Khảo sát phản ứng brom hóa flavonoid kaempferol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành Hoá Hữu KHẢO SÁT PHẢN ỨNG BROM HOÁ FLAVONOID KAEMPFEROL Họ tên sinh viên: Huỳnh Đình Long Mã số sinh viên: 44.01.201.052 Lớp: SP.HOA.K44 Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Đức Dũng TP.HCM, tháng năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP Chun ngành Hố Hữu KHẢO SÁT PHẢN ỨNG BROM HOÁ FLAVONOID KAEMPFEROL Họ tên sinh viên: Huỳnh Đình Long Mã số sinh viên: 44.01.201.052 Lớp: SP.HOA.K44 Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Đức Dũng TP.HCM, tháng năm 2022 Xác nhận Hội đồng phản biện: KÍ TÊN VÀ DUYỆT (Kí ghi rõ họ tên) LỜI CẢM ƠN Trong bốn năm học tập rèn luyện Khoa Hoá học, trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh, tơi tích luỹ cho nhiều kiến thức, kinh nghiệm kỹ để hoàn thành luận văn Những dạy giúp đỡ tận tình q Thầy, Cơ, Anh, Chị, bạn bè; đồng hành vượt qua khó khăn quãng thời gian thực đề tài; tất có ý nghĩa lớn thân luận văn Để tri ân điều đó, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: 1) TS Phạm Đức Dũng TS Dương Thúc Huy ln theo dõi tận tình hướng dẫn từ ngày đầu tiên, chia sẻ động viên tơi tìm cách gỡ rối đề tài vào bế tắc Dưới hướng dẫn thầy, đề tài cuối đạt kết hôm 2) Tất Thầy Cô khoa Hố học trang bị cho tơi kiến thức cần thiết nhất, để tơi có đủ lĩnh thực đề tài 3) Gia đình, anh, chị, em bạn bè bên cạnh tôi, sẵn sàng ủng hộ thảo luận với từ điều nhỏ 4) Cuối cùng, muốn cảm ơn thân ln cố gắng, cố để vượt qua chuỗi ngày thất vọng, để đề tài không dừng lại dở dang Xin cảm ơn tất người, điều đến với suốt thời gian thực đề tài Tuy nhiên, giới hạn trình độ lý luận, kỹ thực tiễn sinh viên năm tư, luận văn hẳn nhiều thiếu sót Tơi mong nhận quan tâm ý kiến phản biện quý giá quý Thầy Cơ, để tơi hồn thiện đề tài hết, hồn thiện thân Cuối cùng, xin gửi lời chúc quý Thầy Cô thật nhiều sức khoẻ, hạnh phúc thành công Tôi xin chân thành cảm ơn SINH VIÊN THỰC HIỆN i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU iii DANH MỤC HÌNH ẢNH iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC SƠ ĐỒ vi MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT NGHIÊN CỨU 1.2 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG BROM HOÁ CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 13 2.1 HOÁ CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ 13 2.2 KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG 13 2.3 QUY TRÌNH PHẢN ỨNG 14 2.4 ĐỊNH DANH SẢN PHẨM 16 2.5 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME α-GLUCOSIDASE 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 19 3.1 PHẢN ỨNG BROM HOÁ KAEMPFEROL BẰNG NaBr/H2O2 19 3.2 BIỆN LUẬN CẤU TRÚC SẢN PHẨM 20 3.3 CƠ CHẾ HÌNH THÀNH SẢN PHẨM 24 3.4 KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME αGLUCOSIDASE 26 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 27 4.1 KẾT LUẬN 27 4.2 KIẾN NGHỊ 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO 29 PHỤ LỤC 37 ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU Từ viết tắt Ý nghĩa AcOH Acetic acid AMPK Adenosine monophosphate-activated protein kinase DMSO Dimethyl sulfoxide EtOAc Ethyl acetate GLUT4 Glucose transporter type HR-ESI-MS High resolution – Electrospray ionization – Mass spectrometry HZSM-5 H-type zeolite socony bobil-5 IC50 Half-maximal inhibitory concentration IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry NBS N-Bromosuccinimide NMR Nuclear magnetic resonance PIK3 Phosphoinositide 3-kinase RT Room temperature TBHP Tert-butylhydroperoxide V Negundo L Vitex negundo Linn iii DANH MỤC HÌNH ẢNH Số thứ tự Tên hình Trang Hình 1.1 Một số khung flavonoid phổ biến Hình 1.2 Cấu trúc hố học kaempferol Hình 1.3 Cấu trúc hố học giá trị IC50 flavonol Hình 1.4 Một số đường làm tăng hấp thụ glucose vào tế bào Hình 1.5 Cấu trúc hố học NBS Hình 1.6 Cấu trúc hố học α,β-dibromohydrocinnamic Hình 2.1 Cấu trúc hố học SK1 16 Hình 2.2 Cấu trúc hố học SK2 16 Hình 2.3 Cấu trúc hố học SK3 16 Hình 2.4 Cấu trúc hố học SK5 17 Hình 2.5 Cấu trúc hố học SK6 17 Hình 3.1 Cấu trúc hố học SK1 20 Hình 3.2 Cấu trúc hố học SK2 21 Hình 3.3 Cấu trúc hố học SK3 21 Hình 3.4 Cấu trúc hố học SK5 23 Hình 3.5 Cấu trúc hố học SK6 23 iv DANH MỤC BẢNG Số thứ tự Tên hình Trang Bảng 1.1 Giá trị IC50 số flavonoid Bảng 2.1 Các điều kiện phản ứng khảo sát 14 Bảng 3.1 Hiệu suất phân lập sản phẩm 20 Bảng 3.2 So sánh liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR kaempferol, SK5 SK6 24 Bảng 3.3 Hoạt tính ức chế α-glucosidase 26 v DANH MỤC SƠ ĐỒ Số thứ tự Tên hình Trang Sơ đồ 1.1 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromophenol sử dụng tác chất NBS, xúc tác HBF4.Et2O dung môi acetonitrile Sơ đồ 1.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromoarene sử dụng tác chất NBS sodium hydroxide Sơ đồ 1.3 Sự phân huỷ NBS sodium hydroxide Sơ đồ 1.4 Phản ứng brom hoá sử dụng tác chất α,βdibromohydrocinnamic acid môi trường base Sơ đồ 1.5 Phản ứng brom hoá sử dụng tác chất HBr chất oxy hoá H2O2/TBHP 10 Sơ đồ 1.6 Phản ứng brom hoá sử dụng tác chất NH4Br chất oxy hoá H2 O2 10 Sơ đồ 1.7 Phản ứng brom hóa số hợp chất thơm sử dụng tác chất zeolite HZSM-5, KBr, H2O2, dung môi AcOH 11 Sơ đồ 1.8 Phản ứng brom hoá ayanin kumatakenin sử dụng tác chất NaBr, xúc tác H2O2, dung môi AcOH nhiệt độ phịng 11 Sơ đồ 2.1 Quy trình phản ứng kaempoferol NaBr, xúc tác H2O2 14 Phản ứng kaempferol NaBr, xúc tác H2O2, dung môi AcOH 80oC 19 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ 3.2 Phản ứng oxy hố cắt vịng B flavonol Sơ đồ 3.3 Phản ứng kaempferol NaBr, xúc tác H2O2, dung môi AcOH: DMSO (1: 1, v/v) nhiệt độ phòng 19 19 Sơ đồ 3.4 Cơ chế đề nghị hình thành SK1-3 25 Sơ đồ 3.5 Cơ chế đề nghị hình thành SK5 SK6 25 Sơ đồ 4.1 Quy trình tổng hợp SK1-3 27 Sơ đồ 4.2 Quy trình tổng hợp SK5 SK6 27 vi MỞ ĐẦU Đái tháo đường tình trạng tuyến tuỵ giảm tiết insulin (type 1) tế bào kháng insulin (type 2), dẫn đến tượng tăng cao nồng độ glucose máu Cho đến nay, đái tháo đường vấn đề sức khoẻ đáng lo ngại toàn cầu [1] Theo thống kê Liên đoàn Đái tháo đường Quốc Tế (International Diabetes Federation), giới ghi nhận 537 triệu người chung sống với bệnh năm 2021 dự đoán số lên đến 783 triệu người vào năm 2045 [2] Vì vậy, nỗ lực việc tìm phương pháp hiệu làm giảm nồng độ đường huyết tiếp tục nghiên cứu phát triển Một số ức chế enzyme α-glucosidase, protein có chức phân giải tinh bột disaccharide thành glucose Trong trình nghiên cứu, hợp chất thiên nhiên dành ý đáng kể Nguồn cung cấp hợp chất thiên nhiên phổ biến thường đến từ dược liệu có hoạt tính sinh học cao Một số Ngũ Trảo (Vitex negundo) Ngũ Trảo (V negundo L.) loài thơm nhỏ, tìm thấy nhiều vùng Nam Á sử dụng rộng rãi thuốc [3] Một số hoạt tính sinh học dược tính V negundo báo cáo như: giảm đau, kháng viêm, đào thải nitric oxide, trung hoà nọc rắn, kháng ăn mịn, kháng peroxide hố lipid, tác động đến thần kinh trung ương, bảo vệ gan, kháng khuẩn, kháng nấm, diệt bọ gậy, đuổi muỗi đặc biệt ức chế enzyme [416] Các nghiên cứu thành phần trước phân lập 30 hợp chất từ Vitex negundo, bao gồm nhiều họ khác như: flavonoid, lignan, iridoid glycoside terpenoid [3], [17–24] Trong đó, flavonoid họ hợp chất đáng ý có nhiều báo cáo hoạt tính ức chế enzym α-glucosidase họ Tuy nhiên, phản ứng tổng hợp dẫn xuất flavonoid cịn hạn chế Vì vậy, với mong muốn tổng hợp thành cơng dẫn xuất brom hố flavonoid với tiềm sinh học cao, đề tài “Khảo sát phản ứng brom hoá flavonoid kaempferol” tiến hành thực dẫn xuất chứa brom nhiều vị trí khác khung flavonol khảo sát hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase hợp chất 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] C Proenỗa, M Freitas, D Ribeiro, F T E Oliveira, J L C Sousa, S M Tomé, M K Ramos, A M S Silva, P A Fernandes and E Fernandes, “α-Glucosidase inhibition by flavonoids: an in vitro and in silico structure-activity relationship study,” J Enzyme Inhib Med Chem., 32(1), pp 1216–1228, 2017 [2] Home, “IDF Diabetes Atlas | Tenth Edition.” https://diabetesatlas.org/ (accessed Mar 22, 2022) [3] F Díaz, D Chávez, D Lee, Q Mi, H Chai, G T Tan, L B S Kardono, S Riswan, C R Fairchild, R Wild, N R Farnsworth, G A Cordell, J M Pezzuto and A D Knghorn, “Cytotoxic flavone analogues of vitexicarpin, a constituent of the leaves of Vitex negundo,” J Nat Prod., 66(6), pp 865–867, 2003 [4] M G Dharmasiri, J R A C Jayakody, G Galhena, S S P Liyanage, and W D Ratnasooriya, “Anti-inflammatory and analgesic activities of mature fresh leaves of Vitex negundo,” J Ethnopharmacol., 87(2–3), pp 199–206, 2003 [5] Azhar-Ul-Haq, A Malik, M T H Khan, S B Khan, A Ahmad and M I Choudhary, “Tyrosinase inhibitory lignans from the methanol extract of the roots of Vitex negundo Linn and their structure-activity relationship,” Phytomedicine Int J Phytother Phytopharm., 13(4), pp 255–260, 2006 [6] G C Jagetia and M S Baliga, “The evaluation of nitric oxide scavenging activity of certain Indian medicinal plants in vitro: a preliminary study,” J Med Food, 7(3), pp 343–348, 2004 [7] M I Alam and A Gomes, “Snake venom neutralization by Indian medicinal plants (Vitex negundo and Emblica officinalis) root extracts,” J Ethnopharmacol., 86(1), pp 75–80, 2003 [8] C Chandramu, R D Manohar, D G L Krupadanam, and R V Dashavantha, “Isolation, characterization and biological activity of betulinic acid and ursolic acid from Vitex negundo L.,” Phytother Res., 17(2), pp 129–134, 2003 29 [9] T C J Munasinghe, C K Seneviratne, M I Thabrew, and A M Abeysekera, “Antiradical and antilipoperoxidative effects of some plant extracts used by Sri Lankan traditional medical practitioners for cardioprotection,” Phytother Res., 15(6), pp 519–523, 2001 [10] S U Nipanikar, S Deshpande, A H Bhosale, and M V Jadhav-Shinde, “A clinical study to evaluate efficacy and safety of AHPL/AYTAB/0313 tablet in subjects suffering from osteoarthritis of knee(s),” J Fam Med Prim Care, 9(1), pp 61–68, 2020 [11] Y Avadhoot and A C Rana, “Hepatoprotective effect of Vitex negundo against carbon tetrachloride-induced liver damage,” Arch Pharm Res., 14(1), pp 96–98, 1991 [12] R Perumal Samy, S Ignacimuthu, and A Sen, “Screening of 34 Indian medicinal plants for antibacterial properties,” J Ethnopharmacol., 62(2), pp 173– 181, 1998 [13] M Damayanti, K Susheela, and G J Sharma, “Effect of plant extracts and systemic fungicide on the pineapple fruit-rotting fungus, Ceratocystis paradoxa,” Cytobios, 86(346), pp 155–165, 1996 [14] S K Bhargava, “Antiandrogenic effects of a flavonoid-rich fraction of Vitex negundo seeds: a histological and biochemical study in dogs,” J Ethnopharmacol., 27(3), pp 327–339, 1989 [15] E Pushpalatha and J Muthukrishnan, “Larvicidal activity of a few plant extracts against Culex quinquefasciatus and Anopheles stephensi,” Indian J Malariol., 32(1), pp 14–23, 1995 [16] D S Hebbalkar, G D Hebbalkar, R N Sharma, V S Joshi, and V S Bhat, “Mosquito repellent activity of oils from Vitex negundo Linn leaves,” Indian J Med Res., 95, pp 200–203, 1992 [17] H Xin, Y Kong, Y Wang, Y Zhou, Y Zhu, D Li and W Tan, “Lignans extracted from Vitex negundo possess cytotoxic activity by G2/M phase cell cycle arrest and apoptosis induction,” Phytomedicine, 20(7), pp 640–647, 2013 30 [18] L M Gautam, S L Shrestha, P Wagle, and B M Tamrakar, “Chemical Constituents from Vitex negundo Linn of Nepalese Origin,” Sci World, 6(6), pp 27-32, 2008 [19] C Y Ragasa, E Morales, and J A Rideout, “Antimicrobial compounds from Vitex negundo,” Philipp J Sci Philipp., 27(4), pp 22-27, 1999 [20] C J Zheng, X W Zhang, T Han, Y P Jiang, J Y Tang, D Bromme and L P Quin, “Anti-inflammatory and anti-osteoporotic lignans from Vitex negundo seeds,” Fitoterapia, 93, pp 31–38, 2014 [21] N K H Mai, N X Hải, N T Nhân, and N T T Mai, “Tổng hàm lượng polyphenol số thuốc An Giang,” Tạp Chí Phát Triển Khoa Học Và Cơng Nghệ, 17(2), pp 5–9, 2014 [22] R L Sharma, A Prabhakar, K L Dhar, and A Sachar, “A new iridoid glycoside from Vitex negundo Linn (Verbenacea),” Nat Prod Res., 23(13), pp 1201–1209, 2009 [23] C J Zheng, B K Huang, Y Wang, Q Ye, T Han, Q Y Zhang, H Zhang and L P Qin, “Anti-inflammatory diterpenes from the seeds of Vitex negundo,” Bioorg Med Chem., 18(1), pp 175–181, 2010 [24] J Sichaem, H H Nguyen, V H Nguyen, D H Mac, D T Mai, H C Nguyen, T N M Nguyen, N K T Pham, H H Nguyen, N Niamnont and T H Duong, “A new labdane-type diterpenoid from the leaves of Vitex negundo L.,” Nat Prod Res., 35(14), pp 2329–2334, 2021 [25] M K Chahar, N Sharma, M P Dobhal, and Y C Joshi, “Flavonoids: A versatile source of anticancer drugs,” Pharmacogn Rev., 5(9), pp 1–12, 2011 [26] R Apak, K Gỹỗlỹ, M Ozyỹrek, and S E Karademir, Novel total antioxidant capacity index for dietary polyphenols and vitamins C and E, using their cupric ion reducing capability in the presence of neocuproine: CUPRAC method,” J Agric Food Chem., 52(26), pp 7970–7981, 2004 31 [27] K Tadera, Y Minami, K Takamatsu, and T Matsuoka, “Inhibition of α- glucosidase and α-amylase by flavonoids,” J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 52(2), pp 149–153, 2006 [28] T Kitakaze, H Jiang, T Nomura, K Hironao, Y Yamashita, and H Ashida, “Kaempferol Promotes Glucose Uptake in Myotubes through a JAK2-Dependent Pathway,” J Agric Food Chem., 68(47), pp 13720–13729, 2020 [29] J Wang, X Fang, L Ge, F Cao, L Zhao, Z Wang and W Xiao, “Antitumor, antioxidant and anti-inflammatory activities of kaempferol and its corresponding glycosides and the enzymatic preparation of kaempferol,” Plos One, 13(5), p e0197563, 2018 [30] K R Ajish, K A Antu, M P Riya, M R Preetharani, K G Raghu, B P Dhanya and K V Radhakrishnan, “Studies on α-glucosidase, aldose reductase and glycation inhibitory properties of sesquiterpenes and flavonoids of Zingiber zerumbet Smith,” Nat Prod Res., 29(10), pp 947–952, 2015 [31] D Şưhretoğlu, S Sari, B Barut, and A Ưzel, “Discovery of potent α-glucosidase inhibitor flavonols: Insights into mechanism of action through inhibition kinetics and docking simulations,” Bioorganic Chem., 79, pp 257–264, 2018 [32] G Renda, S Sari, B Barut, M Soral, T Liptaj, B Korkmaz, A Ozel, I Erik and D Sohretoglu, “α-Glucosidase inhibitory effects of polyphenols from Geranium asphodeloides: Inhibition kinetics and mechanistic insights through in vitro and in silico studies,” Bioorganic Chem., 81, pp 545–552, 2018 [33] R Xu, Y G Bu, M L Zhao, R Tao, J Luo, and Y Li, “Studies on antioxidant and α-glucosidase inhibitory constituents of Chinese toon bud (Toona sinensis),” J Funct Foods, 73, pp 104-108, 2020 [34] N Narender, P Srinivasu, S J Kulkarni, and K V Raghavan, “Liquid Phase Regioselective Bromination of Aromatic Compounds Over HZSM-5 Catalyst,” Synth Commun., 30, no 20, pp 3669–3675, 2000 32 [35] C Schmöger, T Szuppa, A Tied, F Schneider, A Stolle, and B Ondruschka, “Pd on porous glass: a versatile and easily recyclable catalyst for Suzuki and Heck reactions,” ChemSusChem, 1(4), pp 339–347, 2008 [36] F Du, Q Zhou, D Liu, T Fang, Y Shi, Y Du and G Chen, “Dimerization of Aromatic Compounds Using Palladium-Carbon-Catalyzed Suzuki–Miyaura CrossCoupling by One-Pot Synthesis,” Synlett, 29(6), pp 779–784, 2018 [37] K Harada, C Arioka, A Miyakita, M Kubo, and Y Fukuyama, “Efficient synthesis of neurotrophic honokiol using Suzuki–Miyaura reactions,” Tetrahedron Lett., 55(43), pp 6001–6003, 2014 [38] Norio Miyaura and Akira Suzuki, “Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds,” Chem Rev., 95(7), pp 2457–2483, 1995 [39] B Schmidt and M Riemer, “Suzuki–Miyaura Coupling of Halophenols and Phenol Boronic Acids: Systematic Investigation of Positional Isomer Effects and Conclusions for the Synthesis of Phytoalexins from Pyrinae,” J Org Chem., 79(9), pp 4104–4118, 2014 [40] A Jesus, M Correia-da-Silva, C Afonso, M Pinto, and H Cidade, “Isolation and Potential Biological Applications of Haloaryl Secondary Metabolites from Macroalgae,” Mar Drugs, 17(2), pp 73-92, 2019 [41] Z Huang and J P Lumb, “Phenol-Directed C–H Functionalization,” ACS Catal., 9(1), pp 521–555, 2019 [42] M Liu, P E Hansen, and X Lin, “Bromophenols in marine algae and their bioactivities,” Mar Drugs, 9(7), pp 1273–1292, 2011 [43] H Schmid and P Karrer, “Verbesserung und Erweiterung der Bromierungsmethode mit Brom-succinimid,” Helv Chim Acta, 29(3), pp 573– 581, 1946 [44] J Auerbach, S A Weissman, T J Blacklock, M R Angeles, and K Hoogsteen, “N-Bromosuccinimide/Dibromodimethylhydantoin in aqueous base: A practical method for the bromination of activated benzoic acids,” Tetrahedron Lett., 34(6), pp 931–934, 1993 33 [45] T Oberhauser, “A New Bromination Method for Phenols and Anisoles:  NBS/HBF4·Et2O in CH3CN,” J Org Chem., 62(13), pp 4504–4506, 1997 [46] M Hurtová, D Biedermann, M Kuzma, and V Křen, “Mild and Selective Method of Bromination of Flavonoids,” J Nat Prod., 83(11), pp 3324–3331, 2020 [47] J M Gnaim, P M Keehn, and B S Green, “Halogenated analogs of tri-O- thymotide (TOT) and tri-3-(2-butyl)-6-methylsalicylide (TSBS): synthesis and clathration studies.,” Tetrahedron Lett., 33(20), pp 2883–2886, 1992 [48] S D Ross, M Finkelstein, and R C Petersen, “Solvent Effects in the Reactions of N-Bromosuccinimide with Toluene, Fluorene and Acenaphthene; Evidence for a Polar Mechanism in Propylene Carbonate,” J Am Chem Soc., 80(16), pp 4327– 4330, 1958 [49] M C Carreno, J L Garcia Ruano, G Sanz, M A Toledo, and A Urbano, “N- Bromosuccinimide in Acetonitrile: A Mild and Regiospecific Nuclear Brominating Reagent for Methoxybenzenes and Naphthalenes,” J Org Chem., 60(16), pp 5328–5331, 1995 [50] H Konishi, K Aritomi, T Okano, and J Kiji, “A Mild Selective Monobromination Reagent System for Alkoxybenzenes; N-Bromosuccinimide– Silica Gel,” Bull Chem Soc Jpn., 62(2), pp 591–593, 1989 [51] Y Goldberg and H Alper, “Electrophilic halogenation of aromatics and heteroaromatics with N-halosuccinimides in a solid/liquid system using an H+ ion exchanger or ultrasonic irradiation,” J Mol Catal., 88(3), pp 377–383, 1994 [52] L Wang, C Feng, Y Zhang, and J Hu, “Regioselective Monobromination of Phenols with KBr and ZnAl–BrO3–Layered Double Hydroxides,” Molecules, 25(4), pp 914–923, 2020 [53] L Gavara, T Boisse, B Rigo, and J.-P Hénichart, “A new method of bromination of aromatic rings by an iso-amyl nitrite/HBr system,” Tetrahedron, 22(64), pp 4999–5004, 2008 34 [54] K V V Krishna Mohan, N Narender, P Srinivasu, S J Kulkarni, and K V Raghavan, “Novel Bromination Method for Anilines and Anisoles Using NH4Br/H2O2 in CH3COOH,” Synth Commun., 34(12), pp 2143–2152, 2004 [55] N B Barhate, A S Gajare, R D Wakharkar, and A V Bedekar, “Simple and practical halogenation of arenes, alkenes and alkynes with hydrohalic acid/H2O2 (or TBHP),” Tetrahedron, 55(36), pp 11127–11142, 1999 [56] N Narender, P Srinivasu, S J Kulkarni, and K V Raghavan, “Highly Efficient, Para-Selective Oxychlorination of Aromatic Compounds Using Potassium Chloride and Oxone®,” Synth Commun., 32(2), pp 279–286, 2002 [57] B M Choudary, T Someshwar, M Lakshmi Kantam, and C Venkat Reddy, “Molybdate-exchanged Mg–Al–LDH catalyst: an eco-compatible route for the synthesis of β-bromostyrenes in aqueous medium,” Catal Commun., 5(5), pp 215– 219, 2004 [58] C B Dartt and M E Davis, “Chapter Applications of zeolites to fine chemicals synthesis,” in Catalysis Today, 1st ed., vol 19, Amsterdam: Elsevier, 1994, pp 151–186 Accessed: Jan 18, 2022 [Online] Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0920586194850062 [59] W F Hölderich and H van Bekkum, “Chapter 18 Zeolites and related materials in organic syntheses Brönsted and Lewis Catalysis,” in Studies in Surface Science and Catalysis, 1st ed., vol 137, H van Bekkum, E M Flanigen, P A Jacobs, and J C Jansen, Eds Amsterdam: Elsevier, 2001, pp 821–910 [60] T B N Dao, T M T Nguyen, V Q Nguyen, T M D Tran, N M A Tran, C H Nguyen, T H T Nguyen, H H Nguyen, J Sichaem, C L Tran and T H Duong, “Flavones from Combretum quadrangulare Growing in Vietnam and Their Alpha-Glucosidase Inhibitory Activity,” Molecules, 26(9), pp 2531-2546, 2021 [61] C L Tran, T B N Dao, T N Tran, D T Mai, T M D Tran, N M A Tran, V S Dang, T X Vo and T H Duong, “Alpha-Glucosidase Inhibitory Diterpenes from Euphorbia antiquorum Growing in Vietnam,” Mol Basel Switz., 26(8), pp 2257-2264, 2021 35 [62] É Balogh-Hergovich and G Speier, “Kinetics and Mechanism of the Base- Catalyzed Oxygenation of Flavonol in DMSO−H2O Solution,” J Org Chem., 66(24), pp 7974–7978, 2001 [63] Y Ogata, K Tomizawa, and Y Yamashita, “Photoinduced oxidation of benzoic acid with aqueous hydrogen peroxide,” J Chem Soc Perkin Trans 2, (4), pp 616– 619, 1980 36 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ 1H-NMR kaempferol 37 Phụ lục Phổ HR-ESI-MS SK1 Phụ lục Phổ 1H-NMR SK1 38 Phụ lục Phổ 1H-NMR SK2 39 Phụ lục Phổ 13C-NMR SK2 Phụ lục Phổ 1H-NMR SK3 40 Phụ lục Phổ 13C-NMR SK3 Phụ lục Phổ 1H-NMR SK6 41 Phụ lục Phổ 13C-NMR SK6 42