Tổng hợp tạp chất a và b của rifampicin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN TIẾN DŨNG TỔNG HỢP TẠP CHẤT A VÀ B CỦA RIFAMPICIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN TIẾN DŨNG TỔNG HỢP TẠP CHẤT A VÀ B CỦA RIFAMPICIN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỘC – ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS PHAN VĂN HỒ NAM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 iii LỜI CAM ĐOAN Tôi tên Nguyễn Tiến Dũng Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Các kết quả, số liệu nêu Luận văn trung thực, khách quan Và chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận văn Nguyễn Tiến Dũng iv XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN Họ tên giảng viên hướng dẫn: Tiến sĩ PHAN VĂN HỒ NAM Đơn vị: Khoa Dược – Đại học Y-Dược thành phố Hồ Chí Minh Tên Đề tài: TỔNG HỢP TẠP A VÀ B CỦA RIFAMPICIN Họ tên học viên: NGUYỄN TIẾN DŨNG Lớp: CHKNTĐC20 Mã số học viên: 527207089 Tôi xác nhận học viên NGUYỄN TIẾN DŨNG hoàn thành Đề tài cho phép nộp Luận văn Tốt nghiệp cho Khoa Giảng viên hướng dẫn Phan Văn Hồ Nam v LỜI CẢM ƠN Hôm nay, cầm tay thành lao động, cố gắng nỗ lực thân, lòng vừa lo lắng, hồi hộp, vừa hân hoan hạnh phúc Niềm cảm xúc dâng trào làm cho thân em nhớ ngày vất vả qua, khiến lòng em thấy mang ơn sâu nặng Người “đồng cam cộng khổ” với em ngày lab Bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm, hay ngày bất chấp thời gian, không nghỉ trưa ăn vội cơm hộp chạy nhờ máy Sắc ký Phân lập Bệnh viên Y học cổ truyền Thậm chí có lần cẩu thả vơ ý em làm cho Người giận, khơng giảm lịng nhiệt tình Người học viên Người em nói thầy Phan Văn Hồ Nam Với thầy, để nói lời cám ơn em với thầy, em thấy không đủ để nói lên thầy truyền đạt, dìu dắt giúp đỡ em suốt hai năm học tập hoàn thành Luận văn, em xin ghi ơn thầy ạ! Bên cạnh em xin cám ơn thầy, cô truyền đạt cho em kiến thức chuyên sâu giúp em vận dụng vào q trình nghiên cứu, vận hành máy móc, thiết bị lý luận nghiên cứu Em xin cám ơn cơ, chị kỹ thuật viên phịng lab (nói riêng) Bộ mơn Hóa Phân tích – Kiểm nghiệm (nói chung) hỗ trợ, giúp đỡ em nhiệt tình buổi thực nghiệm Em xin gửi lời cám ơn đến bạn học viên lớp hỗ trợ em suốt trình học tập, đặc biệt Lớp trưởng Phạm Lê Ngọc Yến Để có buổi Báo cáo Luận văn long trọng, uy nghiêm, đặc biệt lĩnh hội góp ý, phê bình, đánh giá Hội đồng Ban Giám khảo gồm cô PGS.TS Võ Thị Bạch Huệ, thầy PGS.TS Phan Thanh Dũng, thầy PGS.TS Trương Ngọc Tuyền, cô TS Nguyễn Thị Ngọc Dung, thầy PGS TS Nguyễn Ngọc Khôi Em biết ơn thầy, cô dành thời gian quý báu cho buổi trình Luận văn em hơm Em xin kính chúc q thầy dồi sức khỏe để tiếp tục cống hiến cho nghiệp trồng người phụng cho khoa học./ vi TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ Khoá 2020 – 2022 Ngành: Kiểm nghiệm Thuốc Độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP TẠP CHẤT A VÀ B CỦA RIFAMPICIN Nguyễn Tiến Dũng Người hướng dẫn khoa học: TS Phan Văn Hồ Nam Từ khóa: Tạp chất rifampicin, [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21E)-2,15,17-trihydroxy-11methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1yl)iminomethyl]-6,23,27,29-tetraoxo-8,30-dioxa-24azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25-heptaen-13-yl] acetate, 1-[(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-13-acetyloxy2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-26-yl]-N-(4-methylpiperazin-1-yl)methanimine oxide Mở đầu: Tạp A tạp B rifampicin có nguồn gốc từ trình phân hủy rifampicin Trong chuyên luận nguyên liệu thành phẩm rifampicin Dược điển Việt Nam V dược điển tham chiếu có quy định kiểm tra tạp A tạp B Tuy nhiên, danh mục chất chuẩn quốc gia chưa có tạp A tạp B chuẩn Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nước cơng bố quy trình tổng hợp tạp A tạp B rifampicin Mục tiêu: Tổng hợp tạp chất A B rifampicin Phương pháp nghiên cứu: Tạp A tổng hợp từ rifampicin phản ứng oxy hóa khử với kali fericyanid mơi trường trung tính tinh chế phương pháp chiết pha rắn Tạp B tổng hợp từ rifampicin phản ứng oxy vii hóa với oxy già chiếu tia UV 254 nm tinh chế phương pháp chiết pha rắn Các sản phẩm tinh chế xác định cấu trúc phương pháp phổ nghiệm, xác định độ tinh khiết TLC định lượng HPLC-PDA Kết quả: Tạp A tạp B tổng hợp với hiệu suất toàn quy trình 56,46 % (1600,1 mg) có hàm lượng trung bình 99,52% tính chế phẩm ngun trạng 16,10 % (466,5 mg) có hàm lượng trung bình 98,15% tính chế phẩm nguyên trạng Kết luận: Tạp A tạp B rifampicin tổng hợp đạt yêu cầu làm nguyên liệu chất đối chiếu viii ABSTRACT Master thesis Class of 2020 – 2022 Specialty: Drug Quality control and Toxicology – Code: 8720210 SYNTHESIS OF RIFAMPICIN EP IMPURITY A AND B Nguyen Tien Dung Supervisor: Dr Phan Van Ho Nam Key word: Impurities of rifampicin, [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21E)-2,15,17-trihydroxy-11methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazine-1yl)iminomethyl]-6,23,27,29-tetraoxo-8,30-dioxa-24azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25-heptaen-13-yl] acetate, 1-[(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-13-acetyloxy2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-26-yl]-N-(4-methylpiperazin-1-yl)methanimine oxide Introduction: The rifampicin EP impurities A and B are degradated from rifampicin In the monograph of raw materials and finished products of rifampicin in Vietnam Pharmacopoeia V and the reference pharmacopoeia, the rifampicin EP impurities A, B had to be tested However, there is still no impurity A and B in the list of national standard substances Besides, there has been no published on the synthesis procedure of rifampicin EP impurities A and B in Vietnam Objective: To synthesize rifampicin EP impurities A and B Research Methods Impurity A was synthesized from rifampicin by redox reaction with potassium fericyanide in neutral medium and was purified by column chromatography Impurity ix B was synthesized from rifampicin by oxidation with hydrogen peroxide and UV 254 nm and was purified by column chromatography The purified products were structurally determined by spectroscopic methods, and they were determined by TLC (the purity) and HPLC-PDA (the content) Result: Rifampicin EP impurity A and B were synthesized with the whole process efficiency of 54.82% (1587 mg) and 16.51% (468 mg) respectively, with an average content of 99.49% and 98,08% respectively calculated on the inoculant as-is on Conclusion: The rifampicin EP impurities A and B were synthesized to meet the quality for establishment of reference standard x MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN iii LỜI CẢM ƠN v TÓM TẮT vi ABSTRACT viii MỤC LỤC x DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT xii DANH MỤC BẢNG xiv DANH MỤC HÌNH xvi DANH MỤC SƠ ĐỒ xix MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ RIFAMPICIN 1.2 TỔNG QUAN VỀ TẠP A CỦA RIFAMPICIN .24 1.3 TỔNG QUAN VỀ TẠP B CỦA RIFAMPICIN 28 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 31 2.2 HÓA CHẤT, DUNG MÔI VÀ THIẾT BỊ 31 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ 43 3.1 TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ RIFAMPICIN QUINON .43 3.2 TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ RIFAMPICIN N-OXID .58 CHƯƠNG BÀN LUẬN .75 4.1 Phản ứng tổng hợp Rif-Q 75 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 43 Hoshino Y, Fujii S, Shinonaga H, et al Monooxygenation of rifampicin catalyzed by the rox gene product of Nocardia farcinica: structure elucidation, gene identification and role in drug resistance The Journal of Antibiotics 2010/01/01 2010;63(1):23-28 doi:10.1038/ja.2009.116 44 Moreno-Exebio L, Grande-Ortiz M Validation of a liquid chromatography method for rifampicin determination in human plasma Revista peruana de medicina experimental y salud publica 2014;31(1):56-61 Validación de un método de cromatografía líquida para la determinación de rifampicina en plasma humano 45 Izer K, Tưrưk I, Magyarné Pintér G, Varsányi LE, Lipták J Stability of rifampicin in eyedrops Acta pharmaceutica Hungarica Jul 1996;66(4):157-63 Rifampicin tartalmú szemcseppek stabilitásának vizsgálata 46 Shi F, Li X, Pan H, Ding L NQO1 and CYP450 reductase decrease the systemic exposure of rifampicin-quinone and mediate its redox cycle in rats Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2017/01/05/ 2017;132:17-23 doi:https://doi.org/10.1016/j.jpba.2016.09.040 47 Mohan B, Sharda N, Singh S Evaluation of the recently reported USP gradient HPLC method for analysis of anti-tuberculosis drugs for its ability to resolve degradation products of rifampicin Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2003/03/10/ 2003;31(3):607-612 doi:https://doi.org/10.1016/S0731- 7085(02)00715-X 48 Allan W, Kent EO, Smith AL, Keith W High-Pressure Liquid Chromatographic Quantitation of Rifampin and Its Two Major Metabolites in Urine and Serum Reviews of infectious diseases 1983;5:S433-S439 49 Zhu Bin HC Development and Validation of Liquid Chromatographic Method for the Determination of the Related Substances of Rifampicin Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2002;11(1):19-23 50 Liu J, Sun J, Zhang W, Gao K, He Z HPLC determination of rifampicin and related compounds in pharmaceuticals using monolithic column J Pharm Biomed Anal Jan 22 2008;46(2):405-9 doi:10.1016/j.jpba.2007.10.025 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 51 Bhutani H, Singh S, Jindal KC, Chakraborti AK Mechanistic explanation to the catalysis by pyrazinamide and ethambutol of reaction between rifampicin and isoniazid in anti-TB FDCs Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2005/10/04/ 2005;39(5):892-899 doi:https://doi.org/10.1016/j.jpba.2005.05.015 52 National Center for Biotechnology Information PubChem Compound Summary for CID 135488168, CID 135488168 Accessed July 22, 2021 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135488168 53 Sutradhar I, Zaman MH Evaluation of the effect of temperature on the stability and antimicrobial activity of rifampicin quinone Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2021/04/15/ 2021;197:113941 doi:https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.113941 54 Toronto Research Chemicals Safety Data Sheet - Rifampicin Quinone 2017 55 Hangzhou Yuhao Chemical Technology Co L 13983-13-6 | Rifampicin Quinone Accessed 22 July 2021, http://www.chemyuhao.com/13983-13-6.html 56 ChemSrc.com Dehydrorifampicin Accessed 2021-02-15 15:21:10 https://www.chemsrc.com/en/cas/13983-13-6_126675.html 57 European Pharmacopoeia Reference Standards - EDQM Rifampicin quinone ICRS - Safety Data Sheet 2013 58 Jin Y, Gill SK, Kirchhoff PD, et al Synthesis and structure–activity relationships of novel substituted 8-amino, 8-thio, and 1,8-pyrazole congeners of antitubercular rifamycin S and rifampin Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011/10/15/ 2011;21(20):6094-6099 doi:https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.08.054 59 Acuña L, Hamadat S, Corbalán NS, et al Rifampicin and Its Derivative Rifampicin Quinone Reduce Microglial Inflammatory Responses and Neurodegeneration Induced In Vitro by α-Synuclein Fibrillary Aggregates Cells 2019;8(8)doi:10.3390/cells8080776 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 60 Bi W, Zhu L, Jing X, Liang Y, Tao E Rifampicin and Parkinson’s disease Neurological Sciences 2013/02/01 2013;34(2):137-141 doi:10.1007/s10072-0121156-0 61 Konrad P, Stenberg P Rifampicin quinone is an immunosuppressant, but not rifampicin itself Clinical immunology and immunopathology Jan 1988;46(1):162-6 doi:10.1016/0090-1229(88)90017-7 62 Yulug B, Hanoglu L, Ozansoy M, et al Therapeutic role of rifampicin in Alzheimer's disease https://doi.org/10.1111/pcn.12637 Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018/03/01 2018;72(3):152-159 doi:https://doi.org/10.1111/pcn.12637 63 Acuna L, Corbalán NS, Raisman-Vozari R Rifampicin quinone pretreatment improves neuronal survival by modulating microglia inflammation induced by αsynuclein Neural Regen Res 2020;15(8):1473-1474 doi:10.4103/1673- 5374.274336 64 Santos FdJN, aacute, rio d, et al Horseradish Peroxidase-Catalyzed Oxidation of Rifampicin: Reaction Rate Enhancement by Co-oxidation with Anti-inflammatory Drugs Biological and Pharmaceutical Bulletin 2005;28(10):1822-1826 doi:10.1248/bpb.28.1822 65 National Center for Biotechnology Information PubChem Compound Summary for CID 135962727, Rifampicin N-oxide Accessed July 22, 2021 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rifampicin-N-oxide 66 British Pharmacopoeia Commission Safety data sheet according to 1907/2006/EC, Article 31 - Rifampicin N-oxide 2013 67 Toronto Research Chemicals Safety Data Sheet - Rifampicin N-4’-Oxide 2016 68 ChemSpider Rifampicin N-oxide Accessed 8/8/2021 http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.24534103.html 69 Sorokoumova GM, Vostrikov VV, Selishcheva AA, et al Bacteriostatic activity and decomposition products of rifampicin in aqueous solution and liposomal Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh composition Pharmaceutical Chemistry Journal 2008/08/01 2008;42(8):475-478 doi:10.1007/s11094-008-0153-3 70 Prasad B, Singh S In vitro and in vivo investigation of metabolic fate of rifampicin using an optimized sample preparation approach and modern tools of liquid chromatography–mass spectrometry Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2009/10/15/ 2009;50(3):475-490 doi:https://doi.org/10.1016/j.jpba.2009.05.009 71 Veerakumar P, Balakumar S, Velayudham M, Lu K-L, Rajagopal S Ru/Al2O3 catalyzed N-oxidation of tertiary amines by using H2O2 10.1039/C2CY20047C Catalysis Science & Technology 2012;2(6):1140-1145 doi:10.1039/C2CY20047C 72 O'Neil I Science of Synthesis vol 40 Thieme Chemistry; 2009:855 73 Chapter 11 Selective Oxidation Reactions I In: Kung HH, ed Studies in Surface Science and Catalysis Elsevier; 1989:169-199 74 Charney E, Becker ED Molecular Vibrations of Quinones II Infrared Spectra (Solution and Vapor) of p‐Benzoquinone and p‐Benzoquinone‐d4 The Journal of Chemical Physics 1965;42(3):910-913 doi:10.1063/1.1696081 75 Sharma A, Puri V, Kumar P, Singh I, Huanbutta K Development and Evaluation of Rifampicin Loaded Alginate–Gelatin Biocomposite Microfibers Polymers 2021;13(9):1514 76 British Pharmacopoeia Commission IR spectrum - Rifampicin British Pharmacopoeia 2022 2022 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL1 PHỤ LỤC Phụ lục Hồ sơ chất chuẩn PL2 Phụ lục Kết định lượng Rif, Rif-Q, Rif-NO HPLC PL4 Phụ lục Phổ hồng ngoại Mẫu sản phẩm Rif-Q, Mẫu sản phẩm Rif-NO PL9 Phụ lục Phổ LC-MS/MS Mẫu sản phẩm Rif-Q, Mẫu Rif-NO chuẩn, Mẫu sản phẩm Rif-NO PL10 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL2 Phụ lục Hồ sơ chất chuẩn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL3 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL4 Phụ lục Kết định lượng Rif, Rif-Q, Rif-NO HPLC Kết thử tính tương thích hệ thống phương pháp định lượng Rif, Rif-Q, Rif-NO HPLC Tiêm dung dịch Rif-Q chuẩn 45,5 g/ml Lần Thời gian lưu Diện tích đỉnh Hệ số kéo Số đĩa lý tiêm (phút) (AU*s) đuôi thuyết 20,478 1269411 1,06 4396 20,360 1284014 1,05 4328 20,413 1284895 1,08 4124 20,403 1242600 1,07 4262 20,441 1282758 1,09 4229 20,336 1183759 1,09 4286 TB 20,405 1257906 RSD 0,23 2,88 % Tiêm dung dịch Rif chuẩn 96,0 g/ml Lần Thời gian lưu Diện tích đỉnh Hệ số kéo Số đĩa lý tiêm (phút) (AU*s) đuôi thuyết 43,426 973160 1,08 8819 43,253 964146 1,08 9294 42,638 932805 1,09 8794 42,687 949115 1,07 8964 42,561 962640 1,08 9483 42,672 932251 1,06 9099 TB 42,873 952352,8 RSD 0,78 1,65 % Tiêm dung dịch Rif chuẩn 41,5 g/ml Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL5 Lần Thời gian lưu Diện tích đỉnh Hệ số kéo Số đĩa lý tiêm (phút) (AU*s) đuôi thuyết 54,872 1011581 1,15 8505 54,931 1003097 1,08 8952 54,126 996471 1,16 9447 54,231 1004648 1,08 8885 54,086 1029252 1,1 9275 54,123 1000249 1,16 8247 TB 54,395 1007550 RSD 0,664 1,07 % Kết định lượng Rif, Rif-Q, Rif-NO HPLC Tên mẫu Khối lượng cân định lượng (mg) Diện tích đỉnh (AU*s) Khối lượng tìm thấy định lượng (mg) Nồng độ (mg/ml) Rif-Q chuẩn 50 ppm 9,1 1257906 0,0455 100 Lượng nguyên liệu cân lượng nguyên liệu đầu vào Lượng lý thuyết Khối lượng sản phẩm tinh chế Hiệu suất Hàm lượng % Rif Chuẩn 100 ppm 10 952352,8 0,0960 96 Rif-NO chuẩn 50 ppm 9,2 1007550 0,0456 90 Rif NL 1493340 0,1505 94 Rif -Q sau TH 50 ppm lô (khảo sát) Rif-Q sau TC 50 ppm lô (khảo sát) Rif-Q sau TC 500 ppm lô (khảo sát) 15 1151602 0,0417 62,482 105,18 98,96 98,70 9,4 1294986 0,0468 9,368 102,3 96,25 96,00 52 54,17 99,66 9,4 12816291 0,4636 9,272 102,3 96,25 96,00 52 54,17 98,63 Rif-Q sau TC 50 ppm lô 10,9 1505372 0,0545 10,890 100,29 94,36 94,12 51,14 54,34 99,91 Rif-Q sau TC 50 ppm lô 11 3026826 0,1095 10,948 101,52 95,51 95,27 55,63 58,39 99,53 Rif-Q sau TC 50 ppm lô 11,1 3041908 0,1100 11,003 100,15 94,22 93,98 53,24 56,65 99,13 10,5 996471 0,0410 20,518 101,4 95,40 97,24 10,5 2510052 0,1034 10,337 101,4 95,40 97,24 15,3 15,73 98,44 10,5 12490681 0,5144 10,288 101,4 95,40 97,24 15,3 15,73 97,98 Rif-NO TC 100 lô 9,6 2291572 0,0944 9,437 100,71 94,75 96,58 14,59 15,11 98,30 Rif-NO TC 100 lô 9,3 2205378 0,0908 9,082 101,09 95,11 96,95 16,94 17,47 97,66 Rif-NO TC 100 lô 9,2 2200680 0,0906 9,063 100,34 94,40 96,23 15,12 15,71 98,51 Rif-NO sau TH 100 lô (khảo sát) Rif-NO TC 100 lô (khảo sát) Rif-NO sau TC 1000 lô (khảo sát) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 63,30 21,10 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL6 Kết HPLC-PDA mẫu Rif-Q Chuẩn, Rif chuẩn, Rif-NO chuẩn, Rif nguyên liệu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL7 Kết HPLC-PDA sản phẩm tinh chế Rif-Q lô (lô khảo sát) Kết HPLC-PDA sản phẩm tinh chế Rif-NO lô (lô khảo sát) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL8 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL9 Phụ lục Phổ hồng ngoại Mẫu sản phẩm Rif-Q, Mẫu sản phẩm RifNO Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL10 Phụ lục Phổ LC-MS/MS Mẫu sản phẩm Rif-Q, Mẫu sản phẩm RifNO Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL11 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn