Nghiên cứu hệ thống nổi trong dạ dày và phóng thích kéo dài với clarithromycin

BỘ GIÁODỤC VÀĐÀOTẠO BỘ YTẾ ĐẠI HỌCYDƯỢCTHÀNHPHỐHỒCHÍMINH CAOTHỊTHANHTHẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ THỐNG NỔI TRONG DẠ DÀYVÀPHĨNGTHÍCHKÉODÀIVỚICLARITHROMYCIN LUẬNÁN TIẾN SĨDƯỢC HỌC TP.HỒCHÍMINH,Năm2023 ĐẠI HỌCYDƯỢCTHÀNHPHỐHỒCHÍMINH CAOTHỊTHANHTHẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ THỐNG NỔI TRONG DẠ DÀYVÀPHĨNGTHÍCHKÉODÀIVỚICLARITHROMYCIN NGÀNH: CƠNG NGHỆ DƯỢC PHẨM – BÀO CHẾ THUỐCMÃSỐ:62720402 LUẬNÁN TIẾN SĨDƯỢC HỌC NGƯỜIHƯỚNGDẪNKHOAHỌC: PGS.TS.HỒNGMINHCHÂU PGS.TS.NGUYỄN NGỌCKHƠI TP.HỒCHÍ MINH, Năm2023 LỜICAMĐOAN Tơixincamđoanđâylàcơngtrìnhnghiêncứucủariêngtơi,cáckếtquảnghiêncứuđượctrìnhbàytrong luậnánlàtrungthực,kháchquanvàchưatừngđượccơngbốởbấtkỳnơinào Tácgiảluậnán CaoThị ThanhThảo MỤCLỤC Lờicamđoan i Danhmục chữviếttắTVÀTHUẬTNGỮANH–VIỆT v Danhmục bẢng vii DANHMỤCCÁCHÌNH ix danhmục ĐỒTHỊ,SƠĐỒ .x CHƯƠNG1.TỔNGQUAN 1.1 CLA 1.1.1 Hoạt chấtCLA 1.1.2 Cấu trúchóahọc .3 1.1.3 Tính chấtvậtlý 1.1.4 Tính chấtdượclý .4 1.1.5 Dượcđộnghọc 1.1.6 CLAtrongphácđồđiềutrịH.pylori 1.2 Phương phápđịnhlượngCLA .8 1.3 Hệthốngphânphốithuốcnổitrongdạdày 10 1.3.1 Kháiniệmdạngthuốc 12 1.3.2 Phânloạithuốcnổi 12 1.3.3 Cácyếutốtácđộngthuốc nổitrongdạdày 16 1.4 Cập nhậttìnhhìnhnghiên cứuthuốcnổitrongdạdày 21 1.4.1 Tình hìnhnghiêncứuthuốcnổitrênthếgiới 21 1.4.2 Phát triểncơngthứcthuốcvớisựtrợgiúpcủamáytính 33 1.4.3 Thiết kếcơngthức cócấutrúckhungmatrixkiểmsốtsự PTHC 35 1.5 Phương phápđánhgiáthời giannổiinvitrovà in vivo 36 1.5.1 Phươngphápđánhgiáthờigiannổiinvitro 36 1.5.2 Phươngphápđánhgiáthờigiannổiinvivo 36 1.5.3 Đánhgiá nồngđộthuốcCLAtronghuyếttươngChócỏ .40 CHƯƠNG2.ĐỐITƯỢNGVÀPHƯƠNGPHÁPNGHIÊN CỨU 41 2.1 Đốitượngnghiêncứu 41 2.2 Nguyênvậtliệu,trangthiếtbịnghiêncứu 41 2.3 Phươngphápnghiêncứu .45 2.3.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng CLA nguyên liệu vàthànhphẩm 45 2.3.2 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặctính để kéo dài thời gian lưu giữ dày kiểm sốt phóng thíchthuốc12giờ 54 2.3.3 Nângcấpcỡlôvàtheodõiđộổnđịnhcủathànhphẩm 61 2.3.4 Xâydựngquytrìnhthửnghiệm invivotrênChócỏ .63 CHƯƠNG3.KẾTQUẢNGHIÊNCỨU 67 3.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng CLA nguyên liệu thànhphẩm .67 3.1.1 Kết quảphương phápđịnhlượngCLA .67 SắckýđồKếtquảphươngphápđịnhlượngCLAxemPhụlục1 .68 SắckýđồKếtquảphươngphápđịnhlượngCLAxemPhụlục14 .69 3.1.2 Kết quảxácđịnhgiớihạntạpliên quancủaCLAnguyênliệu .72 3.1.3 Kết quảthẩmđịnhquytrình địnhlượngCLAtrong thửđộhịatan 73 3.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặctínhnổiđểkéodài thờigianlưugiữ trongdạ dàyvàkiểmsốtsựphóngthíchthuốc12giờ 78 3.2.1 Tiền nghiên cứu 78 3.2.2 Thiết kếvàtốiưuhóacơngthứcviênCLA 500mg nổitrongdạdày 87 3.3 Nângcấpcỡlôvàtheodõiđộổnđịnh 90 3.3.1 Quytrìnhsảnxuấtviên CLA 500mg nổitrongdạdày 91 3.3.2 Kếtquảtheo dõiđộổnđịnh củathuốc 94 3.4 XâydựngquytrìnhthửnghiệminvivotrênChócỏ 95 3.4.1 Kết quảđặctính nổiinvivocủaviênCLA500mgnổitrongdạdày 95 3.4.2 Kết quảđánhgiá nồngđộCLAtronghuyếttương 97 4.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng CLA nguyên liệu thànhphẩm .100 4.2 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặctính để kéo dài thời gian lưu giữ dày kiểm sốt phóngthíchthuốc12giờ 103 4.3 Nângcấpcỡlôvà theodõi độổn địnhthànhp h ẩ m 118 4.4 Xâydựngquytrìnhthửnghiệminvivo trênChócỏ .120 KẾTLUẬN 124 Tàiliệuthamkhảo 126 DANHMỤCCHỮVIẾTTẮTVÀTHUẬTNGỮANH–VIỆT ADR ASEAN Adversedrugreaction Phảnứngcóhạicủathuốc Associationo f Asean Hiệph ộ i cácQuốcgiaĐơng Southeast AUC Nations Areaunderthecurve NamÁ Diệntíchdướiđườngcong CAS ChemicalAbstractsService Hiệphộihóachất CLA CLA CMC Carboxymethylcellulose CV Coefficient ofvariation Hệsốbiến thiên CYP CytochromeP450 Hệthốnggồm50 loạienzym DDS Drugdeliverysystems Hệthốngphânphốithuốc DĐVN DượcđiểnViệtNam Di-SGC Di-SodiumGlycineCarbonat Muốinatri củaacid carbonic FDDS Floatingdrugdeliverysystems Hệthốngthuốcnổi FloatingLagTime Tiềmthờinổi FLT GRDDS GET GI GRT Gastroretentive drug delivery Hệthốngthuốclưugiữtrongdạ systems dày Gastrointestinalemptyingtime Thờigianlàmrỗngdạdày Gastrointestinal Thuộchệtiêuhóa Gastrointestinalretentiontime Thờigian lưugiữtrong dạdày GPHC H.pylori HPLC HPMC ICH IR Giảiphóng hoạtchất Helicobacterpylori HighPerformanceLiquid Chromatography VikhuẩnHelicobacter pylori Sắckýlỏnghiệunăngcao Hydroxypropylmethylcellulose TheInternationalConferenceon Harmonisation Infrared Hiệphộiđồngthuậnquốctế Tiahồngngoại IUPAC k’ InternationalUniono f P u r e a n LiênminhQuốctếvềHóahọc d thuầntúyvàHóahọcứngdụng AppliedChemistry Hệsốdunglượng Hệsốdunglượng KLTB Khốilượngtrungbình Khốilượngtrungbình LOD LimitofDetection Giớihạn pháthiện LOQ LimitofQuantitation Giớihạnđịnhlượng MAC Mycobacteriumaviumcomplex MMC Migratingmotorcomplexes Phứchợpvậnđộngdi chuyển Modified-release Phóngthíchbiếnđổi MR NSAID ODDS Nonsteroidal Nhómvikhuẩnliênquan bệnhlao anti-inflammatory Thuốc drug Oraldrugdeliverysystem kháng viêm steroid Hệ thống phân phối thuốc đườnguống PEG Polyethyleneglycol Polyethyleneglycol PPI Protonpumpinhibitors Thuốcức chếbơmproton PTKD Phóngthíchkéodài PTTT Phóngthíchtứcthời PTHC Phóngthíchhoạtchất PVP Polyvinylpyrrolidon Polyvinylpyrrolidon RSD Relativestandarddeviation Độlệchchuẩntương đối TCCS Tiêuchuẩncơsở TT Thuốcthử TFT TotalFloatingTime Tổngthời giannổi USA TheUnitedStatesofAmerica HợpchủngquốcHoaKỳ USP TheUnitedStatesPharmacopoeia DượcđiểnMỹ Ultraviolet–visible Tửngoại-Khả kiến TheWorldHealthOrganization TổchứcYtếthếgiới UV-Vis WHO không DANHMỤCCÁCBẢNG Bảng1.1.Phácđồđiềutrịđaudạ dàydovikhuẩnH.pylori .6 Bảng1.2.CácphươngphápphântíchCLA Bảng1.3.Cácsản phẩmthuốc nổitrongdạdàytrênthịtrường 21 Bảng1.4 CácchếphẩmCLAở cácdạngbàochếkhácnhautrênthịtrường 222 Bảng1.5.TổnghợpcácnghiêncứuvềCLAnổitrongdạdày 255 Bảng1.6 Mộtsốđặctínhcủadược chấtphù hợpbàochếdạngthuốcnổi 278 Bangr1.7.Tổnghợpưu điểmvànhượcđiểmcáccơngtrìnhcơngbốviênnổi .28 Bảng1.8.Giátrịđộnhớtđiểnhìnhchodung dịchnước2%(w/v)củaMethocel 32 Bảng1.9.Cơngdụngcủa natri bicarbonat 33 Bảng1.10.MơhìnhvàhìnhthểmơphỏngtrêndạdàyChócỏvàNgười 37 Bảng2.1.Cácngunliệu,hóachấtvàdung mơidùngtrongđiềuchế .43 Bảng2.2.Độhòatan(%)theotiêuchuẩnUSPvàTCCS 51 Bảng2.3.Thànhphầnhoạtchấtvà vaitròcáctádược cơng thức 56 Bảng2.4.Hồsơ sốlơ,đónggóivàthờihạnbảoquảnthuốc .62 Bảng2.5.Điềukiệnbảoquảnvàthờigianlấymẫu 62 Bảng2.6.Mơhìnhthửnghiệm 64 Bảng3.1.Thànhphầncôngthứcvàviênplacebo 70 Bảng3.2.Kếtquảphù hợphệthống(Dungdịch chuẩnCLA)(n=6) .70 Bảng3.3 Kếtquảphù hợphệthống(Dungdịchchuẩn CLAvàCLAtạpA) 68 Bảng3.4.Khoảngtuyếntính .72 Bảng3.5.Kếtquảđộđúng 70 Bảng3.6.Độlặplạingày1 71 Bảng3.7.Độlặplạingày2 71 Bảng3.8.Tínhphùhợphệthống(Dungdịchđốichiếu2) .72 Bảng3.9 Kếtquảthẩmđịnhquytrình địnhlượngCLAtrongthử độhịatan 73 Bảng3.10 Kếtquảtươngthíchhệthốngtrongmơitrườngđộhịatan .74 Bảng3.11.Độđúngphươngpháp (n=3) .75 Bảng3.12.Độlặplại(n= 6) .76 Bảng3.13.Kếtquảđộchính xáctrung gian(n= 6) 77 Bảng3.14.Thôngtinthuốcthamkhảo(n=6) .80 Bảng3.15.HệsốtươngquancácmơhìnhđộnghọcphóngthíchCLA(n=6) .81 Bảng3.16 Thànhphần côngthứccơ bảnA .80 Bảng3.17 Kếtquảkhảosátđộcứng–tiềmthờinổi-độhòatanviên(n=6) .81 Bảng3.18.Chỉsốtrương phồngviên(n=6) 82 Bảng3.19.Kiểmnghiệmviênthànhphẩmsaukhibao(n=6) 83 Bảng3.20.Kếtquảảnhhưởngcủalớpbaođếntínhchấtviên(n=6) 83 Bảng3.21.Thờigiantrộnbột(n=6) 84 Bảng3.22.Độhịatancủa 3lơởquymơPTN(n=6) 89 Bảng3.23 Hệsốtươngquancácmơhình 85 Bảng3.24.Tiềmthờinổivàthời giannổicủacôngthứccơbảnA1 90 Bảng3.25.Thànhphần côngthứcviênCLA500mgnổi trongdạdày 87 Bảng3.26.Mơhìnhthực nghiệm(n=14)vàkếtquảthựcnghiệm(n=6) 88 Bảng3.27 Công thức tốiưu 89 Bảng3.28.Thànhphầncôngthứctốiưuvànângcấpcỡlô30,000viên .90 Bảng3.29.Tínhtươngthíchhệthống 98 Bảng3.30.Nồngđộthuốctronghuyếttươngnhómchứng(n=8)vànhómthử(n=8) 99