligand đồng kết tinh 4hydroxytamoxifen (OHT), chất ức chế ERα Tiến hành loại bỏ phân tử đồng kết tinh phân tử nước phần mềm Discovery Studio Visualizer 4.0 Sau đó, nguyên tử hydro thêm vào phân tử protein, tính tốn điện tích Kollmans xác định vùng hoạt động enzym phần mềm MGL Autodock tools 1.5.6 Vùng hoạt động ER-α lựa chọn hộp lưới có kích thước 40Å×40Å×40Å, khoảng cách ô lưới 0,375 Å (tọa độ trục x = 30,282; y = -1,913; z = 24,207) Sau đó, protein lưu dạng pdbqt Chuẩn bị cấu trúc phối tử: từ công bố trước đây, thu thập 52 hợp chất alkaloid [8-10] Cấu trúc 3D phối tử lấy từ sở liệu PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) lưu định dạng sdf sau chuyển thành định dạng pdb phần mềm Chimera Tiếp theo, phối tử tối ưu hóa phần mềm Avogadro sử dụng phương pháp Gradient liên hợp (Conjugate Gradients) chuyển thành định dạng pdbqt phần mềm Autodock Tools Thực docking phân tử: phối tử dock vào trung tâm hoạt động protein phần mềm Autodock Vina Phần mềm Autodock Vina sử dụng để tìm cấu hình liên kết tốt cách sử dụng đánh giá lượng tự liên kết ∆G số lượng tương tác vật lý Khả gắn kết phối tử đánh giá thông qua khả tương tác với acid amin vị trí bám lượng tương tác tính hàm tính điểm (scoring function) Autodock Vina 2.2 Đánh giá kết docking Để đánh giá kết trình docking, phối tử đồng tinh thể sau tách khỏi protein re-dock lại vào vị trí bám mục tiêu Kết trình docking gọi đáng tin cậy giá trị độ lệch bình phương trung bình gốc (RMSD) nhỏ 1,5 Å Đối với chất cần docking, khả gắn kết chúng đánh giá thông qua tương tác với acid amin hốc phản ứng lượng tương tác tính hàm tính điểm (scoring function) Autodock Vina 30 B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (2022) 27-35 2.3 Đánh giá quy tắc tiêu chí Lipinski Kết Quy tắc tiêu chí Lipinski sử dụng để đánh giá đặc tính giống thuốc hợp chất [11] Chúng tơi sử dụng công cụ online để đánh giá quy tắc tiêu chí Lipinski (http://www.scfbio-iitd.res.in/software/drugdesign/ lipinski.jsp) [12] 3.1 Đánh giá mơ hình docking 2.4 Dự đốn thơng số dược động học độc tính Kết dự đốn thông số dược động học bao gồm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ độc tính (ADMET) hợp chất tiềm đánh giá qua cơng cụ pkCSM (http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/prediction) [13] Hình Kết re-dock phối tử đồng kết tinh ER-α Kết docking 4-hydroxytamoxifen cho lượng liên kết ΔG = -9,8 kCal/mol Phối tử 4-hydroxytamoxifen tạo liên kết hydro với acid amin Glu353, Arg394, liên kết alkyl πalkyl với Ala350, Leu387, Leu391, Leu525, Met421 (Hình 2) Điểm số docking -9,8 kCal/mol dùng làm sở để sàng lọc hợp chất tiềm Trước sàng lọc hợp chất, phối tử đồng kết tinh cần re-dock lại vào vị trí bám mục tiêu để xác định độ lệch bình phương trung bình gốc (RMSD) từ đánh giá tính phù hợp thơng số docking Đánh giá tương đồng cấu dạng, xác định giá trị RMSD phần mềm Chimera thu chồng khít cấu trúc phối tử đồng kết tinh thể trước sau dock với giá trị RMSD 1,323 Å < 1,5 Å chứng tỏ kết docking phân tử vào mục tiêu đáng tin cậy [14] (Hình 1) Hình Biểu diễn liên kết 4-hydroxytamoxifen với ER-α vị trí bám (2D) 3.2 Tìm kiếm chất tiềm từ kết docking Sau chuẩn bị phối tử, tiến hành docking 52 hợp chất alkaloid vào thụ thể ER-α để tìm kiếm hợp chất có khả ức chế thụ thể So sánh lượng liên kết phối tử đồng kết tinh với 52 hợp chất, lựa chọn hợp chất hợp chất có lượng liên kết B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (202227-35 ∆G ≤ - 9,8 kCal/mol lượng liên kết phối tử đồng kết tinh 4-hydroxytamoxifen với ER-α Đó Penitrem A (-9,8 kCal/mol), 31 Pityriacitrin (-9,8 kCal/mol), Penitrem B (-10,1 kCal/mol), Tubocuraran (-10,2 kCal/mol) Kết trình bày Bảng Bảng Kết docking 52 hợp chất chất chứng dương với thụ thể ER-α STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Tên hợp chất Năng lượng (kCal/mol) STT -6,8 -8,6 -8,8 -8,2 -8,3 -8,3 -6,7 -8,4 -8,8 -7,7 -7,8 -7,5 -7,1 -6,9 -6,9 -7,7 -6,6 -7,8 -7,3 -9,8 -10,1 -10,2 -6,6 -7,5 -7,8 -7,1 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 Aaptamin Ascididemin Belotecan Berbamin Chelidonin Evodiamin Glaucin Matrin Ningalin B Piperin Tetrandrin Tylophorinidin Variolin B Tylophorin Boldin Lycorin Nitensidin E Nitensidin A Tsitsikammamin A Penitrem A Penitrem B Tubocuraran Amaryllisin Piperlonguminin Emetin Spongiacidin C 53 Tên hợp chất Harmin Pancracin Alstonin Antofin Tryptanthrin Granulatimid Galantamin Isogranulatimid Noscapin Pityriacitrin Liriodenin Pityriacitrin B Deoxypodophyllotoxin Cernumidin Distichamin Narciprimin Colchicin Camptothecin Cryptopleurin Epipodophyllotoxin Demecolcin Fagaronin Oxyacanthin Rohitukin Ningalin A Pretazettin Chứng dương: 4-hydroxytamoxifen Năng lượng (kCal/mol) -7,7 -9,0 -8,5 -7,0 -8,6 -8,9 -8,8 -8,0 -7,4 -9,4 -8,2 -9,8 -8,0 -7,6 -7,5 -8,5 -8,1 -8,4 -7,2 -7,9 -7,7 -7,9 -8,3 -7,0 -8,2 -8,3 -9,8 Bảng Kết đánh giá quy tắc tiêu chí Lipinski hợp chất STT Tên hợp chất Penitrem A Pityriacitrin B Penitrem B Tubocuraran Phân tử khối 633,5 355,0 583,0 474,0 Số nhóm cho liên kết hydrogen (HBD) 3 Số nhóm nhận liên kết hydrogen (HBA) LogP Độ khúc xạ mol (MR) Độ giống thuốc 5,3604 4,1266 5,679 4,582 168,27 102,29 162,015 139,62 Khơng Có Khơng Có 32 B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (2022) 27-35 3.3 Sàng lọc hợp chất giống thuốc Các hợp chất gọi “giống thuốc” chúng đáp ứng tiêu chí quy tắc tiêu chí Lipinski: khối lượng phân tử < 500 Da; có tính ưa dầu cao (logP nhỏ 5); khơng có nhiều nhóm cho liên kết hydrogen; khơng có nhiều 10 nhóm nhận liên kết hydrogen; độ khúc xạ mol phải nằm khoảng 40-130 Từ kết Bảng cho thấy, có hợp chất thoả mãn nhiều tiêu chí, Pityriacitrin B Tubocuraran Tiếp theo, hợp chất tiếp tục đánh giá đặc tính dược động học - độc tính dự đốn ADMET 3.4 Dự đốn thông số ADMET Để đánh giá hiệu hai hợp chất trên, tiếp tục đánh giá thơng số dược động học độc tính (ADMET) thơng qua việc sử dụng pkCSM Bảng Kết dự đốn ADMET Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Độc tính Thơng số Độ tan nước (log mol/l) Tính thấm màng Caco2 (log Papp 10-6 cm/s) Hấp thu ruột (người) (%) Tính thấm qua da Cơ chất P-glycoprotein Ức chế P-glycoprotein I Ức chế P-glycoprotein II Thể tích phân bố (người) (VDss) (log L/kg) Thành phần tự (Fu) Tính thấm hàng rào máu não (log BB) Tính thấm hệ thần kinh trung ương (log PS) Cơ chất CYP2D6 Cơ chất CYP3A4 Ức chế CYP1A2 Ức chế CYP2C19 Ức chế CYP2C9 Ức chế CYP2D6 Ức chế CYP3A4 Độ thải toàn phần (log ml/min/kg) Cơ chất OCT2 thận Độc tính AMES Liều dung nạp tối đa (người) Ức chế hERG I Ức chế hERG II Độc tính cấp tính chuột LD50 (mol/kg) Độc tính gan Kích ứng da Về hấp thu, khả hấp thu chất đánh giá dựa vào thơng số: độ tan nước, tính thấm qua màng Caco2 khả Pityriacitrin B -2,907 0,749 72,993 -2,735 Có Khơng Khơng -1,345 0,064 -0,882 -1,882 Khơng Khơng Khơng Không Không Không Không 0,78 Không Không 0,565 Không Không 2,569 Có Khơng Tubocuraran -4,641 0,828 95,002 -2,735 Có Có Có -0,338 0,267 0,029 -0,388 Khơng Có Có Khơng Khơng Có Khơng 0,808 Khơng Khơng 0,439 Khơng Có 3,136 Có Không hấp thu ruột (người) Một chất cho có khả thấm tốt tính thấm qua màng Caco2 (log Papp 10-6 cm/s) log Papp > 0,9 B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (202227-35 [15] Kết từ Bảng cho thấy, chất có giá trị nhỏ 0,9 chứng minh khả thấm qua màng thấp Tuy nhiên, khả hấp thu ruột người hợp chất tốt (73% với Pityriacitrin B tới 95 % với Tubocuraran) Về phân bố, hợp chất cho phân bố tốt đến mô giá trị log VDss > 0,45 phân bố log VDss < -0,15 [15] Cả chất phân bố tới mơ Ngồi ra, hai thơng số tính thấm qua hàng rào máu não (BBB) hệ thần kinh trung ương (CNS) quan trọng đánh giá tính an tồn hệ thần kinh dược chất Giá trị logBB lớn 0,3 cho có khả hấp thu tốt qua hàng rào máu não giá trị logPS > -2 cho có khả thấm qua hệ thần kinh trung ương Kết cho thấy, logBB hợp chất nhỏ 0,3, hai hợp chất dự đốn khơng qua hàng rào máu não Tuy nhiên log PS hai lớn -2, tức hai hợp chất thấm qua hệ thần kinh trung ương Tuy nhiên, log PS Pityriacitrin B -1,882 nên tính thấm qua hệ thần kinh trung ương Pityriacitrin B Về chuyển hóa, hệ cytochrome P450 hệ enzym quan trọng q trình chuyển hóa thuốc gan với hai CYP quan trọng CYP3A4 CYP2D6 Tubocuraran chất R1 33 CYP3A4, bị chuyển hóa gan Ngồi ra, Tubocuraran dự đốn ức chế CYP2D6, làm giảm hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính làm giảm hiệu lực số thuốc Pityriacitrin B không chất không ức chế hai enzym quan trọng này, khơng bị chuyển hóa gan Về thải trừ, hai hợp chất dự đốn có khả thải trừ qua thận nhanh, Pityriacitrin B Tubocuraran có độ thải tồn phần 0,78 0,808 (log ml/min/kg) Về độc tính, hợp chất dự đốn có độc tính gan, khơng gây kích ứng da, khơng có độc tính AMES (nguy ung thư có độc tính AMES) Tuy nhiên, Tubocuraran gây độc tính tim dự đốn ức chế hERG II Sau phân tích kết ADMET, thấy Pityriacitrin B có đặc tính dược động học độc tính tốt Tubocuraran Tuy nhiên, để trở thành ứng cử viên thuốc mới, cần thêm trình nghiên cứu phát triển sâu để tối ưu hóa, cải thiện nhược điểm hợp chất Tương tác Pityriacitrin B Tubocuraran với ER-α minh họa hai chiều phần mềm Discovery Studio 2021 Client Hình R2 Hình Tương tác Pityriacitrin B (R1) Tubocuraran (R2) với ER-α 34 B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (2022) 27-35 Bảng Các amino acid hợp chất tiềm liên kết với thụ thể ER-α vùng hoạt động tương ứng Tên hợp chất Pityriacitrin B Tubocuraran 4-hydroxytamoxifen ID 56649543 9548771 Năng lượng liên kết (kCal/mol) -9,8 -10,2 -9,8 Xét khả tạo tương tác, Pityriacitrin B tạo liên kết hydro với acid amin His356, Val355, liên kết cộng hóa trị với Ile358 Trp360 Tubocuraran tạo liên kết π- π với Tyr526 Xét giá trị điểm tương tác, Pityriacitrin B cho lượng liên kết -9,8 kCal/mol, Tubocuraran cho lượng liên kết -10,2 kCal/mol Có thể thấy Pityriacitrin B có khả tạo tương tác với ER-α tốt Tubocuraran Bàn luận Trong nghiên cứu này, tiến hành sàng lọc 52 hợp chất alkaloid có nguồn gốc thiên nhiên tải từ thư viện hóa học PubChem Nhiều hợp chất cho thấy khả gắn kết tốt có vịng thơm tạo tương tác π-π ổn định nhiều nhóm hydroxy cần thiết cho hoạt động ức chế ER-α Tuy nhiên, sau q trình sàng lọc có hợp chất số cho thấy tính khả quan mặt dược động học độc tính Pityriacitrin B, cịn Tubocuraran có đặc tính chuyển hóa độc tính cần nghiên cứu thêm Pityriacitrin B indole alkaloid có khả hấp thụ tia cực tím có nguồn gốc từ nấm men Malassezia furfur [16] Các nghiên cứu sinh học Pityriacitrin B có hoạt tính chống tăng sinh cao nhóm bệnh ung thư vú tuyến tiền liệt [17] Trong nghiên cứu này, Pityriacitrin B cho thấy khả liên kết tốt với ER-α với điểm số docking -9,8 kCal/mol Hợp chất dự đốn có khả hấp thu tốt (73% ruột), tính thấm màng Caco2 0,749 (log Papp 10-6 cm/s), tính thấm qua hàng rào máu não hệ thần kinh trung ương kém, Acid amin tạo liên kết His356, Val355, Ile358, Trp360 Tyr526 Glu353, Arg394, Ala350, Leu387, Leu391, Leu525, Met421 thải trừ qua thận nhanh, có độc tính gan Hiện nay, chưa có nghiên cứu thực nghiệm tác dụng ức chế ER-α Pityriacitrin B Vì vậy, có khả tương tác tốt với thụ thể đích có đặc tính giống thuốc, cần có nghiên cứu sâu tác dụng Pityriacitrin B thể người Tubocuraran có khả liên kết tốt với ERα với điểm số docking -10,2 kCal/mol, khả hấp thu tốt (95% qua ruột, tính thấm màng Caco2 0,828 log Papp 10-6 cm/s), không qua hàng rào máu não, thấm phần qua hệ thần kinh trung ương Hợp chất dự đốn có độc tính gan, độc tính tim, bị chuyển hóa gan ức chế chất chuyển hóa Kết luận Từ kết sàng lọc 52 hợp chất alkaloid, chúng tơi tìm hợp chất tiềm có khả ức chế đích ER-α Trong lựa chọn chất Pityriacitrin B có lượng liên kết âm nhất, có đặc tính giống thuốc thỏa mãn tiêu chuẩn Lipinski dự đoán ADMET cho thấy khả hấp thu tốt, bị chuyển hóa gan, thải trừ qua thận Do đó, cần tiến hành nghiên cứu in vitro in vivo để phát triển hợp chất tiềm trở thành thuốc điều trị ung thư vú Tài liệu tham khảo [1] H Sung, J Ferlay, R.L Siegel, M Laversanne, I Soerjomataram, A Jemal et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers B P Loc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (202227-35 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] in 185 Countries CA: a Cancer Journal for Clinicians, Vol 71, No 3, 2021, pp 209 M I Nounou, F ElAmrawy, N Ahmed, K Abdelraouf, S Goda, H S S Qhattal, Breast Cancer: Conventional Diagnosis and Treatment Modalities and Recent Patents and Technologies, Breast Cancer (Auckl), Vol 9, Suppl 2, 2015, pp 17 M Jia, K D Wright, J Gustafsson, Estrogen Receptor Alpha and Beta in Health and Disease, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol 29, No 4, 2015, pp 557 D Sharma, S Kumar, B Narasimhan, Estrogen Alpha Receptor Antagonists for the Treatment of Breast Cancer: A Review, Chem Cent J, Vol 12, No 1, 2018, pp 107 T P T Cushnie, B Cushnie, A J Lamb, Alkaloids: An Overview of Their Antibacterial, Antibiotic-enhancing and Antivirulence Activities, International Journal of Antimicrobial Agents, Vol 44, No 5, 2014, pp 377 C M Campa, P Casado, R Rodríguez, P Zuazua, J M G Pedrero, P S Lazo et al., Effect of Vinca Alkaloids on Eralpha Levels and Estradiol-Induced Responses in MCF-7 Cells, Breast Cancer Research and Treatment, Vol 98, No 1, 2006, pp 81 J Fan, A Fu, L Zhang, Progress in Molecular Docking, Quantitative Biology, Vol 7, No 2, 2019, pp 83 M V Jaitak, Molecular Docking Study of Natural Alkaloids As Multi-Targeted Hedgehog Pathway Inhibitors in Cancer Stem Cell Therapy, Computational Biology and Chemistry, Vol 62, 2016, pp 145 R Ponnulakshmi, V Vishnupriya, S K Mohan, S Abilasha, G Ramajayam, P Vijayalakshmi et al., Molecular Docking Analysis of Alkaloid Compounds with Beta-catenin Towards the [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] 35 Treatment of Colon Cancer, Bioinformation, Vol 16, No 3, 2020, pp 283 M Roy, L Liang, X Xiao, P Feng, M Ye, J Liu Lycorine: A Prospective Natural Lead for Anticancer Drug Discovery, Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie, Vol 107, 2018, pp 615 C A Lipinski, Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution, Drug discovery today: Technologies, Vol 1, No 4, 2004, pp 337 B Jayaram, T Singh, G Mukherjee, A Mathur, S Shekhar, V Shekhar, Eds Sanjeevini: a freely Accessible Web-server For Target Directed Lead Molecule Discovery, Proceedings of the BMC bioinformatics, 2012 D E Pires, T L Blundell, D B Ascher, PkCSM: Predicting Small-molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-based Signatures, Journal of Medicinal Chemistry, Vol 58, No 9, 2015, pp 4066 H Gohlke, M Hendlich, G Klebe, Knowledgebased Scoring Function to Predict Protein-ligand Interactions Journal of Molecular Biology, Vol 295, No 2, 2000, pp 337 D E V Pires, T L Blundell, D B Ascher, PkCSM: Predicting Small-molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties using Graph-based Signatures, Journal of Medicinal Chemistry, Vol 58, No 9, 2015, pp 4066 P Mayser, U Schäfer, H J Krämer, B Irlinger, W Steglich, Pityriacitrin - an Ultravioletabsorbing Indole Alkaloid from the Yeast Malassezia Furfur, Archives of Dermatological Research, Vol 294, 2002, pp 131 P Zhang, X Sun, B Xu, K Bijian, S Wan, G Li et al., Total synthesis and Bioactivity of the Marine Alkaloid Pityriacitrin and Some of its Derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol 46, No 12, 2011, pp 6089  ... sâu hợp chất tiềm để phát triển thành thuốc có tác dụng ức chế thụ thể ER -α định hướng điều trị ung thư vú Từ khóa: Ung thư vú, ER -α, docking phân tử, alkaloid, Pityriacitrin B Mở đầu* Ung thư vú. .. khả ức chế thụ thể ER -α hợp chất alkaloid phương pháp docking phân tử Dựa công bố trước đây, thu thập 52 hợp chất alkaloid Kết cho thấy, có hợp chất có tác dụng ức chế thụ thể ER -α mạnh chất. .. Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No (2022) 27-35 28 Sàng lọc in silico hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể estrogen- α hướng điều trị bệnh ung thư vú Bùi Phúc Lộc1, Vũ Mạnh Hùng2, Nguyễn Thị