LIỆU
Dịch tễ ungthưbiểumôtếbàogan
Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân thứba gây tử vong trên toàn thế giới vào năm 2020 Tỷ lệ mắc ung thư gan caonhất thế giới là ở châu Á và châu Phi Khoảng 75% ung thư gan gặp ở châu Á,mà Trung Quốc chiếm hơn 50% tỷ lệ của thế giới Quốc gia có tỷ lệ mới mắccao nhất là Mông Cổ, với tỷ lệ chuẩn hóa theo độ tuổi trên 100.000 người là78,1 Ngược lại, tỷ lệ mới mắc thấp nhất trên thế giới gặp ở các quốc gia BắcÂu, Trung Đông, Châu Đại Dương, Bắc Mỹ và Nam Mỹ, trong khi các quốcgia ở Trung Âu có tỷ lệ trung bình Theo số liệu của American Cancer Societynăm2017,tạiMỹcó40.710trườnghợpungthưganmớimắc,khoảngbaphầntư trong số đó là UTBG Ung thư gan gặp ở nam nhiều gấp 3 lần so với nữ.Khoảng 28.920 trường hợptửvong do ungthưganvào năm2017[11]. Độ tuổi mắc UTBG thay đổi theo vùng, giới tính, và nguyên nhân. Trêntoàncầu,tỷlệnamgiớimắcUTBGcaohơnnữgiới,vớitỷlệnam/nữtừkhoảng2/1 đến 4/1 ở những khu vực có nguy cơ cao Ở khu vực châu Á - Thái BìnhDương,tỷ lệUTBGởnamgiớilớn hơn4lầnsovớinữgiới [12].
TheothốngkêcủatổchứcYtếthếgiớinăm2020,tạiViệtNamcó74.481nam giới chết vì ung thư thì UTBG là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong vớitỷ lệ 20,5%; có 48.209 nữ giới chết vì ung thư thì UTBG chiếm tỷ lệ cao thứnăm với 7,4% Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo độ tuổi ở nam giới là 144,5, ở nữgiớilà74,8.Sốtrườnghợpmắcungthưganmớilà26.418,sốtửvonglà25.272trườnghợp[1].
Nguyênnhânvàyếutố nguycơungthưbiểumôtếbàogan
Các quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính cao thường gia tăng tỷ lệ mắcvà tử vong do UTBG [13] Nguy cơ dẫn đến UTBG ở những bệnh nhân nhiễmHBV mạn tính được ước tính là khoảng 10 đến 25% Một số yếu tố làm tăngnguy cơ UTBG ở những người mang HBV bao gồm nhân khẩu học, đặc điểmvirus, xơ gan, và lối sống [14] Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có nguy cơcaopháttriểnthànhxơganrồiungthưbiểumôtếbàogan,hoặccónhữngbệnhnhântiếntriể nthànhungthưmàkhôngxơgan[15].HCVdườngnhưlàmtăngnguycơUTBGbằngcách khôngchỉgâyviêmganvàxơhóa,màcònthúcđẩysựbiếnđổiáctínhcủa các tếbàobị nhiễmbệnh [16].
Nghiện rượu là một trong những yếu tố nguy cơ chính của xơ gan và cóthể dẫn đến UTBG Một nghiên cứu từ Đại học Michigan đã xác nhận rằngnhững người nghiện rượu nặng với lượng 1500g mỗi năm (uống khoảng 60gmỗi ngày liên tục trong ít nhất 25 năm) thì có nguy cơ UTBG gấp 6 lần (OR5.7; 95%CI:2.4-13.7)[17].
DữliệuhiệncóchothấyrằngbéophìlàmtăngnguycơUTBGtừ1,5đến4lần.Một phântíchtổnghợp lớnbaogồm7 nghiêncứuđoànhệcủa5037đốitượng thừa cân (chỉ số khối cơ thể từ 25-30 kg/m 2 ) và 10 nghiên cứu về 6042đối tượng béo phì (chỉ số khối cơ thể
> 30 kg/m 2 ); so với người có cân nặngbìnhthường,nguycơUTBGtăng17%ởnhữngngườithừacânvà89%ởnhữngngười béophì[18].
Ngoài ra còn các yếu tố khác như: hội chứng Budd-Chiari, nhiễm độcAflatoxin,hútthuốc,thiếuhụtAlpha1-Antitrypsin,thiểudưỡngkéodài [19].
Chẩn đoánungthưbiểumôtếbàogan
Sàng lọc nhằm mục đích xác định ung thư ở giai đoạn sớm để đưa raphương pháp điều trị hiệu quả và cải thiện khả năng sống thêm Về phươngpháp để sàng lọc phát hiện sớm UTBG, Hướng dẫn của các Tổ chức bệnh
6thángchocácđốitượngcónguycơcao(xơgan,v i ê m ganB,Cmạntính).Siêuâmcóđộnhạ yhơnsovớixétnghiệmAFP,tuynhiênsiêu âm phối hợp với xét nghiệm AFP và desgamma carboxy prothrombin sẽlàm tăng độ nhạy chẩn đoán [20] Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền và cóthể áp dụng được rộng rãi Siêu âm phát hiện được 81,3% các trường hợpUTBG, 36% các trường hợp UTBG được phát hiện bằng AFP huyết thanh.
Tỷlệpháthiệntănglên96,7%khikếthợpxétnghiệmAFPvớisiêuâm[21].Mặcdùcóđộnh ạyvàđộđặchiệucaohơn,songsiêuâmcảnâm,chụpCThaychụpMRIđềuchưađượcchấpn hậnvàkhuyếncáoápdụngchokhámsànglọc[22].
UTBGgiaiđoạnsớmthườngphátsinhvàtiếntriểntrongimlặng.Nhữngbệnh nhân UTBG mà không có biểu hiện xơ gan, các triệu chứng thường thấylà:khóchịu,chánăn,đautứchạsườnphải[23].Khámthựcthểcóthểthấymộtkhối bấtthườnghoặcgan tovới bờcứngkhông đều[24].Triệuchứngvàngdatắc nghẽn mà không kèm triệu chứng đau sốt cấp tính có thể chỉ ra tình trạngxâm lấn của khối u vào đường mật [25] Vỡ u xảy ra khi mạch máu nuôi u ởvùngngoạivikhốiuvượtquákhảnăngchịuđựng,sẽcótriệuchứngđaubụngdữ dội đột ngột,cảm ứng phúc mạc và hạ huyết áp.Các biểu hiện ngoài gancủaUTBG cũngđượcmô tảtrongy văn cóthểliênquan đếndicănxa [26].
Số thứtự Dấuấn huyết thanh
3 Des-gammacarboxyprothrombin(DCP)còngọilàPIVKA-II
AFP là một glycoprotein huyết thanh lần đầu tiên được mô tả bởi Abelevvào những năm 1960, sau đó lần đầu định lượng bởi Roushlati và Seppala vàonăm 1971, kể từ đó được thực hiện để chẩn đoán UTBG Túi noãn hoàng vàgan của thai nhi tạo ra mức AFP cao, giảm xuống dưới 10 ng/ml trong vòng300 ngày sau sinh [28] Vẫn còn nhiều tranh luận trong việc xác định ngưỡnggiátrịcủaAFPtrongchẩnđoánUTBG.Theo một đánhgiáhệthống,độnhạy,độ đặc hiệu, tỷ số dương tính khả dĩ của AFP trong chẩn đoán UTBG có khốiuđườngkínhnhỏhơn5cmdaođộngtừ0,49đến0,71,0,49đến0,86và1,28 đến 4,03 với giá trị ngưỡng là 20 ng/ml và từ 0,04 đến 0,31, 0,76 đến 1,0 và1,13 đến 54,25 với giá trị ngưỡng là 200 ng/ml AFP với ngưỡng là 200 ng/ mlcho thấy một tỷ số dương tính khả dĩ phối hợp tốt hơn so với ngưỡng là 20ng/ml (5,85sovới2,45) [29].
AFP-L3 là một biến thể fucosyl hóa của AFP phản ứng với lens culinarisagglutinin A [30] Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ sốdươngtínhkhảdĩcủaAFP-
L3trongchẩnđoánUTBGcóđườngkínhnhỏhơn5cmdaođộngtừ0,22đến0,33;0,93đến 0,94;4,63đến30,8vớigiátrịngưỡng là 10% và từ 0,21 đến 0,49; 0,94 đến 1,0; 8,06 đến 45,1 với giá trị ngưỡng là15%[29].AFP-L3vớigiátrịngưỡng15%chothấytỷsốdươngtínhkhảdĩtốthơn so với 10% (13,1 so với 4,89) Một trong những nhược điểm chính củaAFP- L3làkhôngthểđođượckhigiátrịAFPnhỏhơn10ng/ml[31].
Des-gamma-carboxyprothrombin là một protein bất thường do sự thiếuhụt vitamin K (prothrombin induced by vitamin K absence-II: PIVKA- II) ởbệnh nhân UTBG Kể từ báo cáo của Liebman [32], DCP đã được công nhậnkhông chỉ là một dấu ấn đặc hiệu cao trong chẩn đoán đối với UTBG mà cònlà một yếu tố tiên lượng cho bệnh nhân UTBG [33,34] Theo một đánh giá hệthống, độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ số dương tính khả dĩ của DCP trong UTBGcó đường kính nhỏ hơn 5 cm dao động từ 0,14 đến 0,54, 0,95 đến 0,99 và 6,86đến29,7,tươngứngvớigiátrịngưỡnglà40mAU/mlvàtừ0,07đến0,56,0,72đến 1,0 và 3,56 đến 13,0, tương ứng, với giá trị ngưỡng là 100 mAU/ml [29].DCP với giá trị ngưỡng 40 mAU/ ml cho thấy tỷ số dương tính khả dĩ tốt hơnso với 100 mAU/ml (12,60 so với4,91) Theo một nghiên cứu khác, DCP chothấy hiệu suất chẩn đoán tốt hơn AFP trong chẩn đoánUTBG sớm khi so sánhvềdiện tíchdưới cácđường conghoạtđộng (0,84sovới 0,68)[35]. Đo lường đồng thời các dấu ấn khối u cho phép cải thiện độ nhạy màkhông làm giảm tính đặc hiệu khi chúng có liên kết yếu Độ nhạy, độ đặc hiệuvàtỷsốdương tínhkhảdĩcủaAFPvà DCPtrongUTBGkích thướcnhỏđượcbáo cáo là 0,48, 0,99 và 48 với giá trị cắt là 200 ng/ml đối với AFP và 40mAU/ml đối với DCP [36] Một đánh giá hệ thống gần đây đã báo cáo rằngdiện tích dưới đường cong ROC không được cải thiện khi định lượng kết hợpgiữaDCPvà AFP (0.83)sovớiDCP (0.84) [35].
Những thay đổi chính trong hình thành tế bào ung thư gan bao gồm sựhìnhthànhmạchmáu,thayđổicấutạotếbào,giảmsốlượngvàchứcnăngcủatế bào Kupffer Trong số đó sự thay đổi huyết động của các nốt gồm có tănglưu lượng động mạch và giảm lưu lượng tĩnh mạch là quan trọng nhất để chẩnđoán UTBG Tuy nhiên phương pháp siêu âm B- mode không thể mô tả đượctìnhtrạngmạchmáutrongkhốiu.
Theo một nghiên cứu tổng hợp của Hanna, trong các phương pháp: siêuâm B-mode, chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ thì siêu âm B-mode có độnhạyvàgiátrịdựđoándươngtínhthấpnhất(59,3;77,4%)[37].DođósiêuâmB- modekhôngđượccoinhưlà phươngpháp chẩnđoánxácđịnh UTBG.
Dopplermàucóthểchobiếttìnhtrạnggiàumạchhaynghèomạchởtrongu hoặc xung quanh u gan, ở ngoại vi hoặc ở trung tâm u Siêu âm Doppler cóthể cho thấy hình ảnh lưu lượng máu tới u gia tăng nên có độ nhạy và đặc hiệucaohơnsovớisiêmâmthường.Ngoàiracòngiúppháthiệnhìnhảnhdicănvàthuyêntắcm ạch[38].TrongnghiêncứucủaMemon(2011)trên239bệnhnhâncóbệnhganmạntính,độn hạycủasiêuâmđểpháthiệnUTBGlà65%,độđặc hiệulà85%,độchínhxáclà70%,vàgiátrịtiênđoándươngvàgiátrịtiênđoánâmtương ứnglà 92%và 45%[39].
Siêuâmcảnâmsửdụngcácchấtcảnâmlàbóngkhí:khôngkhí(chấtcảnâmthếhệ1)h oặccácchấtkhíkhác(chấtcảnâmthếhệ2,vídụSonazoid).Đặcbiệt Sonazoid được thực bào bởi các tế bào Kupffer, nên hình ảnh tế bào ganđược ghi lại CEUS (Contrast-enhanced US) có thể cho độ nhạy cao để pháthiện tình trạng giảm huyết áp động mạch và mô tả tốt hơn việc rửa sạch nhanhchóng các chất cản âm đối với bệnh ác tính không phải UTBG và rửa sạch rấtmuộnUTBGsovớiCThoặcMRI.Cácnghiêncứuphântíchtổnghợpgầnđâyđã chứng minh rằng độ nhạy trên mỗi tổn thương và giá trị tiên đoán dươngtính của CEUS cao tương tự (84,4 và
89,3%) so với CT (73,6 và 85,8%) vàMRI(77,5và83,6%)vớihiệuquảchiphítốthơnsovớiCThoặcMRI[37,40].
Chụp cắt lớp vi tính hiện nay được công nhận là một trong các tiêu chuẩnở tất cả các hướng dẫn chẩn đoán UTBG trên thế giới Những tiến bộ về chụpcắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy có tiêm thuốc cản quang đã nâng cao tính chínhxác,tăngkhảnăngpháthiệnugan[41].
Hình ảnh CT (Computed Tomography) điển hình của UTBG là tăng tỷtrọngởthìđộngmạchbiểuhiệncủatìnhtrạngngấmthuốccảnquangmạnhvàgiảm tỷ trọng thì tĩnh mạch, thì muộn biểu hiện tình trạng thải trừ thuốc nhanhởcácphanày[41].Ngoàira,chụpcắtlớpvitínhcònpháthiệnđượctìnhtrạngdi căn vào mạch máu, đồng thời cũng thấy các thông động - tĩnh mạch hoặcđộng mạch - tĩnh mạch cửa [42] Độ nhạy của CT trong phát hiện UTBG vớimọi kích thước là từ 68%-91%, với những khối u kích thước từ 1-2cm thì độnhạy của chụp cắt lớp vi tính là 40-44%, còn các khối u nhỏ hơn 1cm thì độnhạy chỉcònlà10-33% [43]. a b
Hình1.1.Hình ảnhUTBGtồndưtrên phimchụp cắt lớpvitính
(a) Hình ảnh khối u tăng sinh mạch trước TACE, (b) Khối u còn tồn dư(đápứngkhônghoàntoàn)sauTACE.
Chụp cắt lớp vi tính là phương pháp phổ biến và tin cậy nhất để đánh giákếtquảđiềutrị.VớicácbệnhnhânUTBGgiaiđoạntrunggian,saukhiđiềutrịbằngTAC E,mỗilầntáikhámtheohẹnđềuphảichụpCTđểđánhgiáđáp ứngkhối u Nếu toàn bộ khối u không còn tăng sinh mạch thì khối u đáp ứng hoàntoàn sau tắc mạch Nếu khối u vẫn còn phần tăng sinh mạch xen lẫn với cácphầnkhôngtăngsinhmạchthìkhốiuđápứngkhônghoàntoàn,haylàcòntồndưsauđiề utrịTACE[42].
1.3.4.3 Chụpcộnghưởngtừ Để phát hiện UTBG, chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging) sử dụngchấtđốiquangtừlàgadoliniumđượcsửdụngthườngxuyênhơnsovớisửdụngsuperpara magnetic iron oxides [41] Trên hình ảnh cộng hưởng từ, cường độtínhiệucủaUTBGthườngthểhiệnlàhìnhảnhtrênxungT1nốtgiảmtínhiệu,tăngtínhiệ utrênhìnhảnhxungT2,ngấmthuốcởphađộngmạchsaukhitiêm gadolinium [14] Theo một số nghiên cứu phân tích tổng hợp thì độ nhạy củaMRI trong chẩn đoán UTBG ở mọi kích cỡ là 77% 100% [37] Độ nhạy củaMRItrongchẩnđoánUTBGkíchthước>2cmlà44-47%,cònđốivớicáckhốiu kích thước nhỏ hơn 1cm thì độ nhạy chẩn đoán là 29-43% [45] Hình ảnhMRI cho thấy độ nhạy trên mỗi tổn thương cao hơn so với CT đa dãy nên làphươngthứcchẩnđoánhìnhảnhđượctincậyhơnđểchẩnđoánUTBGởbệnhnhân mắc bệnh gan mạn tính [46] Cộng hưởng từ cũng có giá trị theo dõi vàđánh giá kết quả điều trị UTBG Với các bệnh nhân sau điều trị bằng TACE,khi chụp CT có tiêm thuốc cản quang mà khối u không ngấm thuốc điển hình,thì cần phải chụp MRI để đánh giá phần u hoại tử và phần u vẫn còn sống sót.Các khối u vẫn còn một phần ngấm thuốc cản từ trên phim chụp MRI thì đượcxácđịnhlàđápứngkhônghoàntoànhoặccòntồndưsauđiềutrịbằngtắcmạchhóa chất[42].
Chụp cắt lớp PET (Positron Emision Tomography) và PET/CT (PositronEmision Tomography-Computed Tomography) ghi lại hình ảnh định tính vàđịnh lượng quá trình chuyển hóa của các bệnh lý thông qua dược chất phóngxạ[47].Chấtđánhdấu sửdụng cho chụp
Giai đoạn ungthưbiểumôtếbàogan
HiệnnaycónhiềuhệthốngphânchiagiaiđoạnUTBGđượcđềxuất.Tuynhiên, mỗi một hệ thống phân chia giai đoạn đều có những ưu điểm cũng nhưhạn chế nhất định Chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được coi làtoàn diện và chưa có đồng thuận quốc tế về sử dụng hệ thống nào để đánh giágiai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng cũng như sử dụng trong các nghiêncứuvềUTBGtrêntoànthếgiới,mặcdùvậyHiệphộiNghiêncứuvềbệnhGanHoa
Kỳ và Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu gợi ý hệ thống phân chia giaiđoạntheoBarcelonacóthểlà phùhợpnhất [59].
0:Rất sớm A: Sớm B:Trunggian C:Tiếntriển D:Giaiđoạn muộn
Nguycơthấp: ≤1điểm Trung gian:2–7điểm Cao: ≥8điểm
Hệ thống phân chia giai đoạn BCLC được đề xuất bởi Llovet và cộng sựnăm1999[64],sauđóđượccảitiếnbởiHiệpHộiGanMậtcủaHoaKỳvàHiệphội Nghiên cứu Gan Châu Âu [70] Hiện nay, đây là hệ thống phân chia giaiđoạn được sử dụng rộng rãi nhất Mặc dù không phải là một mô hình có giá trịtiên lượng tốt nhưng lại liên kết được các chiến lược điều trị Theo phân loạiBCLC thì UTBG giai đoạn trung gian và tiến triển bao gồm nhiều tổn thươngkhôngđồngnhất.
Những năm gần đây nhiều tác giả giới thiệu thêm phân loại dưới củaUTBG giai đoạn trung gian [71], Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Châu ÁTháiBìnhDươngphânloạicácbệnhnhânnàytheotiêuchuẩnKinki,đượcđiềuchỉnh dựa trên phân loại của Bolondi trước đó, nhằm đưa ra các phương phápđiều trị tối ưu hơn Tiêu chuẩn Kinki phân chia bệnh nhân UTBG giai đoạntrung gian thành các nhóm B1, B2, B3 (B3A, B3B) [68] Theo đó, phẫu thuậtvà các phương pháp điều trị qua đường động mạch không có chống chỉ địnhkhi không có huyết khối ở thân tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân chức năng ganChild-Pugh A, trong khi chỉ nên sử dụng TARE khi có sự xâm lấn đến nhánhtĩnh mạch cửa thùy gan Điểm tổng trạng ECOG (Eastern Cooperation ofOncology Group) ở mức 1 điểm không phải là yếu tố ngăn cản các phươngphápđiềutrịtiềmnăngchobệnhnhân.BệnhnhânchỉnênđượcphânloạiđúnglàBCLCgiaiđoạnCtrong trườnghợp có huyếtkhối thântĩnh mạchcửa[72].
Điều trịungthưbiểumôtếbàogan
Phẫu thuật cắt gan được coi là điều trị triệt căn tốt nhất đối với nhữngtrường hợp UTBG trên nền gan lành Chiến lược phẫu thuật tối ưu cho bệnhnhânUTBGvẫncòngâytranhcãichođếnnay,bởivìcósựkhácbiệtlớntrong chỉ định cắt u gan giữa các Hướng dẫn điều trị trên thế giới [73] Hiện tại, dựavào phân chia giai đoạn BCLC, chỉ định cắt gan đối với các bệnh nhân ở giaiđoạn BCLC 0-A, có 3 u, u
≤ 3 cm, Child-Pugh A và không tăng áp lực tĩnhmạchcửa[70].
PhẫuthuậtcắtugancóchốngchỉđịnhvớicácbệnhnhânxơgangiaiđoạnB, C hoặc điểm MELD > 10 bởi vì có nguy cơ cao gây suy gan đặc biệt saunhữngphẫuthuậtcắtganmởrộng.Ngoàira,phẫuthuậtcònbịhạnchếbởicácyếu tố như biến chứng mất máu và tỷ lệ tái phát cao [74] Cũng bởi sau phẫuthuậtbệnhnhânvẫnbịtáiphátnêntỷlệsống5nămsaucắtmộtphầnganlàtừ60- 70%[75].
Tại Việt Nam, hiện nay kỹ thuật cắt gan và hồi sức sau mổ cũng đã cónhữngbướcpháttriểnlớnnêngópphầnlàmgiảmtỷlệbiếnchứngtrongvàsaumổ.VănTầ nvàcộngsựtiếnhànhcắtgancho151trườnghợpthìtỷlệtửvonglà3%,nguyênnhândosốc mấtmáuvàsuygan[76].TheoNguyễnĐìnhSongHuy và cộng sự, hồi cứu 2480 bệnh nhân được cắt gan tại Bệnh viện Chợ Rẫytừ 2010 đến 2015, thấy tỷ lệ biến chứng sau mổ là 1,43%, tử vong sau mổ là2,05%.Theodõi5 năm saumổ,tỷlệcònđến táikhám là50,52%[77].
Ghépganlàphươngphápđiềutrịtriệtcăntối ưu choUTBGtrên nềnganxơbởivìphươngphápnàyđồngthờiloạibỏđượckhốiungthưvàtoànbộganxơ.Tu ynhiên,chỉmộtsốlượngnhỏbệnhnhânđượcghépgankhiđápứngtiêuchuẩn Milan: (1) một khối u nhỏ hơn 5cm; (2) không quá 3 khối u, mỗi khốikhông quá 3cm; (3) không có xâm lấn mạch máu; (4) không có di căn ngoàigan [78] Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 3, 5 và
10 năm sau ghép gan lần lượt là77,8%, 73,3% và 65,6% [79] Tiêu chuẩn ghép gan mở rộng của University ofCalifornia,SanFrancisco(UCSF)là:1u≤6,5cmhoặckhôngquá3u≤4,5cmvàtổngđườn gkínhcủacáckhốiu≤8cm.Vớichỉtiêuchọnlựanhưvậy,có thể tăng thêm số bệnh nhân được ghép gan khoảng 5-10%, tỷ lệ sống sót sau 1và 5năm củaUCSFlà 90%và 75%[80].
Tuynhiên,ghépgancũngcónhữnghạnchếnhưtáixơgansaughép,khanhiếmvềnguồ nhiếntạng,thờigianchờghépkéodàivàkinhphíđiềutrịlớn[75].Nhiều giải pháp đã được đề ra để giải quyết tình trạng này đó là điều trị trướcghépganđểphòngbệnhtiếntriểntrongthờigianchờđợi,ghépgantrênngườicho sống, giúp giảm bớt tỷ lệ tử vong và trượt khỏi danh sách ghép gan trongthờigianchờđợi[81].
Có nhiều phương pháp tiêu hủy khối u tại chỗ như tiêm các chất hóa họccó khả năng tiêu diệt tế bào ung thư: ethanol, acide acetic; hoặc sử dụng nhiệtnăng: đốt nhiệt bằng sóng cao tần, tiêu hủy khối u bằng vi sóng, phương phápáp lạnh,laser,siêuâm hội tụ cườngđộ cao…
1.5.3.1 Tiêm ethanol qua da (Percutaneous Ethanol Injection Therapy - PEIT) Đây là phương pháp được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1982 Dựa trênnguyên lý độc tính của ethanol là làm thoái biến protein kết hợp với mất nướctế bào và gây huyết khối các mạch máu nhỏ, dẫn đến thiếu oxy mô và chết tếbào[82].TiêmethanolquadađượcchỉđịnhvớicácbệnhnhânBCLCgiaiđoạn0-A, không phẫu thuật được [83] Tiêm ethanol qua da có thể đạt tỷ lệ hoại tửhoàntoànkhốiukíchthước5cm[75]. Đốtnhiệtsóngcaotần làphươngphápđiều trịantoàn,tỷlệtácdụngphụchỉ khoảng 5%, tỷ lệ tử vong khoảng 0,3% và các biến chứng đã được báo cáovới tỷ lệ 2%, bao gồm: tổn thương đường mật, xuất huyết tiêu hóa, áp xe ganvàthủngruột.Mộtbiến chứngđánglongạikháclàgieorắctếbàoungthưkhirútkimvớitỷlệgặplà0,5%;tuynhiên, biếnchứngnàycóthểđượcngănngừabằng cáchgiảmnhiệtđộtrong đường truyềntại thờiđiểmrút kim[85].
1.5.4 Cácphươngpháp canthiệpqua đườngđộng mạch ĐiềutrịUTBG quađộng mạchbaogồmcáckỹthuậttrong bảng sau:
KhôngLipiodol CóLipiodol Không tắc mạch Hóatrịquađộngmạch
Có tắc mạch Tắcmạchhóa chất
Gan có hai nguồn cung cấp máu đó là động mạch gan và tĩnh mạch cửa.Với các mô gan lành tĩnh mạch cửa cung cấp 75% lượng máu, 50% lượng oxyvà dinh dưỡng, động mạch gan cung cấp phần còn lại Khi tế bào gan thay đổicấutrúcthìnguồnmáu nuôiucũngdầnthay đổi.Độáctínhcàng tăngthì máunuôi từ động mạch gan, tĩnh mạch cửa càng giảm, nguồn nuôi từ động mạchtântạocàngtăng.Vìvậy,tắcmạchhóachấtlàkỹthuậtkếthợpđưachấtchốngung thư và các tác nhân gây tắc mạch qua đường động mạch nuôi để tiêu diệtkhối u [75].
Hình1.2.Sựthay đổinguồn cấpmáu chotếbào gan theo mứcđộáctính
U gan được nuôi dưỡng bởi hệ mạch máu rất phức tạp, do đó nên hóa trịqua đường động mạch thường không thể gây tắc được toàn bộ hệ thống mạchmáu nuôi u này Dẫn đến tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau TACE là không cao(khoảng 40%).
Hình1.4.Sựthayđổinguồn cấpmáu chotếbào u theomứcđộbiệthóa
TACEsửdụnghạtvicầuDCBEADSthườngchỉtắcđượccácđộngmạchnuôi u có kích thước phù hợp với kích cỡ của vật liệu tắc mạch Hạt vi cầukhôngthểđếnđượcvùngrìacủakhốiulànơiđộngmạchnuôiukếtnốivới tĩnh mạch cửa và hệ động mạch bàng hệ xung quanh nuôi u có kích thước rấtnhỏ Sau TACE thường có tình trạng khối u còn một phần tăng sinh mạch ởnhững nơi hỗn hợp vật liệu tắc mạch không có tác dụng, hay còn gọi là tìnhtrạngtồndưsauđiềutrịtắc mạchhóa chất.
Mức độ biệt hóa của UTBG cũng là yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả tắcmạch UTBG biệt hóa tốt có kích thước động mạch tân tạo nhỏ và nhiều nêncác hạt vi cầu kích thước nhỏ có thể đi vào lòng mạch để tiêu diệt được tất cảtếbàoulâncận.CònUTBGbiệthóakémcókíchthướcđộngmạchtântạolớnvà ít, hạt vi cầu đọng trong lòng mạch chỉ có thể tác động lên các tế bào u ởgần, còn các tế bào u ở vùng xa lòng mạch không bị tiêu diệt Những trườnghợpUTBGbiệthóakémthườngcóhiệntượngtồndưsauđiềutrịbằngTACE.Nghi ên cứu của Park, C (năm 2021) cho thấy các bệnh nhân UTBG mức độbiệthóatốtchotỷ lệđápứnghoàntoànlàcaohơnsovớibiệthóa kém [89].
Qua cuộc họp đồng thuận giữa 140 chuyên gia UTBG, trong đó 51% làbác sĩ gan mật, 6% bác sĩ phẫu thuật, 6% bác sĩ ung thư và 9% bác sĩ X quangđãbỏphiếunhấttrírằngcácyếutốnhư:kíchthướcu,sốlượngu,vịtríu,hìnhtháiu,mứ cđộbiệthóaảnhhưởngđếnmứcđộđápứngcủakhốiusaukhiđiềutrịbằngtắc mạchhóachất [90].
- Tắc mạch hóa dầu:Là kỹ thuật sử dụng hóa chất chống ung thư(doxorubicin, mitomycin C, cisplatin ) được trộn đều với lipiodol tạo thànhmột nhũ dịch gồm các giọt nhỏ lipiodol bao bọc hóa chất Nhũ dịch này đượcbơm vào động mạch nuôi khối u gan cho đến khi khối ngấm đầy thuốc và theosaulàkỹthuậtgâytắcmạchbằngsửdụngnhữngmảnhspongelcắtnhỏcókíchthước 1 mm 3 Hỗn dịch này có xu hướng ái tính và ưu tiên đổ đầy những maomạch mô u, vượt qua thành hệ mao mạch và tự cố định một cách chọn lọc vàkéo dàitrongkhối ugan[86].
Phương phápxạtrịlậpthểđịnhvịthân
Các định nghĩa về SBRT được cung cấp bởi nhóm công tác 101 của HiệphộiVậtlýYhọcHoaKỳ(AmericanAssociationofPhysicsinMedicine)
Kỳ(AmericanSocietyforTherapeuticRadiology and Oncology) và Đại học X quang Hoa Kỳ (American College ofRadiology) [102]; Hiệp hội Xạ trị Ung thư Canada (Canadian Association ofRadiationOncology) [103]vàNhómthựchiệnxạtrịquốcgiacủaAnh(NationalRadiotherapyImplementationG roupoftheUK)[104]đềuđồngývềcácmụcsau:SBRTlà:
(1)phươngphápsửdụngchùmtiaxạtrịngoài,(2)cungcấp chính xác, (3) liều chiếu xạ cao, (4) trong một hoặc một vài phân liều điềutrị,( 5 ) c h o m ụ c t i ê u ngoạibào[105].
Phẫuthuậtxạhìnhnội sọlàmộtphươngphápđiềutrịmớichocáckhốiunãođượcgiớithiệutrongthếkỷXX[106]. Kinhnghiệmlâmsàngtừphẫuthuậtxạhìnhnộisọ,cùngvớinhữngpháttriểnkỹthuậttrongx ạtrịthôngthườngđãkhởi xướng sự phát triển của xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic BodyRadiationTherapy-SBRT)[107].
KỹthuậtxạtrịlậpthểđịnhvịthânđãđượcthựchiệnlầnđầutiêntạiBệnhviện Đại học Karolinska của Thụy Điển vào năm 1991 để điều trị các khối u ởganvàphổibởiBromgrenvàLax[108].Phươngphápcũngnàyđượcpháttriểnở Nhật Bản và được giới thiệu vào năm 1994 điều trị các khối u phổi [109].Trong 5 năm cuối thập niên 90, xạ trị lập thể định vị thân đã được giới thiệu ởmột số trung tâm ở Châu Âu và Hoa Kỳ Herfarth ở Đức đã báo cáo những kếtquả lâm sàng về điều trị ung thư phổi năm 2001, sau đó là Timmerman ở Mỹnăm 2003 [110],
[111] Đây là một trong các kỹ thuật xạ trị tiên tiến nhất hiệnnaychophépđiềutrịnhiềuchùmtiaxạnhỏkhôngđồngphẳngvớiliềuca o
Stand Gantry trongmộtphânliềuvàvớisốlượngchỉ1-5phânliềuchocáctổnthươngngoàisọnhưcác khốiuphổi,gan,tụy,tiềnliệttuyến [107].
HệthốnggiatốcTrueBeamSTxcủahãngVarianbaogồmcácbộphậnchín h:hệthốngđiềukhiển,Gantry,Stand,giườngđiềutrị [112].
- Phòng điều trị là nơi đặt máy gia tốc TrueBeam STx Cấu tạo cụ thể cácbộphậncủa máyTrueBeam STxvàcơ chếhoạtđộngnhưsau:
+ Gantry: nhằm mục đích tạo chùm tia photon Photon được sinh ra dobức xạ nhiệt điện tử từ súng điện tử hay súng photon Các photon này đượcđiều chế thành các xung và đưa vào buồng gia tốc Bức xạ vi sóng được cungcấp dưới dạng cỏc xung ngắn, khoảng một vài às và được phỏt ra dưới dạngcác xung điện áp cao, khoảng 50 kV, từ bộ điều chế xung đến nguồn phát visóng.Xungđiệntừvàxungđiệnápđượcđưa vàoốngdẫnsóngtăngtốccùng lúc Hệ thống ống dẫn sóng và súng photon được hút chân không dưới áp suấtthấp, tạo ra chuyển động tự do, tránh va chạm với các phần tử khí suốt dọcchiềudàichuyểnđộngcủachúng.Nănglượngmàcácphotoncóđượctừnguồncungcấpsó ngcaotầntrongốnggiatốctùythuộcvàobiênđộcủađiệntrường,có nghĩa là phụ thuộc vào công suất không đổi của nguồn sóng cao tần Chùmphoton được tăng tốc có xu hướng phân kỳ một phần do lực tương tác đẩyCoulomb giữa các photon Ngoài ra, còn có các cuộn lái bức xạ, được sử dụngđể dẫn chùm photon chuyển động theo đúng hướng và vị trí yêu cầu Khi máyđượcsửdụngtrongchếđộphátphotontiaX,chùmphotonsẽđượchướngvàomộtbialà mbằngvậtliệucósốhiệunguyêntửZlớn(biatiaX),ởđócácphotonbị hãm lại và phát ra photon tia X nhờ hiệu ứng phát bức xạ hãm Bức xạ nàyđược sửdụngđểđiềutrịungthư[107].
+Stand: mụcđíchchính làhỗtrợ,nângđỡcần trục.
Hiện nay, hệ thống máy TrueBeam STx tại khoa Xạ trị BVTƯQĐ 108đang sử dụng bức xạ photon 6MV FFF, 10MV FFF để điều trị UTBG Về cơbản, nguyên lý điều trị của kỹ thuật xạ trị lập thể định vị thân là kỹ thuật điềutrịbằngbức xạ ionhóa.
Hiệu ứng sinh học của bức xạ ion hóa phụ thuộc vào: dạng bức xạ, bộphận cơ thể bị chiếu xạ, liều chiếu, cách thức chiếu Các tổ chức sinh học bịchiếuxạsẽbiếnđổivềchứcnăng,cấutrúc,dẫnđếnbịpháhủy.Cóthểtómtắtquátrìnhtá cdụngcủabứcxạionlêntếbàotheo4phathờigian[113]:
- Pha hóa-lý (từ 10 -15 - 10 -12 giây): sau đó xảy ra các phản ứng hoá họcđầu tiên, xuất hiện các ion và các gốc tự do mang điện tử không ghép đôi, cóhoạttínhhóa học mạnh,thờigiantồntạingắn.
- Phahóahọc(từ10 -12 -10 -6 giây): tiếptheolàcácphảnứnghoáhọclàmbiếnđổicấutrúcvàtổnthươngcácphântửhữucơ:hàml ượngmộtsốchấtnhưprotein đặc hiệu, axit nhân giảm đi vì quá trình tổng hợp và sản xuất bị kìmhãmhoặc bứcxạđã làmchoquátrìnhphânhuỷtănglên.
- Pha sinh học (từ 10 -6 giây trở về sau): Các ion và gốc tự do tấn côngcáctếbàosinhhọc,thờigiantừvàigiâyđếnvàinăm.Trongphanày,hoạttínhsinh học của các phân tử hữu cơ cũng bị suy giảm hoặc mất hẳn do cấu trúcphântửbịtổnthương.Phân tửthay đổitínhchất vàtácdụng.Tăng hàmlượngmột số chất có sẵn hoặc xuất hiện những chất lạ trong tổ chức sinh học Mộttrong những tổn thương ảnh hưởng đến chức năng sinh học quan trọng là tổnthươngphântửDNAvàRNA.Tổnthươngphântửdẫnđếntếbàobịtổnthương(tổn thương màng, bào tương, nhân) Tế bào có thể chết ngay sau khi chiếu xạxảy ra trong hiệu ứng sớm của bức xạ diễn ra trong vài giờ,cũng có thể ảnhhưởng ở các lần phân chia tiếp theo xảy ra trong hiệu ứng muộn có thể diễn ratrong vài ngày đến vài năm Như vậy, số tế bào còn sống sau chiếu xạ sẽ giảmhơnlúc đầu.
Hình1.7.Hiệu ứng sớm và muộn củatếbào phơinhiễmbứcxạ
1.6.3.2 Cơchếtácdụng của bứcxạionlêntếbào ung thư
Tác động của tia xạ lên tế bào theo 2 cơ chế chủ yếu: tác dụng trực tiếplên DNA của tế bào (khoảng 20%) và tác dụng gián tiếp qua các gốc tự do(khoảng 80%) [114].
Hình1.8.Tác động của bứcxạlênDNA của tếbàoung thư
Xạ trị sẽ tác động ngay đến các chuỗi DNA của tế bào, làm cho chuỗinhiễm sắc thể này bị tổn thương dẫn đến tình trạng sai lệch nhiễm sắc thể nhưgãyđoạn,đảođoạn,đứtđoạntừđótạoracáctếbàođộtbiếnlàmbiếnđổichứcnăngtếbào ,dẫntớitếbàobị tiêudiệt.
Trong tế bào sinh học có từ 75-90% là nước, khi chiếu xạ vào phân tửnướcbaoquanhADNtạoracácgốctựdoH + vàOH - ,cáchợpchấtcókhảnăngoxi hóa cao (HO2vàH2O2) giántiếpgâytổnthươngchoDNA.
Các gốc tự do không có cấu hình của một phân tử bền vững, chúng chínhlà nguyên nhân gây nên các phản ứng mạnh và tác động trực tiếp tới các phântửsinhhọcnhưprotein,lipid,DNA,từđógâyrasailệchcấutrúcphântửsinhhọcvàphá hủymàngtếbào,cácchấtcủaquátrìnhviêmnhưcácprostaglandinđược giải phóng, những chất này áp chế hệ miễn dịch, giảm đề kháng dẫn tớitếbàobịtiêudiệt.
- Chỉ định thứ nhất của SBRT là điều trị UTBG ở giai đoạn sớm. SBRTcóthểđượcsửdụngtrongđiềutrịtriệtcăncáctổnthươngnhỏdưới3cmkhôngphùhợpc hophẫuthuậthoặcRFAnhưcáckhốiunằmởrốngan,sátmạchmáulớnhoặcđườngmậtchín h[116],ngoàiraSBRTcũngcóthểđượcsửdụngsaukhiRFAchobệnhnhân[117].Vớicác bệnhnhâncóthểtíchutừ2,2-53,6 cm 3 ,SBRTcònđượcápdụngnhưmộtphươngphápđiềutrịcầunối(bridgetherapy)đểchờghép gan.SauđiềutrịbằngSBRT,phẫuthuậtviênkhônggặpkhókhănhoặc biến chứng gì trong quá trình phẫu thuật và không bệnh nhân chờ ghépnào trongsốnàycótìnhtrạngu tiếntriểntrước ghépgan[7].
- Chỉ định thứ hai của SBRT là với UTBG ở giai đoạn trung gian. Nhữngbệnh nhân ở giai đoạn này mà khối u không tăng sinh mạch, tồn tại hai nguồncấp máu cho vùng vỏ khối u, nhiều mạch máu bàng hệ nuôi dưỡng khối u thìSBRT là một lựa chọn điều trị thay thế an toàn cho TACE [9] Với các bệnhnhân sau điều trị bằng TACE trong vòng 3 tháng mà trên hình ảnh CT thấy táiphát hoặc còn tồn dư, điều trị nối tiếp bằng SBRT là một phương pháp khôngxâmlấnrấthứa hẹnvới tìnhtrạngnhiễm độc xạchấpnhậnđược[118].
- Chỉ định thứ ba cho SBRT là áp dụng cho UTBG ở giai đoạn tiến triển.Khi bệnh nhân có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, SBRT sử dụng làm phươngphápđiềutrịbanđầuthìcóthểlàmhuyếtkhốinhỏlạigiúpphụchồilưulượngtĩnh mạch cửa sau đó có thể điều trị tiếp bằng TACE [119], [120] Bệnh nhânUTBG ở giai đoạn tiến triển, có kích thước khối u lớn và huyết khối thân tĩnhmạchcửa,sauđiềutrịbằngSBRTcũngcóthờigiansốngthêmtoànbộkhátốtvà tình trạng nhiễm độc xạ đường tiêu hóa chỉ gặp ở mức độ trung bình ở cácbệnhnhâncókíchthước khốiulớn[121].
Bên cạnh đó, một số nghiên cứu còn cho thấy SBRT còn được chỉ địnhđiều trị cho các bệnh nhân ung thư di căn gan và di căn hạch cho kết quả kiểmsoát tại chỗ tốtvà tình trạng nhiễm độcxạcũng ởmứcthấp[122],[123].
Theocácnghiêncứuđãcôngbố,SBRTcóthểđiềutrịUTBGởnhiềugiaiđoạn, tuy nhiênSBRT không được chỉ định cho bệnh nhân ở trong các trườnghợpsau:khôngphốihợpvớixạtrịchiếutrongchọnlọcvớiYttriumbấtkỳthờigiannào;c óbệnhnặngkèmtheonhư:suytim,nhồimáucơtim,loạnnhịpthất,nhiễmkhuẩnhoặcnhiễmn ấmcấptínhmàđiềutrịkhángsinhđườngtĩnhmạchtrongvòng28ngày;bệnhnhânhônmêga nhoặcxuấthuyếtdovỡbúigiãntĩnhmạch thực quản; đang dùng thuốc chống đông; rối loạn về tâm thần kinh;phụnữđangmangthaihoặcđangchoconbú,đànôngđangmuốncócon;cáckhối u > 15 cm; tổng kích thước tất cả u > 20 cm; khối u phát triển trực tiếp về ốngtiêu hóa; di căn ngoài gan hoặc hạch > 2 cm; bệnh nhân đang sử dụng thuốccytochromeP450isozymesđểđiềutrịHIV [124],[125],[126].
Kỹthuật SBRT đượcthựchiệnlầnlượt theo cácbướcnhưsau [124]:
- Theodõi vàđánh giáđịnh kỳ sauđiều trị.
- Theo dõi khi xạ trị: Bệnh nhân khi xạ trị sẽ được theo dõi sát để pháthiện các triệu chứng nhiễm độc xạ theo tiêu chuẩn CTCAE V5.0 [127], tỷ lệgặp các triệuchứngnày được dựđoánnhưsau [124]:
+ Rất thường gặp (89-90%): mệt mỏi (thường mất đi sau khi quá trìnhxạtrịkếtthúc),kíchứngda,nổimẩnđỏ,ngứa,khóchịu.Giảmsốlượngtếbàomáu,tăn gmen ganmàkhôngcó triệuchứng lâm sàng[124].
+ Ít gặp (30%): buồn nôn, nôn, kích thích dạ dày ruột, loét dạ dày thựcquản,xuấthuyếttiêuhóa,hìnhthànhtúithừa,tắcnghẽnốngtiêuhóahoặcthayđổi vậnđộng ruột,đauthànhngực,rạnxươngsườn(700mLvà/hoặcV 15Gy0,05.
ChỉsốmenAST,ALTcótăngnhẹởcả2nhóm,khôngcósựkhácbiệtgiữa2nhóm,p>0,05.
Nhậnxét:Số bệnhnhân cóAFPtănglà23 (54,8%)ởnhómIvà21 (55,2%)ởnhóm II.
Bảng 3.6.Đặcđiểmhìnhảnh ugan trước điềutrị Đặc điểm ugan NhómI NhómII p n B % n 8 %
Nhậnxét:- Phần lớnbệnhnhâncó uởthùy phải.
- Tỷlệu10cmởnhómIIcaohơn nhómI, nhưngsựkhácbiệt không cóý nghĩathốngkê,p =0,24.
Nhậnxét:- TheophânloạiChild-Pugh,chỉnhómIIcó2,6%bệnhnhânởgiaiđoạnB.
- Theo phân loại BCLC, tỷ lệ bệnh nhân thuộc giai đoạn B ở nhóm Ilà92,9%caohơnsovới ởnhóm IIlà84,2%.
- Phânloạidướigiaiđoạntrunggian theotiêuchuẩnKinki,trong71bệnh nhân giai đoạn B thì có 25 là B1 và 46 là B2 Trong đó giai đoạn B2 ởnhómIcótỷ lệ 66,7%,nhómIIcótỷ lệ62,5%.
- Phân loại giai đoạn theo Child Pugh, BCLC và Kinki không có sựkhácbiệtcóýnghĩagiữa2nhóm,p>0,05. a b c d
Hình3.1.Hình ảnh uganHPT VIItrênCT vàchụpmạchnhómI
(* Nguồn:BNLÊ THỊMINH KH.BANCsố38) a b c d
Hình3.3.H ì n h ả n h ugan trên CTvàchụp mạch nhómII
Kỹthuật điềutrị
Bảng 3.8.Mức độtắcđộngmạchgannuôiu Động mạch NhómII n 8 %
Có47,4%bệnhnhânđượctắcmạchởmứcđộngmạchthùygan.Tỷlệbệnhnhân đượccanthiệpsiêu chọnlọcở mứchạphân thùylà26,3%.
-Tỷlệtắc cácđộngmạchtuầnhoànbànghệngoàigannuôiuđơnthuần là2,6%vàkếthợpvớiđộngmạch trongganlà7,9%.
Nhậnxột:Loại hạtkớchthước100-300 àmđược sửdụngnhiềunhất (57,9%).
Bảng 3.10.Số uđượcxạtrịtrênmột bệnhnhânvà tổngsốu được xạtrị
Nhậnxét:- Tỷlệuđơnđộcđượcxạtrị là 83,3%,2ulà11,9%,3ulà4,8%.
-Tổng số uđượcxạtrị là51utrên42 bệnh nhân.
Bảng 3.11.Số phân liềucho mộtkhối uđượcxạtrị
Nhận xét: Tổng số u của 42 bệnh nhân trong nhóm I là 51 Tổng liều xạ cho uđượcchiathành5phânliều(72,5%)cótỷlệcaohơn.
Bảng 3.12.Tổng liềuxạtrịcho một khốiutheo từngphânliều
Nhậnxét:Tổng liềuxạtrịchiathành3phânliềudaođộngtừ30-48Gy,tổngliều chia thành5 phânliềudao độngtừ27,5 -42,5Gy.
Bảng 3.13.Trung bình tổng liều xạtrịchomộtkhối utheotừngphânliều
Liềuxạ trị (Gy) NhómI(nQ)
Nhận xét:Liều trung bìnhcho3 phânliều (40,50±5,85Gy)caohơnso với5phânliều(35,00±3,00 Gy).
Nhậnxét:- Thờigian xạchủ yếutừ8-14ngàyvớitỷ lệ69,0%.
-Có 7,1% sốbệnh nhân kéodài thờigianxạlên >14 ngày. a b c
(a)CT4Dmô phỏng (b) Vẽ thể tích u diđộngITV(màuvàng)
(c) Vẽ thể tích dự kiếnxạtrịPTV(màu đỏ) d e
(d)Kê liềuxạ35Gy/ 5 Fxchou1 (d’)Kê liềuxạ35Gy/5Fxchou2 f g
(f)Đánh giákếhoạch2 u (g)Kiểm chuẩn kếhoạch2 u
Hình 3.5.Xạ trị cho bệnh nhân có 2 u(a,b,c,d)u1;(a’,b’,c’,d’) u2;
Kếtquả sớm sautắc mạchhóa chấthoặc xạtrị
Bảng3.15.Đáp ứnglâmsàngsau điều trịthời điểm3 tháng Đápứnglâmsàng NhómI NhómII p n B % n 8 %
Bảng3.16.Thayđổicácxétnghiệmsauđiều trịthời điểm3tháng
Trước p điềutrị Sauđiều trị Trước điềutrị Sauđiềutrị
HB(g/l) 136,2±18,7 143,8±18,4 0,3 140,6±17,8 148,0±18,7 0,003Tiểucầu(G/l) 210,2±95,2 143,5±49,1 0,001 218,4±111,7 170,8±66,7 0,001PT(%) 92,5 ±11,4 88,5 ±11,9 0,58 95,1 ±11,2 94,4±15,4 0,65Protein(g/l) 79,2±5,1 79,0 ±6,3 0,68 76,7±6,8 77,4±4,3 0,002Albumin(g/l) 39,5±3,5 40,3 ±5,0 0,45 38,3±3,3 39,1±3,9 0,16AST(U/l) 53,6 ±41,6 54,2 ±34,2 0,84 51,8 ±23,1 57,5 ±21,4 0,17ALT(U/l) 58,04±59,8 45,7 ±24,7 0,19 42,9 ±18,5 48,4 ±23,4 0,14BiliTP(àmol/l) 15,2 ±11,6 18,9 ±13,0 0,38 13,9±4,7 15,9±5,9 0,01
Nhận xét: Sau tắc mạch hoặc xạ trị, bệnh nhân có giảm bạch cầu và tiểu cầunhưngvẫnnằm tronggiới hạnbìnhthường.
Nhận xét: Trong tổng số 42 bệnh nhân ở nhóm I, sau xạ trị có tỷ lệ giảm
AFPlà 54,8% Trong 38 bệnh nhân ở nhóm II, sau tắc mạch có tỷ lệ giảm thấp hơn(44,7%),nhưngsựkhác biệtkhôngcóýnghĩa,p=0,37.
Bảng 3.18.ĐápứngAFPsauđiềutrịthờiđiểm 3tháng ĐápứngAFP NhómI NhómII p n # % n ! %
Nhận xét: Trong 23/42 bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị, sau SBRT có56,5%đápứngAFP.Trong21/38bệnhnhântăngAFPtrướcđiềutrị,sauTACEcó42,9% đápứngAFP,sựkhác biệtchưacó ýnghĩa,p=0,36.
Bảng 3.19.Đáp ứngkhối u sauđiềutrịtạithờiđiểm3tháng Đápứngkhốiu NhómI NhómII p n B % n 8 % Đápứnghoàntoàn 17 40,5 10 26,3 Đápứngmột phần 3 7,1 5 13,2 0,11
Nhậnxét:Tỷ lệđápứngkhốiuởnhómItốthơnnhómIItạithờiđiểm3tháng,nhưngsựkhácbi ệtkhông cóýnghĩa,p>0,05.
Bảng3.20.Yếu tốảnh hưởng đáp ứng khối uởnhómIthờiđiểm3tháng
Các chỉsố Khôngđápứng Cóđáp ứng n " % n % p
Nhậnxét:Nhóm Icó20/42BNcóđápứngkhốiusauSBRT,ĐƯkhốiuchưathấy có mốiliênquanđếnkích thước,sốu,AFPvàgiai đoạn BCLC,p >0,05. a b c d e f
Tu:10,6x10,0 cm (b) U tồn dư sau TACE, trước xạKTu:9,1x7,0 cm
(c) U gan 6 tháng sau xạKTu:7,6x6,0 cm (d) U gan 9 tháng sau xạKTu:6,7x5,4 cm
(e) U gan 18 tháng sau xạKTu:6,9x6,5 cm (f) U gan 21 tháng sau xạKTu:5,2x4,0 cm
Hình3.6.Hình ảnh uganđáp ứng hoàntoàn sauxạtrịtrên CT
Hình3.7.Hình ảnh uganđápứng hoàntoàn sauxạtrịtrên CT
Hình3.8.Hình ảnhuganđápứngmột phầnsau xạtrịtrên CT
Hình3.9.Hình ảnh uganổn định bệnh sauxạtrịtrên CT
Hình3.10.Hình ảnhu gan tiến triển sauxạtrịtrên CT
Trước điều trị 3 tháng 6 tháng 9 tháng
Kếtquả lâudàisautắc mạchhóa chấthoặc xạtrị
Biểuđồ 3.1.AFPtrungbìnhtại thờiđiểm3,6,9tháng sovớitrước điềutrị
Nhận xét: - Kích thước u gan trung bình sau xạ trị tại thời điểm theo dõi là
Bảng3.22.Tỷlệđápứngkhốiusauđiềutrị tạicácthờiđiểm 6tháng Đápứngkhốiu NhómI NhómII p n 7 % n2 % Đápứnghoàntoàn 19 51,4 7 21,9 Đápứngmộtphần 3 8,1 1 3,1 0,04
Nhậnxét:Tỷ lệđápứngkhốiuởnhómItốthơnnhómIItạithờiđiểm6tháng,sựkhác biệtcóýnghĩa,p 0,05
Biểuđồ 3.8.Đườngcong sốngtoànbộ2 nhómcóđáp ứngugan
Biểuđồ3.9.Đườngcong sốngtoànbộ2 nhómkhông đáp ứngugan
Tác dụngphụvàbiếnchứngsautắc mạchhóachấthoặcxạtrị
Bảng 3.33.Tácdụngphụ sautắc mạchhóachất hoặcxạ trị
Nhận xét: - Sau điều trị tổng số bệnh nhân ở cả 2 nhóm có triệu chứng đauvùng gan là 27/80, có sốt là 6/80, có mệt mỏi là 14/80, có buồn nôn, nôn là10/80.
- Bệnh nhân sauSBRTởnhómI thấymệtmỏi(23,8%) cao hơn sovớiởnhóm II(10,5),khác biệtkhông cóýnghĩa,p >0,05.
Bảng3.34.Mứcđộ,thờigiancủatácdụngphụ sautắc mạchhoặc xạtrị
Nhận xét: - Đau vùng gan là triệu chứng hay gặp nhất sau tắc mạch, chủ yếuđau mức độ2(83,3%),sauxạtrịbệnhnhânchủyếuđaunhẹ(88,9%).
Bệnhnhânsauxạtrịthấymệtmỏimứcđộ1(90%)làchủyếu,kèmtheocónônnhẹ.Bệnhnhân sautắcmạchkhôngmệtmỏinhưngvàitrườnghợpxuấthiệnnônmức độ2.
Nhận xét: Sau xạ trị có 4,8% bệnh nhân bị viêm gan đợt cấp và 4,8% bệnhnhân bị viêm da, sau tắc mạch không thấy xuất hiện biến chứng viêm gan đợtcấp,viêmda,sựkhácbiệtnàykhôngcóýnghĩathốngkê,p=0,14.
Bảng3.36.Biến chứnglâu dài sautắcmạch hóachấthoặcxạtrị
Nhậnxét:- Biếnchứngviêmganđợtcấpgặpởbệnhnhânsauxạtrịvớitỷlệ2,4%.Sau tắcmạch khôngthấy bệnh nhânnào bị viêmgan đợtcấp.
- Tràndịch màngphổi xuất hiệnởnhómI(7,1%),nhómII(2,6%).
- Tìnhtrạngviêmdadotiaxạgặpở2,4%sốbệnhnhân,nhữngsựkhácbiệt nàykhôngcóýnghĩa thốngkê,p=0,42. a b
(a,b) Hình ảnh viêm da mức độ nhẹ sau xạ trịHình 3.17.Tình trạng viêm da sau xạ trị(* Nguồn: BNBùiTân Đ.BANC số 7)
Đặcđiểm lâmsàng,cậnlâmsàngtrước điềutrị
UTBGlàbệnhphátsinhởnhữngngườicóyếutốnguycơ,tếbàogankhibị các yếu tố này tác động dần dần sẽ thay đổi cấu trúc thành tế bào ác tính.Đây là quá trình diễn ra trong thời gian dài, do đó bệnh thường biểu hiện rõ ởnhững người có độ tuổi > 60 Những năm gần đây chúng ta thấy UTBG xuấthiện ở bệnh nhân trẻ, ngoài ba mươi tuổi đã biểu hiện bệnh nhưng nhìn chungsố bệnh nhân này không nhiều Trong nghiên cứu này tuổi trung bình của cả
2nhómxấpxỉnhaukhoảnghơn60tuổi(bảng3.1).Độtuổicótănghơnmộtchútsovớinhữngn ghiêncứuvềUTBGthựchiệntrongnướcnhữngnămtrướcđây,cóđộtuổitrungbìnhkhoảngh ơn50tuổiđếngần60tuổi[76],[92],
[151].TuổitrungbìnhcủabệnhnhânUTBGgầnđâycũngtươngtựnhưmộtsốnghiêncứutrên thế giới [9], [126] Bệnh này vẫn chủ yếu gặp nhiều ở nam giới, tỷ lệ namchiếmhơn80%.CácnghiêncứutạiViệtNamvàtrênthếgiớicũngchokếtquảtương đương. Thực trạng này có lẽ là do nam giới tiếp xúc với nhiều yếu tốnguy cơ gâybệnhhơnnữgiới.
TrongcácyếutốnguycơmàyvănđãnêuthìviêmganvirusBvẫnlàchủyếu, ở cả 2 nhóm bệnh trong nghiên cứu này tỷ lệ HBsAg (+) được phát hiệnlà trên 70% (bảng 3.2) Đây là tỷ lệ thường thấy tại Việt Nam, một vài số liệubáo cáo trước có tỷ lệ từ trên 60% đến khoảng 80-90% [77], [92] Việt Nam làquốc gia có tỷ lệ nhiễm viêm gan virus cao (ước tính 92,6% có HBsAg (+) và2% có Anti-HCV (+)) Vì vậy, HBV là yếu tố nguy cơ phổ biến nhất đối vớiUTBG tại Việt Nam [152] Ước tính tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính tăng từ 6,4triệu trường hợp vào năm 1990 lên khoảng 8,4 triệu trường hợp vào năm
2005vàđượcdựđoánsẽgiảmxuốngcòn8,0triệuvàonăm2025.Tuynhiên,tỷlệ mắcUTBGliênquanđếnHBVướctínhsẽtăngtừ9.400vàonăm1990lên 25.000 vào năm 2025 Mặc dù tiêm vắc-xin HBV cho trẻ sơ sinh sẽ làm giảmtỷ lệ nhiễm HBV mạn tính ở Việt Nam trong hai thập kỷ tới, nhưng gánh nặngUTBG liên quan đến HBV sẽ tiếp tục tăng [153] Yếu tố nguy cơ này rất khácso với các nước phương Tây, các báo cáo chỉ ra rằng các nước phát triển bệnhnhânUTBGcótỷlệnhiễmvirusviêmganCmớilà caonhất [9].
UTBG phát triển âm thầm trong cơ thể bệnh nhân, khi khối u lớn dần lêncóthểbiểuhiệnthànhcáctriệuchứnglâmsàngnhưđaubụng,khóchịuvàlàmsuy giảm sức khỏe chung của bệnh nhân do ảnh hưởng đến quá trình chuyểnhóa chất tại gan khiến cho bệnh nhân mệt mỏi, gầy sút cân Những bệnh nhânđượcpháthiệnlầnđầu cóthểdotìnhcờđikhámsứckhỏehoặccóthểcótriệuchứng gợi ý Đau bụng, mệt mỏi và sút cân là các triệu chứng mà bệnh nhânUTBG thường cảm nhận thấy [23] Số liệu thống kê về triệu chứng lâm sàngmà chúng tôi trình bày trong phần kết quả là khi bệnh nhân đã được điều trịTACEítnhấtmộtlần,nêncáctriệuchứnglâmsàngbiểuhiệnvớitỷlệkháthấp(bảng 3.3) Bệnh nhân ở nhóm II tỷ lệ các triệu chứng như đau hạ sườn phải,mệt mỏi có cao hơn nhóm I một chút là do có một số bệnh nhân có kích thướcukháto,sauđiềutrịbằngTACEkhoảng1thángbệnhnhânvẫncònhộichứngsautắc mạch,tuynhiênvềýnghĩa thống kêthì không cósựkhácbiệt.
Cácxétnghiệmcôngthứcmáu,đôngmáu,sinhhóamáulàmtrướckhiđiềutrị nhằm mục đích đánh giá chức năng gan, tình trạng viêm gan, nguy cơ chảymáukhitiến hànhcanthiệp.Cácchỉsốnàyđượcghivàobiênbảnhộichẩnđểxét duyệt trước khi điều trị, đa số các xét nghiệm trong giới hạn bình thường(bảng3.4),cácbệnhnhâncónguycơcaođãđượcchúngtôiloạirakhỏinghiêncứu.Một sốbệnhnhâncóchỉsốmengantăngkèmtheobilirubinmáutăng, tuy nhiên vẫn nằm trong tiêu chuẩn để điều trị SBRT hoặc TACE nên chúngtôi vẫnchọnvàonghiêncứu.
Nồng độ AFP cao có thể gặp trong ung thư biểu mô phôi, ung thư dạ dàyvàungthưphổi.BệnhnhânviêmganmạntínhvàxơgancónồngđộAFPtăngvới tỷ lệ 20% và 40% [154] Khi không được điều trị các khối u tiếp tục sảnxuất AFP nhiều hơn theo thời gian, trùng với tiến triển của bệnh Các khối ubiệt hóa kém với các triệu chứng nặng nề hơn thường gặp ở những bệnh nhâncómứcAFPcao[155].Trongnghiêncứunày,tỷlệAFPbìnhthườnggầntươngđương ở hai nhóm, lần lượt là 45,2% và 44,8% AFP đã được chứng minh cómốitươngquanvớikíchthướcvàthểtíchkhốiutạithờiđiểmchẩnđoán[156].Bệnhnhânởn hómIcótỷlệAFP>200ng/ml(31,0%)caohơnsovớiởnhómII(28,9%)
(bảng3.5).SovớicáckếtquảcủanghiêncứukhácthìNguyễnĐìnhSongHuythấynhómbệ nhnhâncótỷlệu> 5cmlà80,4%nêntỷlệAFPtăng
> 20 ng/ml chiếm đến gần 70% [77] Kết quả của Thái Doãn Kỳ trên nhómbệnh nhân có kích thước u trung bình tương đương của chúng tôi thì thấy tỷ lệAFPtăng > 200 ng/ml chỉ caohơn mộtchútởmức33,3% [91].
Chụp CT ngày càng có vai trò quan trọng trong chẩn đoán và quyết địnhchiếnlượcđiềutrịchobệnhnhânUTBG Nhờvào đặcđiểmugan trên CTmàchúng ta có thể phân loại bệnh dễ dàng hơn Ung thư biểu mô tế bào gan giaiđoạntrunggianlàmộtnhómđốitượngrấtkhôngđồngnhấtvềkíchthướckhốiu (> 3 cmđếnếntrên 10 cm), số lượng khối u (4 uđếnếntrên 20 u) và chức nănggan (điểmChild-Pugh từ 5-9) Trước đây, hóa trị liệu qua động mạch là lựachọn điều trị được khuyến nghị duy nhất cho bệnh nhân giai đoạn trung giantheo phân loạiBCLC Hiện nay, qua nhiều nghiên cứu cho thấy tắc mạch đơnthuần không hoàn toàn là chỉ định phù hợp cho mọi bệnh nhân nữa CácHộiđồngchuyênmônđãđưaranhữngphânloạichitiếthơn,baogồm2yếutố: chức năng gan và tình trạng khối u Các tiêu chí này sẽ phân tầng tốt hơn đốivớibệnhnhânBCLCgiaiđoạntrunggianvàđưarachỉđịnhđiều trịtheotừngphânnhómnhỏ.Theođónhữngbệnhnhâncósốu6cm.NhưđãnóiởtrênđiểmchứcnănggancaonhấtlàChildB7điểm,nêntheo phân loại Kinki không có bệnh nhân thuộc phân nhóm phụ B3 Các bệnhnhângiaiđoạntrunggiancủa2nhómđềuởgiaiđoạnB1hoặcB2,vàtỷlệở2nhómcũng tươngđươngnhau(bảng3.7).TácgiảJacob,R.nghiêncứutrên37bệnhnhânUTBGkíchth ước≥3cm,thìcótỷlệbệnhởgiaiđoạnB1là16,7%,B2 là55,6%[126].
Kỹthuậtđiềutrị
Trong nghiên cứu chúng tôi có số liệu từ khi bệnh nhân nhập viện để đượcđiềutrịTACE trướcđó,khibệnh nhântáikhámđược đánhgiákếtquảđiềutrịthấy khối u còn tồn dư thì một nhóm điều trị tiếp bằng SBRT và nhóm khácđiều trị tiếp bằng TACE nhắc lại.
Nhưng nhằm tránh luận án có nội dung quádàichúngtôichỉsosánhđặcđiểmcủa2nhómbệnhnhântừlúcnhậpviệnđiềutrị TACE nhắc lại, tương ứng là của nhóm điều trị SBRT Do vậy, nên về kỹthuậttắcmạchchúngtôichỉphântíchởnhómII(bảng3.8).Nhưđãnóiởphầnđặc điểm chụp
CT khối u gan, các bệnh nhân ở nhóm II có kích thước u khálớn,trungbìnhlà6,87±2,70 cm.
Trong số 18 bệnh nhân được can thiệp mạch ở mức độ động mạch thùy thìđềucókíchthướcutừkhoảng7cmtrởlên.Đâycũnglàđặcđiểmthườngthấyởcácbện hnhângiaiđoạntrunggianởViệtNam,docôngtácsànglọcpháthiệnsớmcònn hiềuhạnchếvàbệnhkhôngphảilúcnàocũngbiểuhiệncáctriệuchứngđểbệnhn hânbiếtmàđikhám,nênkhốiuthườngcókíchthướcto.Nhữngkhốiukíchthướcnàyth ườngchiếmgầntoànbộthùygan,đượcnuôi bởi nguồn mạch rất phong phú trong gan, thậm chí còn bởi các tuần hoànbànghệngoàigan.Vớinhữngkhốiukiểunàychúngtôithườngtắcmạchnhiềutầng,tứclàt ắcnhữngmạchnhỏởphíaxanuôimộtphầnubằngcáchạtnhỏ, sau đó dùng các hạt to tắc ở mức động mạch thùy gan để đảm bảo tắc bao phủđượctoànbộu hoặclà tắcởmứcnhiềuphần của unhấtcó thểđược.
Trong nghiên cứu có 47,4% bệnh nhân được tắc mạch ở mức động mạchthùy gan Ngoài ra còn 7,9% bệnh nhân có u gan được nuôi bởi động mạchtrong gan và động mạch bàng hệ ngoài gan như động mạch hoành dưới phải,động mạch thận phải Những bệnh nhân này nếu phân theo giai đoạn phụ thì ởmứcB2,vàtheocáckhuyếncáođiềutrịthìsửdụngphươngphápDEB-TACElà hoàn toàn hợp lí [68] Còn lại các bệnh nhân ở giai đoạn B1, kích thước unhỏ hơn thì có 15,8% bệnh nhân được tắc mạch ở mức động mạch phân thùyvà đặc biệt có 26,3% bệnh nhân được chúng tôi can thiệp siêu chọn lọc ở mứcđộng mạch hạ phân thùy gan Theo khuyến cáo đối với các bệnh nhân ở giaiđoạnB1nênđượcđiềutrịbằngtắcmạchhóadầusiêuchọnlọc.Nhưngkhuyếncáo cũngđưa ralựa chọnthay thếbằngDEB-TACE[68].
Vài năm gần đây, nhờ có sự cải tiến về mặt công nghệ cho nên hạt vi cầuđượcchếtạovớikíchthướcnhỏhơn,giúphạttảihóachấtdiệtuđixahơnvàokhối u ở gần vỏ gan, tăng khả năng lấp đầy động mạch nuôi u ở tận cùng, baophủ toàn bộ khối u tốt hơn [88] Do đó, kỹ thuật tắc mạch siêu chọn lọc chođộng mạch hạ phân thùy cũng được triển khai dễ dàng hơn Có 1 bệnh nhânđược can thiệp tắc mạch tuần hoàn bàng hệ ngoài gan đơn thuần là động mạchhoành dưới phải Do đây là kỹ thuật tiến hành với các bệnh nhân còn tồn dưsauTACElần mộtnênđộngmạchnuôiucủabệnhnhânnàylàđộngmạchtânsinh Khi can thiệp tắc mạch lần một thì u gan được nuôi bởi động mạch tronggan.Saucanthiệpkhốiuchưahoạitửhoàntoànvàtáisinhmạchrấtkhólường,không được nuôi trở lại bởi động mạch trong gan mà được cấp máu hoàn toànbởi độngmạchbànghệ ngoàigan.
Hiện nay, có khá nhiều hóa chất chống ung thư đang được sử dụng nhưngdoxorubicinvẫnđượcdùngthườngxuyênnhất.Chúngtôithườngsửdụngliều
75mghóachấtphavới1lọhạtvicầuđểtảithuốc.Trongnghiêncứucó84,2%bệnh nhân được điều trị bằng 1 lọ hạt vi cầu có tải thuốc do kích thước u đaphần khá lớn nhưng mức độ mạch nuôi u không có quá nhiều, chỉ cần 1 lọ DCBeads là đã có thể gây tắc động mạch nuôi u gan Bên cạnh đó có 15,8% bệnhnhân phải sử dụng liều lượng 150 mg doxorubicin pha với 2 lọ hạt vi cầu đểtiếnhànhtắc mạch.
Khi điều trị cho bệnh nhân với những khối u có kích cỡ động mạch nuôi utươngtựnhauthìchúngtôisửdụngmộtkíchcỡhạtnhưngphảidùngsốlượnglà 2 lọ Còn các bệnh nhân có u được nuôi bởi hệ động mạch phân tầng, thìchúngtôitiếnhànhtắcđộngmạchởxabằnghạtkíchthướcnhỏhơnsauđótắcđộngmạchở gầnbằnghạtkớchthướclớnhơn,vớdụbơmhúachấttrộnvớihạt100-300 àm vào động mạch hạ phân thùy rồi rút ống ra mức động mạch thùyganbơmtiếphỗnhợphóachấttrộngvớihạt300- 500àm.KớchcỡhạtM1(75-150 àm) được sử dụng ở 21,1% số bệnh nhõn, đõy là cỏc bệnh nhõn cú kớchthước khối u tương đối nhỏ, hoặc những bệnh nhân còn phần u tồn dư ít, mứcđộ tăng sinh mạch ít Tuy nhiên, có 2 bệnh nhân chúng tôi phải tắc bổ sungbằnghạt100-300àm(bảng3.9).
Xạtrịlàmộttrongnhữngphươngthứcđiềutrịhiệuquảnhấtchobệnhnhânung thư Bức xạ ion hóa (IR) ảnh hưởng đến các phân tử sinh học cả trực tiếpvàgiántiếp.Cáctácđộngtrựctiếpđượctạorabởisựtươngtáccủabứcxạionhóa với các phân tử DNA riêng lẻ và các tác động gián tiếp xảy ra thông quacácloạioxyphảnứng(ROS)đượctạoratừcácphântửxungquanhDNA.Bởivì các hệ thống sinh học chứa 75-90% nước, ảnh hưởng gián tiếp phát sinh từphản ứng của các sản phẩm phóng xạ của nước (OH: gốc hydroxyl, điện tửsolvat hóa và nguyên tử hydro) với
DNA Gốc hydroxyl có tính phản ứng cao,cótácdụngoxyhóamạnhvàcóthểkhuếchtánđểphảnứngvớitấtcảcácthành phần tế bào DNA, lipid và protein là mục tiêu tấn công chính của các gốchydroxyl Việc giải phóng các phân tử và cytokine hoặc chemokine liên quanđến tổn thương để phản ứng lại sự phá hủy DNA, tạo ROS và quá trìnhapoptosisdoIRgâyrakíchhoạthệthốngmiễndịchvàgâyviêm.Sựkíchhoạtmiễn dịch này dẫn đến một giai đoạn viêm cấp tính được đặc trưng bởi mộtphản ứngtiềnviêm tăngcường. QuátrìnhcảmứngviêmvàsửachữasauIRdiễnrasongsongvớiquátrìnhchết của tế bào nguyên phân và sự giải phóng sau đó của các cytokine và cácyếu tố tăng trưởng, dẫn đến giai đoạn tổn thương IR mạn tính Trong quá trìnhtiếpxúcvớibứcxạ,IRtạoracácgốctựdovàROS,dẫnđếntổnthươngtếbào.Các gốc tự do gây ra tổn thương DNA bằng cách làm đứt gãy sợi kép DNA(DSB - double strand breaks) và liên kết chéo DNA-DNA hoặc DNA-protein.Những tác động này có thể làm thay đổi biểu hiện gen và gây ra các biến đổiprotein,chếttếbào,lãohóavàmấtổnđịnhbộgen.Cácgốctựdotồntạitrongthờigiann gắnvà tươngtácnhanhchóng vớicácphântửsinhhọc.
IRgâyđộcgiántiếpbằngcáchkíchhoạtphảnứngmiễndịch,vàbệnhnhânđang xạ trị thường bị viêm lan rộng Sau khi tiếp xúc với IR, các cytokine vàchemokinegâyviêmkhácnhaunhưinterleukin- 1,interleukin-6,yếutốhoạitửkhối u α và yếu tố tăng trưởng biến đổi β (TGF-β) được tạo ra TGF-β có tầmquantrọngđặcbiệttrongtổnthươngIRvìcytokinenàylàmtrunggianchoquátrình xơ hóa phổi và da do IR gây ra Các gốc tự do oxy hóa có thể làm hỏngDNAbằngcáchtạoracáctổnthươngSSB(singlestrandbreaks),DSB(doublestrand breaks) Mặc dù điều quan trọng là phải ngăn ngừa tổn thương tế bào,các con đường phục hồi tế bào và quy trình sửa chữa cũng có thể giảm thiểuthiệt hạinày.
Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng quá trình phục hồi và sửa chữa tế bào cóthểđượctăngcườngbởicácchấtbảovệphóngxạ.Cụthể,hệthốngsửachữa
DNA SSB không có trong các tế bào thiếu tổng hợp glutathione (GSH), chothấy rằng các thiols như GSH có thể tham gia vào quá trình sửa chữa DNASSB Các enzym tổng hợp tiền chất của DNA như ribonucleotide reductasecũng có vai trò quan trọng trong việc sửa chữa DNA, và hoạt động củaribonucleotidereductaseởđộngvậtcóvúđượcgâyradotổnthươngDNA.Cụthể, enzym này duy trì nồng độ deoxyribonucleotide, nồng độ này rất quantrọng trongquá trìnhsửa chữavếtcắt. Nhìnchung,cáckhochứatiềnchấtDNAcaohơntrongtếbàocóthểtạoramột môi trường bảo vệ phóng xạ, và các loại thuốc và hóa chất kích thích hoạtđộngcủacácenzymtổnghợptiềnchấtcóthểhoạtđộngnhưchấtbảovệphóngxạ Như chúng tôi đã phân tích ở phần tổng quan về cơ chế tác động của tia xạđối với tế bào u gan, tóm lại tia xạ gây ra 2 hiệu ứng: hiệu ứng cấp tính là kếtquả của việc chết một số lượng lớn tế bào trong mô với tốc độ luân chuyểnnhanhchóngvàxảy ratrongvòngvàingàyđếnvàituầnsaukhichiếuxạ;hiệuứng mạn tính xảy ra vài tháng đến nhiều năm sau khi chiếu xạ ở các mô có tốcđộ luân chuyển tế bào chậm, thường dai dẳng và tiến triển Chính tác động lâudài mà tia xạ tác động tới khối u mà chúng tôi chỉ tiến hành xạ trị một lần. XạtrịcókhánhiềuchỉđịnhvớicácbệnhnhânUTBG,nhưngvớiriêngnhómbệnhnhân không hoại tử hoàn toàn sau điều trị TACE thì các nghiên cứu khác trênthếgiới cũng chỉ tiếnhànhxạtrịmộtlần cho bệnh nhân[118],[126]. Để có thể xạ trị vào khối u cho bệnh nhân, như đã mô tả ở các phần trên,cầnmộtquá trìnhlậpkếhoạchphứctạp,mụcđíchcủaxạ trịlàtiêudiệtkhốiuvà phải đảm bảo không tổn thương các cơ quan lành lân cận đồng thời cũngphảitínhđếnviệchạnchếtácdụngphụdotiaxạgâyra.Chonênđaphầnchúngtôi chọn các bệnh nhân có một khối u đơn độc 83,3%, số bệnh nhân có 2 uchiếm 11,9% và có 2 bệnh nhân có 3 khối u chiếm 4,8%, tổng số là 51 khối uđượcđiềutrịtrên nhómIcó42 bệnhnhân(bảng3.10).NghiêncứucủaJacob,
R tiến hành điều trị SBRT phối hợp sau TACE cho các bệnh nhân không thểcắt bỏ các khối u ≥3 cm, chia làm 2 nhóm trong đó nhóm phối hợp có 37 bệnhnhân Số khối u của nhóm này trung bình là 1,8 ± 1,1 [126] Nghiên cứu củaYao, E đánh giá hiệu quả điều trị của SBRT với bệnh nhân tái phát hoặc tồndư sau TACE, gồm có 33 bệnh nhân có 63 khối u, tức là trung bình mỗi bệnhnhân có 2 khối u [118] Nghiên cứu của Kang, J K., điều trị SBRT cho cácbệnh nhân UTBG không phẫu thuật được sau khi TACE mà u không hoại tửhoàntoàntrên47bệnhnhân,trongđó39bệnhnhâncó1u,7bệnhnhâncó2uvà1bệnhnh âncó3u[142].
Hiệnnay,lựachọnsốphânliềunhưthếnàolà tốtnhấtchocáckhốiuphổivà gan vẫn chưa được xác định Tại Nhật Bản, tiến sĩ Uematsu sử dụng 50 Gytrong10phânphânliều,tiếptheolàArimoto60Gytrong8phânliều,vàNagata48 Gy trong
4 phân liều Ở Hoa Kỳ, 60 Gy trong 3 phân liều là lựa chọn chonhững đợt điều trị đầu tiên, hiện tại 54
Gy trong 3 phân liều hoặc 48-50 Gytrong 4 phân liều là phổ biến Ở các nước Châu Âu, nhiều phân liều khác nhauđã được sử dụng, 45 Gy trong 3 phân liều và 24 Gy trong một phân liều Lựachọn bao nhiêu phân liều liên quan chặt chẽ đến tổng liều điều trị, thể tích ganlànhcònlại,khoảngcáchvớicáccơquanlànhxungquanh.Giớihạnliềulượngmô bình thường được đặt ra bởi JCOG (Nhóm Ung thư Lâm sàng Nhật Bản)chủ yếu do tiến sĩ Shirato đề xuất. Một số nghiên cứu đã báo cáo kết quả điềutrị tốt bằng SBRT đối với UTBG có hoặc không điều trị bằng TACE trước đó.Tổng liều dao động từ 24 đến 60 Gy chia thành từ 3-6 phân liều [107] Chúngtôi hiện nay đang kê liều điều trị u và liều xạ vào cơ quan lành theo hướng dẫnRTOG1112.Vớicácbệnhnhântrongnghiêncứu,phầnlớnđượcchiathành5phân liều tỷ lệ 72,5%, số bệnh nhân được điều trị trong 3 phân liều chiếm tỷ lệ27,5% (bảng3.11).
Tổng liều xạ trị cho u chia thành 3 phân liều, chúng tôi lựa chọn dao độngtừ 30-48 Gy, khi chia thành 5 phân liều thì tổng liều dao động từ 27,5- 42,5 Gy(bảng 3.12) Tổng liều xạ trị chia thành 3 phân liều thường được lựa chọn chocácbệnhnhâncókhốiukíchthướcnhỏvàvịtrícáchxaốngtiêuhóa.Cònvớicác u kích thước lớn và gần dạ dày, ruột, để phòng ngừa các biến chứng có thểxảy ra sau SBRT như suy gan hoặc là xuất huyết tiêu hóa thì chúng tôi chọntổng liều xạ trị thấp hơn, mỗi lần xạ liều nhỏ, chia ra thành nhiều phân liều.Nghiên cứu của Jacob, R điều trị SBRT cho 37 bệnh nhân sau
TACE có kíchthướcutrungbìnhlà7,8±3,3cm,tácgiảlựachọntổngliều36Gycho3bệnhnhân,45G ycho26bệnhnhânvà60Gy cho3bệnhnhân,tấtcảđềuđượcchiathành 3 phân liều [126]. Nghiên cứu của Yao, E điều trị bằng SBRT cho 33bệnh nhân có thể tích khối u trung bình là 128 cm 3 (dao động từ: 36-236 cm 3 )thìtácgiảlựachọntổngliềuchỉlàtừ39-45Gychiathànhtừ3đến5phânliều[118]. Nghiên cứu của Kang, J K trên 47 bệnh nhân UTBG còn tồn dư sauđiều trị bằng TACE, tổng kích thước khối u có trung vị là 2,9cm (dao động từ1,3- 7,8cm)thìtácgiảlựachọntổngliềutừ42đến60Gychiathành3phânliều[142] Một nghiên cứu của Honda, Y trên các bệnh nhân có khối u nhỏ kíchthước từ 1 đến 3 cm trên 30 bệnh nhân, tác giả lựa chọn tổng liều từ 48 đến 60Gynhưngchianhỏ thànhtừ4đến 8phânliều [136].
Kếtquả sớm sautắc mạchhóa chấthoặc xạtrị
BệnhnhânUTBGởgiaiđoạntrunggiansaukhiđiềutrịphầnlớnkiểmsoátđược khối u, đặc biệt những khối u được tắc mạch siêu chọn lọc thì chức nănggan lành được bảo tồn tối đa, ngoài ra DEB-TACE còn có tác dụng giữ thuốcởtronguhạnchếthuốcđivàotuầnhoànchungnêncũngítảnhhưởngđếnsinhhoạtcủabệ nhnhân.Tuynhiên,vớiđốitượngcòntồndưsautắcmạchhóachấtlần đầu thì đáp ứng lâm sàng có khác so với những bệnh nhân mới được điềutrịlầnđầutiên.
Với các bệnh nhân phát hiện u lần đầu thì các triệu chứng lâm sàng biểuhiện với tỷ lệ cao hơn, sau khi được tắc mạch một lần tỷ lệ các triệu chứng đãgiảm xuống, trong phần mô tả triệu chứng lâm sàng trước điều trị tỷ lệ triệuchứnghaygặpnhấtlàđauhạsườnphảivới39,5%ởnhómIIvà16,7%ởnhóm
21,1%ởnhómIIvà7,1%ởnhómI.VớibệnhnhânởnhómII,thờigianđầusauđiềutrịbằngtắcm ạchnhắclại bệnh nhân thấy đau với tỷ lệ 47,4% Những tỷ lệ này giải thích cho tìnhtrạngđápứnglâmsàngsautắcmạchnhắclạiởnhómIIđaphầncácbệnhnhânthấy triệu chứng gần như cũ, với tỷ lệ 60,5% (bảng 3.15) Còn ở nhóm I điềutrị bằng SBRT, triệu chứng đau sớm sau can thiệp cũng thấp hơn với tỷ lệ21,4%, chỉ có mệt mỏi là tăng cao hơn một chút với tỷ lệ 23,8% Tuy nhiên,khibệnhnhânvềnhànghỉngơithìnhữngtriệuchứngnàymấtđi.Thêmvàođókhối u tồn dư điều trị bằng xạ trị thì mức độ tác động là bao phủ tốt hơn so vớitắc mạch nhắc lại cho nên bệnh nhân thấy ăn ngủ tốt, tăng cân hơn, đáp ứnglâmsànglà caohơnvớitỷ lệ61,9%.
Cácbệnhnhânsauđiềutrịđượcchúngtôitheodõitoàndiệncảvềlâmsànglẫn xét nghiệm cận lâm sàng vào những lần bệnh nhân đến khám định kỳ theohẹn.Đểđánhgiásựthayđổixétnghiệmthìchúngtôichọnđạidiệncáckếtquảvào thời điểm 3 tháng ở cả 2 nhóm (bảng 3.16) Trong nhóm I chúng tôi thấycó hiện tượng giảm bạch cầu và tiểu cầu là những sự thay đổi có ý nghĩa, tuynhiên các chỉ số này cũng không ở ngoài giới hạn bình thường để có thể ảnhhưởng đến sức khỏe của bệnh nhân Các cơ quan như gan và tủy xương tiếpxúc với tia hồng ngoại dẫn đến thay đổi hệ thống tạo máu và lymphoid thôngqua một chuỗi phức tạp được gọi là hội chứng tạo máu, có thể dẫn đến nhiễmtrùng máuvàtử vong.
Do đó, điều chỉnh sự tái tạo của các tế bào tạo máu và kích thích hệ thốngmiễn dịch là các chiến lược điều trị hiệu quả để khắc phục tổn thương do bứcxạiongâyra.Ngaytrongcơthểbệnhnhâncũngcócáchợpchấtnộisinhkhácnhaunhư chấtđiềubiếnmiễndịch,yếutốtăngtrưởngvàcytokineđãđượcpháthiệnlànhữngchấtbảovệ phóngxạhiệuquả.Vídụ,cáctácnhânnộisinhIL-
1, TNF-α, yếu tố kích thích bạch cầu hạt (G-CSF), yếu tố tế bào gốc (SCF),erythropoietin(EPO)vàyếutốkíchthíchtếbàohạt-đạithựcbào(GM)đãđượcnghiên cứu là chất bảo vệ phóng xạ tiềm năng Những tác nhân này kích thíchsinhsảntếbàogốcvàthúcđẩytáisảnsinhtủyxươngtạomáu,chonênsaukhiđiều trị bằng xạ trị bệnh nhân cũng không phải dùng thêm quá nhiều các loạithuốcđểcânbằnglạiquátrìnhtạomáu.Tìnhtrạngthiếumáucũnggặpởtrongnghiêncứuc ủaYao,E.tạithờiđiểm1thángcó3bệnhnhânthiếumáumứcđộ1,2, tại thời điểm 3 tháng có 2 bệnh nhân thiếu máu mức độ 1,2, tại thời điểm6 tháng có 2 bệnh nhân thiếu máu mức độ 1,2 và 1 bệnh nhân thiếu máu mứcđộ 3,4 [118] Tình trạng giảm tiểu cầu cũng gặp ở nghiên cứu của Kang, J K.với tỷ lệ là 10,6% trong số 47 bệnh nhân được tuyển chọn vào điều trị bằngSBRT sau khi khối u chưa hoại tử hoàn toàn sau
TACE, tình trạng giảm tiểucầucủanhữngbệnhnhâncóvẻkhánặngkhicácbệnhnhâncóbiếnchứngnàyở mức độ 3
[142] Nghiên cứu của Su, T S cũng cho thấy có 2/77 bệnh nhânxuất hiện thiếu máu mức độ 1 [138] Với nhóm điều trị bằng TACE nhắc lạitrong nghiên cứu của chúng tôi thì đến thời điểm 3 tháng chỉ số bạch cầu hầunhư là ở mức bình thường Có một số nghiên cứu trong nước với đối tượngUTBG được điều trị bằng TACE, xét nghiệm máu vài ngày sau thời điểm tắcmạchthấycóhiệntượngtăngbạchcầu,đólàdophảnứngcủacơthểbệnhnhânđốivớitìnhtr ạnghoạitửdiễnratrongkhốiudothiếumáuvàchấtnuôidưỡngcungcấptớiu[91].
Ngoàisựthayđổivềtếbàomáukểtrênthìbệnhnhânsauxạtrịcòncótăngvề bilirubin máu, tuy nhiên sự thay đổi trong nghiên cứu của chúng tôi khôngthấy có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu của Kang, J K thấy có 2/47 bệnh nhâncó tăng bilirubin máu sau khi xạ trị, tỷ lệ là 4,3%, đều ở mức độ 3 [142].
Sapir, E trên 125 bệnh nhân điều trị bằng SBRT để thay thế cho TACE thấycóhiệntượngtắcđườngmậtở4bệnhnhân [9].VớinhómđiềutrịbằngTACEnhắc lại chúng tôi thấy men gan và bilirubin máu đều có hiện tượng tăng lên,duy chỉ có bilirubin tăng là có ý nghĩa thống kê Tình trạng tăng bilirubin sauTACE ở bệnh nhân nhóm IIlà những bệnh nhân được chúng tôi thực hiện kỹthuật tắc mạch siêu chọn lọc với hạt vi cầu kích thước nhỏ Như đã nói trongphần tổng quan, các động mạch không ghép đôi nuôi khối u có đầu tận cùngnối với đám rối mạch mật (PVP - peribiliary vascular plexus) Khi các hạt nàyđượcbơmvàođộngmạchnuôiuthìchúngcũngđivàođườngmậtdẫnđếntìnhtrạngviêmtiể uđường mật làm cho bilirubin máucũngtănglên.
AFP là dấu ấn sinh học khối u phổ biến nhất được sử dụng thường quy đểchẩnđoánungthưbiểumôtếbàogan.Mặcdùdấuhiệunàyđãđượcpháthiệncách đây gần
50 năm và thiếu độ chính xác như công cụ chẩn đoán hoặc xétnghiệmsànglọc(32%đến59%bệnhnhânHCCcómứcAFPbìnhthường),nódường như là một dấu ấn sinh học tiên lượng tiềm năng cho bệnh nhân [159].Nghiên cứu của Toro, A trên 27 bệnh nhân điều trị bằng TACE, mức AFPhuyết thanh trung bình trước điều trị là 345,58 ± 1175,90 ng/ml; kích thướckhốiutrướcđiềutrịtrungbìnhlà33,07±18,02;vàmứcAFPhuyếtthanhtrungbình sau điều trị là 91,85 ± 143,75 ng/ml 20 bệnh nhân (74,07%) trong nhómnàyphảitiếnhành can thiệpTACElầnthứhaivìkhốiutáiphát.Tỷlệtáiphátcủa nhóm TACE thời điểm 5 năm là 92,2% Kích thước khối u tái phát trungbình là 25,00 ± 19,28 mm Thời gian sống thêm trung bình là
12,17tháng.CácphântíchchothấymốitươngquancóýnghĩagiữamứcAFPhuyếtthanh trước điều trị và kích thước khối u tái phát (p
