Khảo sát phản ứng brom hóa 5 7 dimethoxyflavone

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC - - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT PHẢN ỨNG BROM HÓA 5,7-DIMETHOXYFLAVONE Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Đức Dũng Sinh viên thực hiện: Phạm Mai Đăng Trường Mã số sinh viên: 44.01.201.080 Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC - - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT PHẢN ỨNG BROM HÓA 5,7-DIMETHOXYFLAVONE Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Đức Dũng Sinh viên thực hiện: Phạm Mai Đăng Trường Mã số sinh viên: 44.01.201.080 Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2022 Xác nhận Hội đồng phản biện: KÍ TÊN VÀ DUYỆT (Kí ghi rõ họ tên) LỜI CẢM ƠN Sau bốn năm học tập rèn luyện giảng đường đại học, gặt hái nhiều kiến thức, kĩ bổ ích để thực luận điều cịn giúp ích lớn cho chặng đường Tất điều nhờ vào dạy, giúp đỡ tận tình q thầy, Khoa Hóa học trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, với giúp đỡ anh chị, bạn bè khoảng thời gian qua Để tri ân điều đó, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: Thầy Phạm Đức Dũng hỗ trợ tơi việc thực sửa chữa khóa luận tốt nghiệp Thầy Dương Thúc Huy, người thầy tận tâm hướng dẫn, đưa định hướng từ đề tài đến định hướng tương lai, thầy liên tục đốc thúc chia sẻ kiến thức vô quý báu từ nghiên cứu khoa học đến khóa luận Thầy, Khoa Hóa học trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh giảng dạy vơ nhiệt tình tận tâm kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm thực tiễn kĩ sống đẹp Những anh chị, bạn bè giúp đỡ tơi suốt q trình làm thực nghiệm phịng thí nghiệm mơn hữu trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình – người ln quan tâm, chia sẻ ủng hộ khoảng thời gian thực khóa luận Trong luận văn này, dành nhiều thời gian trình độ lý luận kinh nghiệm thực tiễn hạn chế sinh viên nên tơi khó tránh khỏi sai sót Tơi mong nhận quan tâm ý kiến đóng góp quý thầy, để tơi hồn thiện, học hỏi thêm nhiều kinh nghiệm, kịp thời sữa chữa kiến thức chưa Cuối cùng, xin gửi đến quý thầy, cô lời chúc sức khỏe, hạnh phúc thành công Tôi xin chân thành cảm ơn SINH VIÊN THỰC HIỆN MỤC LỤC CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu flavonoid 1.1.1 Định nghĩa hoạt tính sinh học số flavonoid tiêu biểu 1.1.2 Tổng quan 5,7-dimethoxyflavone 1.2 Tổng quan phản ứng brom hoá tổng hợp hữu 1.2.1 Brom hoá sử dụng tác chất bromine Lewis acid 1.2.2 Brom hoá sử dụng tác chất brom hữu 10 1.2.3 Brom hoá sử dụng tác chất dạng oxybromide 12 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 16 2.1 Hoá chất dụng cụ, thiết bị 16 2.1.1 Hoá chất cần thiết 16 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị 16 2.2 Quy trình thực phản ứng 16 2.3 Số liệu phổ định danh cấu sản phẩm 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 3.1 Phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone, sodium bromide hydrogen peroxide 22 3.2 Khảo sát phản ứng 23 3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm 24 3.3.1 Sản phẩm MF1 24 3.3.2 Sản phẩm MF2 25 3.3.3 Sản phẩm MF3 26 3.4 Giải thích hình thành phản ứng 5,7-dimethoxyflavone, sodium bromide hydrogen peoxide 29 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 30 4.1 Kết luận 30 4.2 Kiến nghị 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO 31 PHỤ LỤC 35 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac Acetone AcOH Acetic acid C Chloroform CTPT Công thức phân tử d Mũi đôi (Doublet) DMSO Dimethylsulfoxide EA H HMBC HSQC Ethyl acetate n-Hexane Tương quan 1H-13C qua 2, liên kết (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) Tương quan 1H-13C qua liên kết (Heteronuclear Single Quantum Coherence) Khối phổ phân giải cao HRESI-MS (High Resolution Electrospray Ionization - Mass Spectroscopy) Nồng độ ức chế phát triển 50% số tế bào thử IC50 nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) J Hằng số ghép cặp m Mũi đa (Multiplet) m/z Mass to charge ratio ppm Part per million s Mũi đơn (Singlet) t Mũi ba (Trilet) δ Độ dịch chuyển hóa học (Chemical shift) UV Tia cực tím (Ultraviolet) DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Phân loại, cấu trúc nguồn thực phẩm số flavonoid Bảng 1.2 Giá trị IC50 số loại flavonoid tiêu biểu Bảng 1.3 Thành phần flavonoid số loại dược liệu Bảng 2.1 Điều kiện phản ứng sản phẩm thu theo quy trình 19 Bảng 3.1 Các điều kiện phản ứng khảo sát 23 Bảng 3.2 Điều kiện phản ứng tối ưu hiệu suất cô lập sản phẩm theo quy trình 23 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13C-NMR (125 MHz) MF1 24 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13C-NMR (125 MHz) MF2 25 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13C-NMR (125 MHz) MF3 26 Bảng 3.6 Dữ liệu phổ H-NMR (500 MHz) MF1, MF2, MF3 5,7- dimethoxyflavone 28 Bảng 3.7 Dữ liệu phổ 13 C-NMR (125 MHz) MF1, MF2, MF3 5,7- dimethoxyflavone 28 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học flavonoid Hình 1.2 Cấu trúc hóa học phân lớp flavonoid Hình 1.3 Cấu trúc hóa học flavonoid glycoside Hình 1.4 Cấu trúc hóa học 5,7-dimethoxyflavone Hình 1.5 Cơng thức cấu tạo NBS 10 Hình 1.6 Một số tác chất brom hóa hữu dùng cho phản ứng brom hóa 12 Hình 3.1 Cấu trúc hóa học 5,7-dimethoxyflavone sản phẩm MF1 24 Hình 3.2 Cấu trúc hóa học 5,7-dimethoxyflavone sản phẩm MF2 25 Hình 3.3 Cấu trúc hóa học 5,7-dimethoxyflavone sản phẩm MF3 26 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Một số dẫn xuất flavonoid tổng hợp từ 5,7-dimethoxyflavone Sơ đồ 1.2 Một số phản ứng brom hóa sử dụng tác chất bromine Sơ đồ 1.3 Phản ứng 1,3-dibromo-2-tetralol với bromine Sơ đồ 1.4 Phản ứng 1,5-dihydroxynaphtalene với bromine Sơ đồ 1.5 Phản ứng brom hoá 1-methyl-2-nitrobenzene 10 Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromoarene sử dụng tác chất NBS 11 Sơ đồ 1.7 Phản ứng monobrom hóa hợp chất carbonyl 11 Sơ đồ 1.8 Phản ứng brom hóa 4-tert-butyltoluene sử dụng tác chất NBS 11 Sơ đồ 1.9 Sự phân huỷ NBS sodium hydroxide 12 Sơ đồ 1.10 Phản ứng brom hóa sử dụng tác chất IBr 13 Sơ đồ 1.11 Phản ứng brom hóa với tác chất HBr hợp chất oxide hóa H2O2/TBHP 13 Sơ đồ 1.12 Phản ứng brom hoá sử dụng tác chất NH4Br hợp chất oxide hoá H2O2 13 Sơ đồ 1.13 Phản ứng brom hóa số hợp chất thơm với tác nhân zeolite HZSM-5, KBr, H2O2, dung môi AcOH 14 Sơ đồ 1.14 Phản ứng brom hoá ayanin kumatakenin sử dụng tác chất sodium bromide, xúc tác H2O2, dung môi AcOH nhiệt độ thường 14 Sơ đồ 2.1 Quy trình thực phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide hợp chất oxide hóa H2O2 dung mơi AcOH nhiệt độ phịng 17 Sơ đồ 2.2 Quy trình thực phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide hợp chất oxide hóa H2O2 dung mơi AcOH nhiệt độ 60oC 18 Sơ đồ 2.3 Quy trình thực phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide hợp chất oxide hóa H2O2 hỗn hợp dung môi AcOH:DMSO (1:1, v/v) 19 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide hợp chất oxide hóa H2O2 dung mơi AcOH nhiệt độ phịng 22 Sơ đồ 3.2 Sơ đồ phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide hợp chất oxide hóa H2O2 dung mơi AcOH nhiệt độ 60oC 22 Sơ đồ 3.3 Sơ đồ phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide hợp chất oxide hóa H2O2 hỗn hợp dung mơi AcOH:DMSO (1:1, v/v) 23 7.07 (s) 1' 2' 3' 4' 5' 6' 5-OCH3 7-OCH3 95.6 160.8 129.7 131.0 129.7 134.9 129.7 131.0 57.6 57.6 8.17 (d, 7.7) 7.63 (t, 7.7) 7.77 (t, 7.7) 7.63 (t, 7.7) 8.17 (d, 7.7) 4.11 (s) 4.11 (s) So sánh liệu phổ 1H-NMR hợp chất MF2 so với 5,7-dimethoxyflavone cho thấy tương đồng Tuy nhiên, hợp chất MF2 có tín hiệu proton nhân thơm vị trí H6 dịch chuyển tín hiệu proton H-2 (H-3 5,7-dimethoxyflavone) vùng từ trường thấp (δH 6.32 5,7-dimethoxyflavone so với δH 6.96 MF2) cho thấy tạo thành sản phẩm dibromo vị trí So sánh liệu phổ 1H-NMR hợp chất MF2 so với MF1 cho thấy có tương đồng Sự khác chúng diện H-8 δH 7.07 Phổ 13C-NMR MF2 giúp củng cố nhận định Từ giúp xác định cấu trúc hóa học MF2 (Hình 3.2) Đây hợp chất kiểm tra phần mềm Scifinder vào tháng năm 2022 Đại học Chulalongkorn, Thái Lan 3.3.3 Sản phẩm MF3 3' O 2' O 1' 3' 4' Br 5' O 6' 10 O O 6 2' O 5,7-Dimethoxyflavone (C17H14O4) 5' 1' 6' O 4' 10 O MF3 (C17H13BrO4) Hình 3.3 Cấu trúc hóa học 5,7-dimethoxyflavone sản phẩm MF3 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13C-NMR (125 MHz) MF3 Vị trí δH (J, Hz) (CDCl3) 6.72 (s) 26 δC (CDCl3) 160.6 108.5 177.5 155.5 6.46 (s) 10 1' 2' 3' 4' 5' 6' 5-OCH3 7-OCH3 92.4 161.0 91.3 160.4 110.0 131.3 129.2 126.4 131.6 126.4 129.2 56.8 56.8 8.01 (d, 8.1) 7.52 (m) 7.52 (m) 7.52 (m) 8.01 (d, 8.1) 4.03 (s) 4.03 (s) So sánh liệu phổ 1H-NMR hợp chất MF3 so với 5,7-dimethoxyflavone cho thấy có tín hiệu tương tự Tuy nhiên, hợp chất MF3 có tín hiệu proton nhân thơm vị trí H-6 cho thấy tạo thành sản phẩm monobromo vị trí So sánh liệu phổ 13 C-NMR hợp chất MF3 cho thấy khác biệt 5,7- dimethoxyflavone MF3 Cụ thể, tín hiệu C-8 dịch chuyển vùng từ trường cao từ δC 96.2 đến 91.3 Từ đó, kết luận hợp chất MF3 có cấu trúc tương tự với 5,7dimethoxyflavone Sự khác chúng vị trí C-8 Dữ liệu phổ sản phẩm dibromo MF3 đối chiếu với sản phẩm lại khảo sát trước cho thấy tương đồng độ dịch chuyển hoá học sản phẩm số vị trí định (Bảng 3.6, 3.7) Khối phổ HRESI cho thấy mũi ion phân tử giả m/z 358.9929 [M+H]+ (tính tốn: 358.9919, CTPT: C17H13BrO4) củng cố cấu trúc hóa học MF3 Từ giúp xác định cấu trúc hóa học MF3 (Hình 3.3) Đây hợp chất kiểm tra phần mềm Scifinder vào tháng năm 2022 Đại học Chulalongkorn, Thái Lan 3' Br Br O Br O 3' OH Br 2' O 1' O MF1 (C17H13Br3O5) 4' 5' 6' O O 3' OH Br 2' O 1' O MF2 (C17H14Br2O5) 27 4' 5' 6' O 2' O Br O 5' 6' 10 1' 4' O MF3 (C17H13BrO4) Bảng 3.6 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) MF1, MF2, MF3 5,7-dimethoxyflavone Vị trí 10 1' 2' 3' 4' 5' 6' 5-OCH3 7-OCH3 5,7-dimethoxyflavone [15] (DMSO-d6) δH (J, Hz) MF1 (Acetone-d6) MF2 (Acetone-d6) 6.98 (s) 6.96 (s) MF3 (CDCl3) 6.78 (s) 6.72 (s) 6.51 (d, 2.5) 6.46 (s) 6.86 (d, 2.5) 8.04 (dd, 7.0, 2.0) 7,57 (m) 7,57 (m) 7,57 (m) 8.04 (dd, 7.0, 2.0) 3.84 (s) 3.91 (s) 7.07 (s) 8.21 (dd, 8.1, 1.5) 7.65 (t, 8.1) 7.80 (t, 8.1) 7.65 (t, 8.1) 8.21 (dd, 8.1, 1.5) 4.01 (s) 3.97 (s) 8.17 (d, 7.7) 7.63 (t, 7.7) 7.77 (t, 7.7) 7.63 (t, 7.7) 8.17 (d, 7.7) 4.11 (s) 4.11 (s) 8.01 (d, 8.1) 7.52 (m) 7.52 (m) 7.52 (m) 8.01 (d, 8.1) 4.03 (s) 4.03 (s) Bảng 3.7 Dữ liệu phổ 13C-NMR (125 MHz) MF1, MF2, MF3 5,7-dimethoxyflavone Vị trí 10 1' 2' 3' 4' 5,7-dimethoxyflavone [15] (DMSO-d6) 159.5 108.1 175.6 160.2 93.3 163.7 96.2 159.1 108.3 131.3 128.9 125.8 130.8 δC MF1 (Acetone-d6) 163.5 43.9 186.1 123.2 147.9 112.5 156.6 111.5 159.5 MF2 (Acetone-d6) 164.1 45.6 186.1 124.6 148.0 111.0 157.8 95.6 160.8 128.8 131.3 129.9 135.5 129.7 131.0 129.7 134.9 28 MF3 (CDCl3) 160.6 108.5 177.5 155.5 92.4 161.0 91.3 160.4 110.0 131.3 129.2 126.4 131.6 125.8 128.9 56.0 55.9 5' 6' 5-OCH3 7-OCH3 129.9 131.3 63.7 61.6 129.7 131.0 57.6 57.6 126.4 129.2 56.8 56.8 3.4 Giải thích hình thành phản ứng 5,7-dimethoxyflavone, sodium bromide hydrogen peoxide Bước 1: Tạo tác nhân phản ứng electrophile Br+ NaBr + H2O2 → NaOH +HOBr HOBr + H+ → H2O + Br+ Bước 2: Tác nhân electrophile Br+ công vào nhân thơm A tạo thành sản phẩm MF3 sản phẩm trung gian (I) Sau đó, MF3 trung gian (I) tiếp tục bromo tạo sản phẩm trung gian (II) (III) Br O O (+) + O O Br Br O O Br O O Br Br O O O O (+) O (III) Br (+) (+) Br Br O O Br O Br O O MF3 O O Br (+) O O Br O Br O (II) (I) Bước 3: Trung gian (II) (III) phản ứng thủy phân C-2 sản phẩm MF1 MF2 tương ứng Quá trình chuyển hóa cơng bố trước Bhade Rajput vào năm 2016 [40] R2 O R2 AcOH O R1 OH Br R1 Br O O O O O O R1 = Br, R2 = Br : MF1 R1 = Br, R2 = H : MF2 29 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Đề tài thực phản ứng tạo thành dẫn xuất brom hóa 5,7-dimethoxyflavone sodium bromide hydrogen peroxide dung dịch AcOH theo điều kiện nhiệt độ khác thu ba dẫn xuất MF1, MF2 MF3 Cấu trúc hợp chất khẳng định phổ 1H-NMR, 13C-NMR kết hợp với phổ HRESI-MS Các dẫn xuất tổng hợp hợp chất Br Br O O NaBr (10 eq), H2O2 AcOH, RT, 30 phút O O O OH Br + O O O O O O NaBr (5 eq), H2O2 AcOH, 60°C, 30 phút O O O MF3 (19%) Br Br O O MF2 (10%) MF1 (32%) O O + Br Br O O OH Br OH Br O O + Br O O O O MF1 (26%) O O MF3 (19%) Br O O O O NaBr (5 eq), H2O2 O O AcOH:DMSO (1:1, v/v), RT, 30 phút O O MF3 (95%) 4.2 Kiến nghị - Khảo sát thêm phản ứng, xác định điều kiện để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng - Tiến hành thêm phản ứng 5,7-dimethoxyflavone với sodium bromide điều kiện khác - Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] H Alkhalidy, Y Wang, and D Liu, “Dietary flavonoids in the prevention of T2D: An overview,” Nutrients, 10(4), pp 1–33, 2018 [2] E Middleton, “Effect of plant flavonoids on immune and inflammatory cell function,” Adv Exp Med Biol., 439(1), pp 175–182, 1998 [3] N Kočevar, I Glavač, and S Kreft, “Flavonoidi,” Farm Vestn., 58(4), pp 145–148, 2007 [4] P F Pinheiro and G C Justino, “Structural analysis of flavonoids and related compounds – A review of spectroscopic applications,” Nutrients, 5(3), pp 34–56, 2010 [5] H De Groot and U Rauen, “Tissue injury by reactive oxygen species and the protective effects of flavonoids,” Fundam Clin Pharmacol., 12(3), pp 249–255, 1998 [6] X Tang, P Tang, and L Liu, “Molecular structure–Affinity relationship of Flavonoids in Lotus leaf (Nelumbo nucifera Gaertn.) on Binding to Human serum albumin and Bovine serum albumin by Spectroscopic Method,” Molecules, 22(7), 2017 [7] R Apak, K Gỹỗlỹ, M ệzyỹrek, and S E Karademir, Novel total antioxidant capacity index for dietary polyphenols and vitamins C and E, using their cupric ion reducing capability in the presence of neocuproine: CUPRAC method,” J Agric Food Chem., 52(26), pp 7970–7981, 2004 [8] L Guerrero, J Castillo, M Quinones, S Garcia-Vallvé, L Arola, G Pujadas, and B Muguerza, “Inhibition of Angiotensin-Converting enzyme activity by flavonoids: Structure-Activity relationship studies,” PLoS One, 7(11), pp 1–11, 2012 [9] D J Maron, “Flavonoids for reduction of atherosclerotic risk,” Curr Atheroscler Rep., 6(1), pp 73–78, 2004 [10] L Le Marchand, “Cancer preventive effects of flavonoids - A review,” Biomed Pharmacother., 56(6), pp 296–301, 2002 [11] R Garcia-Closas, C A Gonzalez, A Agudo, and E Riboli, “Intake of specific carotenoids and flavonoids and the risk of gastric cancer in Spain,” Cancer Causes Control, 10(1), pp 71–75, 1999 [12] K Toda, S Hitoe, S Takeda, and H Shimoda, “Black ginger extract increases physical fitness performance and muscular endurance by improving inflammation and energy metabolism,” Heliyon, 2(5), 2016 31 [13] C Sae-Wong, H Matsuda, S Tewtrakula, P Tansakula, S Nakamurab, Y Nomurab, and M Yoshikawa, “Suppressive effects of methoxyflavonoids isolated from Kaempferia parviflora on inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in RAW 264.7 cells,” J Ethnopharmacol., 136(3), pp 488–495, 2011 [14] Y G Kang, E J Choi, Y Choi, and J K Hwang, “5,7-Dimethoxyflavone induces melanogenesis in B16F10 melanoma cells through cAMP-dependent signalling,” Exp Dermatol., 20(5), pp 445–447, 2011 [15] C Yenjai, S Wanich, S Pitchuanchom, and B Sripanidkulchai, “Structural modification of 5,7-dimethoxyflavone from Kaempferia parviflora and biological activities,” Arch Pharm Res., 32(9), pp 1179–1184, 2009 [16] Y Song, M B Kim, C Kim, J Kim, and J K Hwang, “5,7-Dimethoxyflavone attenuates obesity by inhibiting adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes and high-fat dietinduced obese C57BL/6J mice,” J Med Food, 19(12), pp 1111–1119, 2016 [17] K Toda, S Takeda, S Hitoe, S Nakamura, H Matsuda, and H Shimoda, “Enhancement of energy production by black ginger extract containing polymethoxy flavonoids in myocytes through improving glucose, lactic acid and lipid metabolism,” J Nat Med., 70(2), pp 163–172, 2016 [18] S Horigome, I Yoshida, A Tsuda, T Haradab, A Yamaguchi, K.Yamazaki, S Inohana, S Isagawa, N.Kibune, T Satoyama, S Katsuda, S Suzuki, M.Watai, N Hirose, T Mitsue, H Shirakawa, and M Komai, “Identification and evaluation of antiinflammatory compounds from Kaempferia parviflora,” Biosci Biotechnol Biochem., 78(5), pp 851–860, 2014 [19] J K Kim, S Mun, M S Kim, M B Kim, B K Sa, and J K Hwang, “5,7Dimethoxyflavone, an activator of PPARα/γ, inhibits UVB-induced MMP expression in human skin fibroblast cells,” Exp Dermatol., 21(3), pp 211–216, 2012 [20] W Park, M Y Park, G Song, and W Lim, “5,7-Dimethoxyflavone induces apoptotic cell death in human endometriosis cell lines by activating the endoplasmic reticulum stress pathway,” Phyther Res., 34(9), pp 2275–2286, 2020 [21] C T Walsh, S Garneau-Tsodikova, D A Vosburg, E Yeh, and F H Vaillancourt, “Nature’s inventory of halogenation catalysts: Oxidative strategies predominate,” Ann Surg., 254(1), pp 176–177, 2011 [22] A Butler and M Sandy, “Mechanistic considerations of halogenating enzymes,” 32 Nature, 460(7257), pp 848–854, 2009 [23] H Herrmann, Z Majdik, B Ervens, and D Weise, “Halogen production from aqueous tropospheric particles,” Chemosphere, 52(2), pp 485–502, 2003 [24] I Saikia, A J Borah, and P Phukan, “Use of bromine and bromo-organic compounds in organic synthesis,” Chem Rev., 116(12), pp 6837–7042, 2016 [25] Z Huang and J P Lumb, “Phenol-directed C-H functionalization,” ACS Catal., 9(1), pp 521–555, 2019 [26] A Jesus, M Correia-da-Silva, C Afonso, M Pinto, and H Cidade, “Isolation and potential biological applications of haloaryl secondary metabolites from macroalgae,” Mar Drugs, 17(2), pp 1–19, 2019 [27] M Schulze and K D Stritzke, “Chemoselective process for the side-chain bromination of alkylbenzenes,” Eur Pat Appl., 1(19), pp 1–14, 2006 [28] M Hurtová, D Biedermann, M Kuzma, and V Křen, “Mild and selective method of bromination of flavonoids,” J Nat Prod., 83(11), pp 3324–3331, 2020 [29] V K Ziegler, A Spath, E S, and W Schumann, “Die halogenierung ungesgttigter substanzen in der ailylstellung,” Eur J Org Chem., 551(1), 80-119, 1939 [30] S D Ross, M Finkelstein, and R C Petersen, “Solvent effects in the reactions of Nbromosuccinimide with toluene, fluorene and acenaphthene; Evidence for a polar mechanism in propylene carbonate,” J Am Chem Soc., 80(16), pp 4327–4330, 1958 [31] M C Carreño, J L G Ruano, G Sanz, M A Toledo, and A Urbano, “NBromosuccinimide in acetonitrile: A mild and regiospecific nuclear brominating reagent for methoxybenzenes and naphthalenes,” J Org Chem., 60(16), pp 5328– 5331, 1995 [32] J Auerbach, S A Weissman, T J Blacklock, M R Angeles, and K Hoogsteen, “NBromosuccinimide/Dibromodimethylhydantoin in aqueous base: A practical method for the bromination of activated benzoic acids,” Tetrahedron Lett., 34(6), pp 931–934, 1993 [33] B Das, K Venkateswarlu, G Mahender, and I Mahender, “A simple and efficient method for α-bromination of carbonyl compounds using N-bromosuccinimide in the presence of silica-supported sodium hydrogen sulfate as a heterogeneous catalyst,” Tetrahedron Lett., 46(17), pp 3041–3044, 2005 [34] A Podgoršek, S Stavber, M Zupan, and J Iskra, “Free radical bromination by the 33 H2O2-HBr system on water,” Tetrahedron Lett., 47(40), pp 7245–7247, 2006 [35] T Oberhauser, “A new bromination method for phenols and anisoles: NBS/HBF4.Et2O in CH3CN,” J Org Chem., 3263(25), pp 4504–4506, 1997 [36] W Militzer, “Brominations with iodine monobromide,” J Am Chem Soc., 60(2), pp 256–257, 1938 [37] N B Barhate, A S Gajare, R D Wakharkar, and A V Bedekar, “Simple and practical halogenation of arenes, alkenes and alkynes with hydrohalic acid/H2O2 or TBHP),” Tetrahedron, 55(36), pp 11127–11142, 1999 [38] K V V Krishna Mohan, N Narender, P Srinivasu, S J Kulkarni, and K V Raghavan, “Novel bromination method for anilines and anisoles using NH4Br/H2O2 in CH3COOH,” Synth Commun., 34(12), pp 2143–2152, 2004 [39] L Wang, C Feng, Y Zhang, and J Hu, “Regioselective monobromination of phenols with KBr and ZnAl–BrO3–layered double hydroxides,” Molecules, 25(914), pp 1–9, 2020 [40] N Narender, P Srinivasu, S J Kulkarni, and K V Raghavan, “Liquid phase regioselective bromination of aromatic compounds over HZSM-5 catalyst,” Synth Commun., 30(20), pp 3669–3675, 2000 [41] T B N Dao , T M T Nguyen, V Q Nguyen, T M D Tran, N M A Tran, C H Nguyen, T H T Nguyen, H H Nguyen, J Sichaem, C L Tran, and T H Duong, “Flavones from Combretum quadrangulare growing in Vietnam and their alphaglucosidase inhibitory activity,” Molecules, 26(9), pp 1–14, 2021 [42] M W Bhade and P R Rajput, “Synthesis of some chlorosubstituted thiazoles, imidazolothiazoles-as efficent antibacterial agents,” Eur J Biomed Pharm Sci., 3(8), pp 527–530, 2016 34 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ khối hợp chất MF1 Phụ lục Phổ khối hợp chất MF3 35 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất MF1 Phổ 13 H-NMR Phụ lục C-NMR của hợp hợp chất chất MF2 MF1 36 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất MF2 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất MF2 37 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất MF3 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất MF3 38 Phụ lục Phổ HMBC hợp chất MF1 Phụ lục 10 Phổ HSQC hợp chất MF1 39 40