Xạ trị lập thể định vị thân trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất
MỤC LỤC
Nguyênnhânvàyếu tốnguycơungthưbiểumôtếbào gan 1. Cácvirus viêmgan
Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có nguy cơcaopháttriểnthànhxơganrồiungthưbiểumôtếbàogan,hoặccónhữngbệnhnhântiếntriể nthànhungthưmàkhôngxơgan[15].HCVdườngnhưlàmtăngnguycơUTBGbằngcách khôngchỉgâyviêmganvàxơhóa,màcònthúcđẩysựbiếnđổiáctínhcủa các tếbàobị nhiễmbệnh [16]. DữliệuhiệncóchothấyrằngbéophìlàmtăngnguycơUTBGtừ1,5đến4lần.Một phântíchtổnghợp lớnbaogồm7 nghiêncứuđoànhệcủa5037đốitượng thừa cân (chỉ số khối cơ thể từ 25-30 kg/m2) và 10 nghiên cứu về 6042đối tượng béo phì (chỉ số khối cơ thể. Ngoài ra còn các yếu tố khác như: hội chứng Budd-Chiari, nhiễm độcAflatoxin,hútthuốc,thiếuhụtAlpha1-Antitrypsin,thiểudưỡngkéodài..[19].
Chẩnđoán ungthưbiểumô tếbàogan 1. Sàng lọcpháthiện sớm
CEUS (Contrast-enhanced US) có thể cho độ nhạy cao để pháthiện tình trạng giảm huyết áp động mạch và mô tả tốt hơn việc rửa sạch nhanhchóng các chất cản âm đối với bệnh ác tính không phải UTBG và rửa sạch rấtmuộnUTBGsovớiCThoặcMRI.Cácnghiêncứuphântíchtổnghợpgầnđâyđã chứng minh rằng độ nhạy trên mỗi tổn thương và giá trị tiên đoán dươngtính của CEUS cao tương tự (84,4 và. Năm2017, Hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Nghiên cứu về Gan Châu Á TháiBìnhDương(AsianPacificAssociationfortheStudyoftheliver-. APASL)đãđượccậpnhật[14].Hệthốngdữliệuvàbáocáohìnhảnhgan(LiverImagi ng. Reporting and Data Systems - LI-RADS) được xác nhận bởi Đại học X quangHoaKỳ,đượccậpvàonăm2018[56].Năm2018,HiệphộiNghiêncứuvềbệnhGan Hoa Kỳ (American Association for the Study of Liver Disease - AASLD)đã đưa ra tài liệu Hướng dẫn thực hành UTBG [57]. TấtcảcácHướngdẫnđềuđồngthuậnsửdụngđặcđiểmngấmthuốcđiểnhình của khối u trên hình ảnh có tương phản (ngấm thuốc thì động mạch, thảithuốc thì tĩnh mạch và thì muộn) để chẩn đoán xác định UTBG trong phần lớncáctrườnghợp.CácHướngdẫnđồng thuận củaMỹvàchâuÂuchỉchấp nhậnchụp cắt lớp và cộng hưởng từ sử dụng chất tương phản ngoại bào (cản quangiode, gadolinium) là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu áp dụng chochẩnđoán[59].
Giaiđoạnungthưbiểumôtếbào gan
Reporting and Data Systems - LI-RADS) được xác nhận bởi Đại học X quangHoaKỳ,đượccậpvàonăm2018[56].Năm2018,HiệphộiNghiêncứuvềbệnhGan Hoa Kỳ (American Association for the Study of Liver Disease - AASLD)đã đưa ra tài liệu Hướng dẫn thực hành UTBG [57]. Những năm gần đây nhiều tác giả giới thiệu thêm phân loại dưới củaUTBG giai đoạn trung gian [71], Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Châu ÁTháiBìnhDươngphânloạicácbệnhnhânnàytheotiêuchuẩnKinki,đượcđiềuchỉnh dựa trên phân loại của Bolondi trước đó, nhằm đưa ra các phương phápđiều trị tối ưu hơn. Theo đó, phẫu thuậtvà các phương pháp điều trị qua đường động mạch không có chống chỉ địnhkhi không có huyết khối ở thân tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân chức năng ganChild-Pugh A, trong khi chỉ nên sử dụng TARE khi có sự xâm lấn đến nhánhtĩnh mạch cửa thùy gan.
Điềutrịung thưbiểumô tếbào gan 1. Phẫuthuậtcắtgan
Tiêm ethanol qua da (Percutaneous Ethanol Injection Therapy - PEIT)
Dựa trênnguyên lý độc tính của ethanol là làm thoái biến protein kết hợp với mất nướctế bào và gây huyết khối các mạch máu nhỏ, dẫn đến thiếu oxy mô và chết tếbào[82].TiêmethanolquadađượcchỉđịnhvớicácbệnhnhânBCLCgiaiđoạn0-A, không phẫu thuật được [83]. Tiêm ethanol qua da có thể đạt tỷ lệ hoại tửhoàntoànkhốiukíchthước<2cmlà90-100%,kíchthướctừ2-3cmlà70%vàgiảm xuống còn 50% đối với khối u từ 3-5cm hoặc nhiều khối [75]. Phươngpháp này có giá thành thấp và kỹ thuật đơn giản tuy nhiên phải tiêm nhiều lầnvàonhiềungàykhácnhauvàtỷlệhoạitửthấpvớicáckhốiulớnhơn3cm[75].
Đốtnhiệtsóngcao tần(Radio FrequencyAblation -RFA)
UTBG biệt hóa tốt có kích thước động mạch tân tạo nhỏ và nhiều nêncác hạt vi cầu kích thước nhỏ có thể đi vào lòng mạch để tiêu diệt được tất cảtếbàoulâncận.CònUTBGbiệthóakémcókíchthướcđộngmạchtântạolớnvà ít, hạt vi cầu đọng trong lòng mạch chỉ có thể tác động lên các tế bào u ởgần, còn các tế bào u ở vùng xa lòng. - TắcmạchbằnghạtvicầuDCBeads:Làkỹthuậtsửdụnghóachấtchốngung thư (doxorubicin, mitomycin C, cisplatin..) được trộn đều với hạt vi cầuDCBeads,làmộtdạngvậtliệumềmhìnhcầucótínhchấtđànhồi,cấutạobởiđường đa phân có gắn các nhóm sulfonát (SO3-) được polyme hoá tạo thành 1dạng hydrogel chứa nước và các phân tử nằm trong khung polymer (>95%nước). Sorafenib là thuốc lựa chọn hàng đầu để điều trị UTBG của FDA trongnhiều năm, 2 năm qua đã chứng kiến bối cảnh của các phương pháp điều trịđíchthayđổiđángkể[96].Nhiềutyrosinekinase(TKIs)đađíchđãchứngminhthành công và được sự chấp thuận của FDA trong các chỉ định đầu tiên(Lenvatinib) và thứ hai (Regorafenib).
Phương phápxạ trịlậpthểđịnhvịthân 1. Địnhnghĩavàlịchsử
Cáchiệuứngsinhhọccủa bứcxạionhoá
- Pha hóa-lý (từ 10-15- 10-12giây): sau đó xảy ra các phản ứng hoá họcđầu tiên, xuất hiện các ion và các gốc tự do mang điện tử không ghép đôi, cóhoạttínhhóa học mạnh,thờigiantồntạingắn. - Pha sinh học (từ 10-6giây trở về sau): Các ion và gốc tự do tấn côngcáctếbàosinhhọc,thờigiantừvàigiâyđếnvàinăm.Trongphanày,hoạttínhsinh học của các phân tử hữu cơ cũng bị suy giảm hoặc mất hẳn do cấu trúcphântửbịtổnthương.Phân tửthay đổitínhchất vàtácdụng.Tăng hàmlượngmột số chất có sẵn hoặc xuất hiện những chất lạ trong tổ chức sinh học. Tế bào có thể chết ngay sau khi chiếu xạxảy ra trong hiệu ứng sớm của bức xạ diễn ra trong vài giờ, cũng có thể ảnhhưởng ở các lần phân chia tiếp theo xảy ra trong hiệu ứng muộn có thể diễn ratrong vài ngày đến vài năm.
Cơchếtácdụng của bứcxạionlêntếbào ung thư
Các gốc tự do không có cấu hình của một phân tử bền vững, chúng chínhlà nguyên nhân gây nên các phản ứng mạnh và tác động trực tiếp tới các phântửsinhhọcnhưprotein,lipid,DNA,từđógâyrasailệchcấutrúcphântửsinhhọcvàphá hủymàngtếbào,cácchấtcủaquátrìnhviêmnhưcácprostaglandinđược giải phóng, những chất này áp chế hệ miễn dịch, giảm đề kháng dẫn tớitếbàobịtiêudiệt. Theocácnghiêncứuđãcôngbố,SBRTcóthểđiềutrịUTBGởnhiềugiaiđoạn, tuy nhiên SBRT không được chỉ định cho bệnh nhân ở trong các trườnghợpsau:khôngphốihợpvớixạtrịchiếutrongchọnlọcvớiYttriumbấtkỳthờigiannào;c óbệnhnặngkèmtheonhư:suytim,nhồimáucơtim,loạnnhịpthất,nhiễmkhuẩnhoặcnhiễmn ấmcấptínhmàđiềutrịkhángsinhđườngtĩnhmạchtrongvòng28ngày;bệnhnhânhônmêga nhoặcxuấthuyếtdovỡbúigiãntĩnhmạch thực quản; đang dùng thuốc chống đông; rối loạn về tâm thần kinh;. - Khám định kỳ: Sau khi hoàn thành quá trình xạ trị, bệnh nhân được hẹntáikhámđịnhkỳ.Khibệnhnhânđếntáikhámsẽđượckhámlâmsàng,làmxétnghiệm máu, AFP và chụp CT hoặc MRI ổ bụng có tiêm thuốc cản quang đểđỏnhgiỏkếtquảđỏpứngtạicỏcthờiđiểmtheodừiđịnhkỳmỗi3thỏng/lầnkểtừ khi xạ trị để đánh giá khả năng kiểm soát khối u cũng như tác dụng phụ sauđiềutrị [130],[131],[132],[133].
Phươngphápnghiêncứu 1. Thiếtkếnghiêncứu
+ Khắc phục sự di động của khối u theo nhịp thở: Bệnh nhân thở bìnhthường, sử dụng đai ép bụng và thiết bị điều trị đồng bộ nhịp thở, gắn thiết bịtheodừi nhịpthởtrờnvựngmũi ứccủabệnh nhõn,nơi cú di động nhiềunhất. + Vẽ cơ quan lành (OARs) trên chuỗi CT_ave không tiêm cản quangtheo hướng dẫn của Cơ quan đo lường bức xạ quốc tế (ICRU-83) bao gồm:đườngbaocơthể,xương,ganlành,túimật,dạdày,tátràng,ruộtnon,ruộtgià,thựcquả n,tim,phổi,thận,tủysống,da,thànhngực. - Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị: Từ kế hoạch SBRT đã được thông qua, sửdụng công cụ (Creat Verification Plan) trong phần mềm Elcipse v13.6 tạo ramatrậnmặtphẳngliềutínhtoántrênEPID.Sauđó,tiếnhànhchiếuxạcácPlanQAtrênmáy TrueBeamSTx,thiếtbịEPIDsẽghiđotrựctiếpmatrậnphânbốliều đo đạc.
+ Bệnh nhân được cố định trên bàn điều trị trong phòng máy TrueBeamSTx.TáilậpvịtrícủabệnhnhângiốngnhưtrongquátrìnhchụpCTmôphỏngbằ ng sử dụng hệ thống laser, các mốc đánh dấu và các thiết bị cố định (vac- lock,thiếtbịộpbụng).Gắnthiếtbịtheodừinhịpthởtrờnvựngmũiức.Gắngiỏđỡ smart phone cài phần mềm huấn luyện thở Breathe Couching trên bàn điềutrịvà càiđặtcácthôngsố thởgiốngnhưkhichụpCT môphỏng. - Luồn ống thông Yashiro 5Fr được dẫn bằng Guidewire 0.035 qua ốngmở động mạch đùi vào động mạch thân tạng: tiến hành bơm thuốc cản quangXenetix 300mg% với tốc độ 5ml/giây trong 5-6 giây (tương đương 25- 30ml)để chụp động mạch thân tạng, động mạch mạc treo tràng trên. Ngoài ra hìnhảnh từ chất cản quang còn giúp xác định vị trí, số lượng, phạm vi khối u, cácnguồnđộngmạchcấpmáuchokhốiuvàmứcđộtăngsinhmạch,xâmlấntĩnhmạchcửa ,shuntđộng-tĩnhmạch.Chụpcáchệđộngmạchkhácnếucónghingờnguồn nuôi khối u gan từ tuần hoàn bàng hệ ngoài gan (động mạch mạc treotràng trên, động mạch liên sườn, động mạch thận, động mạch vú trong, độngmạchhoànhdưới,độngmạchvị trái,độngmạchvịtá tràng..). - Luồn ống thông nhỏ microcatheter Progreat 2.7Fr với Guidewire đồngtrục chọn lọc vào đến động mạch nuôi khối u, chụp đánh giá chi tiết nguồnmạch máu nuôi khối u. Ống thông dừng lại ngay trước phân nhánh động mạchđầu tiên nuôi khối u. Trong trường hợp thực hiện kỹ thuật tắc động mạch ganphải hoặc động mạch gan trái, luôn đảm bảo đầu ống thông vượt qua được cácnguyên ủy độngmạch cấpmáungoàigan. 2lọ)hạtđểtảihóachất,sửdụngđồngthời cùngloại hoặc2 loạikíchcỡhạtkhácnhau.
Sử dụng khóa 3 chạc với 2 bơm tiêm kíchcỡkhácnhauđểtrộnhỗnhợpliêntụctránhsựlắngđọnghạtDC-Beadsởbơmtiêm và ống thông, bơm hỗn hợp cho đến khi thấy có hiện tượng trào ngược rakhỏi nhánhđộngmạchnuôiu. - Chụpkiểmtrakếtquảtắcmạch:Saukhibơmtắcnhánhđộngmạchnuôiu,ốngthông đượcrútvềgốcđộngmạchthântạngvàchụplạivớiliềutươngtựnhưlầnchụpđầutiên.Hình ảnhđộngmạchganthuđượcchothấynhánhđộngmạch nuôi u bị tắc hoàn toàn, vùng khối u đã tắc mạch không ngấm thuốc cảnquang,cácnhánh nuôiganlành lưuthôngbìnhthường. - Theo dừi kết quả xột nghiệm cụng thức mỏu, đụng mỏu, sinh húa máu.ChụpCTgan3thìđánhgiákhốiugan,tìnhtrạngđápứngugan.Xácđịnhtìnhtrạng tái phát hoặc di căn, tỡnh trạng tử vong, nguyờn nhõn tử vong tại bất kỡthời điểm nào xuất hiện.
CỏcbệnhnhõnsauđiềutrịbằngSBRThoặcTACEnhắclạinếutrongquỏtrỡnh theo dừi tỏi khám thấy u gan không đáp ứng hoàn toàn, tái phát, di căn,xuất hiện biến chứng sẽ được Viện điều trị các bệnh tiêu hóa hội chẩn đưa racácchỉ địnhđiềutrịtiếptheochophùhợpvớitừngbệnhnhân.
TACE
* Đáp ứng xét nghiệm:Đánh giá tại thời điểm 3 tháng sau can thiệp, thay đổicác chỉ số xét nghiệm máu: Hồng cầu, Hb, bạch cầu, tiểu cầu, PT, protein,albumin,AST,ALT,bilirubintoànphần[10]. * Thay đổi hàm lượng AFP:Đánh giá tại thời điểm 3 tháng sau can thiệp ở 3mức:giảm,khôngđổi,tăngsovớitrướcđiềutrị.SosánhsựthayđổitrungbìnhAFPtrước điều trịvà sauđiềutrịthời điểm3, 6,9tháng. * Đáp ứng AFP:Đánh giá ở các bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị (đượccoi là có đáp ứng nếu AFP huyết thanh về bình thường hoặc giảm ít nhất 50%giátrị sovới trướcđiềutrị)[91].Chỉđánhgiáởthờiđiểm3 thángsauđiềutrị.
*Thay đổi kích thước khối u:Đánh giá tại thời điểm 3, 6 và 9 tháng sau điềutrị.Sauxạtrị,khốiuđãđiềutrịlàvùngkhôngbắtthuốc,giảmtỷtrọngởtấtcảcácthìcủap himchụp CTsovới nhumôgan xungquanh. - Đápứnghoàntoàn(ĐƯHT)(CompleteResponse-CR):Mấthoàntoàncácdấu hiệutăngsinh mạchcủa tất cảcác tổnthương mục tiêu. PR):Giảm ≥30%tổngđườngkính của cáctổnthương màcòntăng sinhmạchsovớitrướcđiềutrị. PD):Tăng≥20%tổngđườngkínhcủacác tổnthươngtăngsinhmạch sovớitrước điềutrị. SD):Khôngđápứngcáctiêuchuẩntrên(khôngđápứngcũngkhôngtiếntriển). Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần được coi là các trườnghợpcó“đápứngugan”(TumourResponse).Cáctrườnghợpđạtđápứnghoàntoàn,đ ápứngmộtphầnhoặcuganổnđịnhđượcgọilàcáctrườnghợpđạtđược“kiểmsoátbệnh”(Dise ase Control).
- Thời gian sống toàn bộ (Overall Survival): Là khoảng thời gian (tháng)tính từ ngày điều trị SBRT đến thời điểm kết thúc nghiên cứu (nếu bệnh nhâncòn sống) hoặc đến khi bệnh nhân tử vong (nếu tử vong trước khi kết thúcnghiên cứu). - Tác dụng phụ sau TACE đánh giá mức độ theo Common TerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAEV5.0)cáctriệuchứngsau:Đaubụng vùnggan cóthể lan cácvùngkháctrongổ bụng,sốt,buồn nôn,nôn,mệt mỏi[127]. + Viêm túi mật cấp: Dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và hình ảnh siêu âm(đau vùng túi mật, sờ thấy túi mật to, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm có hìnhảnh dàythành túimật,haibờ,dịchquanhtúimật).
+ Áp xe hoá khối u: Dựa vào lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh (đau kéodàivùnggan,hộichứngnhiễmtrùng,siêuâmhoặcchụpCTthấyhìnhảnhkhốiu ganhỗn hợp âmhoặchỗnhợp tỷtrọng,có khí,chọchút radịchmủ).