Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.
Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép
4.1.3.1 Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép
Tuần đầu sau ghép có tần suất định lượng Tac là nhiều nhất (hàng ngày) Tần suất định lượng Tac giảm dần ở các thời điểm sau đó và từ tháng thứ 6, tần suất định lượng Tac xấp xỉ 1 lần/tháng Điều này là phù hợp với quy trình quản lý, theo dõi bệnh nhân ghép thận của BVQY 103 Tuần đầu sau ghép là khoảng thời gian cho sự trình diện kháng nguyên và hoạt hóa miễn dịch nên nồng độ Tac cao ở giai đoạn này sẽ giúp giảm sự tổn hại mô ghép dài hạn Ở các giai đoạn sau, khi chức năng thận của bệnh nhân dần ổn định và sự biến thiên của C 0 giảm thì tần suất định lượng cũng giảm.
4.1.3.2 Nồng độ đáy tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép
Trong giai đoạn 30 ngày đầu tiên, C0 biến động lớn nhất trong 02 tuần đầu, cũng là giai đoạn điều trị nội trú Điều này có thể được giải thích là do giai đoạn sớm sau ghép có sự thay đổi lớn về sinh lý với sự hồi phục của chức năng thận, sự thay đổi nồng độ
Albumin, HCT trong máu Albumin và HCT có ảnh hưởng đến độ thanh thải Tac do đó có ảnh hưởng đến C 0 Tac Trong 02 tuần tiếp theo, C0 có xu hướng tăng nhẹ Sau 30 ngày đầu tiên, C0 có xu hướng giảm nhẹ đến thời điểm 6 tháng sau đó ổn định ở giá trị 7 ng/ml tại các thời điểm còn lại Đặc điểm này được quan sát thấy ở cả hai nhóm nguy cơ miễn dịch So với nghiên cứu tại bệnh viện TWQĐ 108, giá trị C 0 trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi trong các giai đoạn sau ghép được duy trì ổn định ở mức thấp hơn nghiên cứu này, đặc biệt trong 30 ngày đầu sau ghép (6,8 ± 3,9 ng/ml so với 10 ng/ml) Điều này được cho là do liều khởi đầu thấp hơn (0,1 so với 0,15 mg/kg/ngày) và liều duy trì của Tac trong nghiên cứu của chúng tôi cũng thấp hơn (tổng liều Prograf là 6 mg/ ngày so với 11 mg/ngày) (153).
4.1.3.3 Sự biến thiên trong cùng cá thể nồng độ đáy Tac trong các giai đoạn sau ghép
Trong nghiên cứu, sự biến thiên trong cùng cá thể về C0 Tac (IIV) và tỷ lệ bệnh nhân có biến thiên cùng cá thể về nồng độ Tac lớn (IIV > 20%) luôn cao nhất tại giai đoạn 30 ngày đầu tiên (83,8%) Kết quả này tương đồng với nghiên cứu tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức và bệnh viện TWQĐ 108 với tỷ lệ bệnh nhân có IIV lớn lần lượt là 77,4% và 63,33% trong giai đoạn 30 ngày đầu tiên (151, 153) Giá trị IIV giữa giai đoạn 30 ngày đầu tiên và các giai đoạn sau có sự khác biệt (p < 0,001).
Có nhiều yếu tố có ảnh hưởng đến IIV như sự thay đổi độ thanh thải của Tac, chức năng gan, các thuốc dùng cùng, thức ăn, phương pháp định lượng Tac, các yếu tố về gen và tuân thủ điểu trị của bệnh nhân Ở giai đoạn sớm sau ghép có sự thay đổi lớn về sinh lý với sự hồi phục của chức năng thận, sự thay đổi nồng độ Albumin, HCT trong máu Albumin và HCT có ảnh hưởng đến độ thanh thải Tac do đó có ảnh hưởng đến C 0 Tac (66, 170) Cũng trong giai đoạn này, bệnh nhân được dùng nhiều loại thuốc và liều lượng cũng được điều chỉnh liên tục theo đáp ứng của bệnh nhân Có nhiều thuốc được cho là có ảnh hưởng đến PK của Tac như corticoid, thuốc chẹn kênh calci, thuốc kháng virus (72, 190, 191).
Trong nghiên cứu có ghi nhận sự tăng nhẹ IIV ở giai đoạn 3 – 6 tháng và 6 – 12 tháng so với giai đoạn từ
1 – 3 tháng (18,7% và 16,5% so với 13,7%) Nghiên cứu gần đây tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức cũng đã chỉ ra có sự tăng IIV ở giai đoạn sau 24 tháng so với giai đoạn từ 6 – 12 tháng (152) Điều này có thể là do sự giảm dần trong tuân thủ điều trị của bệnh nhân ghép thận Một số tác giả đã nêu mối quan ngại về sự giảm sút tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân theo thời gian, do tần suất thăm khám giảm dần, bệnh nhân quay trở về với cuộc sống bình thường và bận rộn với công việc, sự giám sát nhắc nhở của nhân viên y tế giảm dần, bệnh nhân tự cho phép mình điều chỉnh thuốc khi thấy tình trạng sức khỏe tốt (192) Bệnh nhân ghép thận ở BVQY 103 được theo dõi định kỳ hàng tháng, được thường xuyên nhắc nhở về tuân thủ điều trị và thu thập thông tin về tác dụng phụ của các thuốc sử dụng Tuy nhiên việc đánh giá khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhân ghép thận thường khó đo lường và có nhiều yếu tốt ảnh hưởng (193, 194) Một ước tính về tỷ lệ không tuân thủ điều trị ở bệnh nhân ghép tạng đặc đã được mô tả trong nghiên cứu tổng hợp, việc không tuân thủ điều trị ức chế miễn dịch được chứng minh là có tỷ lệ cao nhất ở những người sau ghép thận (193).
4.1.3.4 Đặc điểm đạt đích nồng độ đáy trong các giai đoạn sau ghép
Hiện nay, BVQY 103 đã ban hành quy trình ghép thận trong đó có hướng dẫn về phác đồ ức chế miễn dịch của bệnh nhân Tuy nhiên, nồng độ đáy mục tiêu của Tac chưa được đưa ra Ngưỡng C 0 được các bác sĩ lựa chọn dựa theo nhiều hướng dẫn khác nhau và do đó chưa có sự không thống nhất giữa các bác sĩ trong việc lựa chọn một đích C0 phù hợp với bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 Sự phù hợp của hướng dẫn với bệnh nhân người Việt chưa được xác định Do đó, nhóm nghiên cứu lựa chọn đích nồng độ theo Khuyến cáo gần đây của Đồng thuận Châu Âu 2019 (7 – 12 ng/ml) để đánh giá khả năng đạt đích nồng độ Tac trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103.
Nhìn chung, với đích C0 từ 7 – 12 ng/ml trong 1 năm sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân có C0 đạt ngưỡng thấp, phần lớn dưới 50% Đặc biệt trong tháng đầu tiên sau ghép, chỉ có 27,5% bệnh nhân có C0 nằm trong ngưỡng Tỷ lệ đạt ngưỡng có tăng ở các giai đoạn sau nhưng tại các thời điểm trong 1 năm tỷ lệ này hầu hết dưới 50% Cùng nghiên cứu với ngưỡng C 0 từ 7 – 12 ng/ml, nghiên cứu tại bệnh viện TWQĐ 108 có tỷ lệ đạt ngưỡng cao hơn (>50% bệnh nhân đạt đích C0 Tac trong 1 năm đầu sau ghép) Điều này có thể được giải thích là do liều Tac trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn ở các giai đoạn sau ghép (liều khởi đầu 0,15 mg/kg/ngày; trong 30 ngày sau ghép: 6 so với 11 mg/ngày; từ 1 – 3 tháng: 6 so với 8,71 mg/ngày; từ 3 – 12 tháng: 5,5 so với 6,16 mg/ngày).
Xu hướng đạt đích C0 trong tuần đầu sau ghép thấp và tăng lên theo thời gian sau ghép cũng đã được chỉ ra trong một số nghiên cứu khác Nghiên cứu ở bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức (2013) có tỷ lệ đạt ngưỡng trong 3 tháng đầu tiên thấp (29,88 ± 7,29%), trong đó tuần đầu tiên tỷ lệ này chỉ là 17,5 ± 5,9% và không có bệnh nhân nào đạt ngưỡng trong vòng 3 tháng đầu (151) Tuy nhiên, sau tháng thứ 3, tỷ lệ đạt ngưỡng trong các lần xét nghiệm đã tăng lên > 70% (151) Nghiên cứu của Alghanem và cs trên 298 bệnh nhân ghép thận Kuwait trong năm đầu tiên cũng ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có C0 Tac trong ngưỡng tăng từ 31,5% lên 60,3% trong suốt 1 tuần đầu tới tuần thứ 52 Dưới 2/5 (40%) bệnh nhân đạt C 0 mục tiêu trong tháng đầu tiên sau ghép (150).
Nguyên nhân tỷ lệ đạt ngưỡng thấp là do Tac có IIV lớn ngay trong từng cá thể, đặc biệt trong tháng đầu sau ghép Điều này cho thấy việc khó khăn để đạt được nồng độ mục tiêu với thuốc có khoảng điều trị hẹp Và thực tế kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng đã chỉ ra trong tháng đầu tiên sau ghép, có đến trên 80% bệnh nhân có mức IIV lớn (>20%) Điều này một lần nữa nhấn mạnh việc tuân thủ nghiêm túc và chặt chẽ quy trình TDM Tac.
Bên cạnh đó, mối liên hệ giữa liều và nồng độ không tuyến tính Điều đó dẫn tới việc điều chỉnh liều để đạt
C0 mục tiêu còn gặp khó khăn Trên thực hành tại BVQY 103, việc điều chỉnh liều của Tac lại chủ yếu lại dựa trên kinh nghiệm của các bác sĩ mà chưa có công cụ hỗ trợ Trong nghiên cứu gần đây đã chỉ ra việc điều chỉnh liều được tính toán dựa trên chương trình cài đặt trên máy tính giúp đạt đích nồng độ tốt hơn so với việc dựa vào kinh nghiệm điều chỉnh liều của bác sĩ lâm sàng (195) Điều này cho thấy việc xây dựng mô hình PopPK của Tac và được tích hợp vào phần mềm là cần thiết cho tính liều Tac chính xác, từ đó giúp bệnh nhân sớm đạt và duy trì
4.1.3.5 Thời gian duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong ngưỡng (TTR)
Thời gian duy trì C0 trong ngưỡng (TTR) gần đây được nghiên cứu như là một chỉ số hữu hiệu để đánh giá mức độ ức chế miễn dịch đầy đủ và là công cụ đánh giá dọc theo thời gian tổng lượng thuốc có trong cơ thể.Trong nghiên cứu của chúng tôi, TTR trong năm đầu tiên sau ghép dưới 50% Trong đó, tháng đầu tiên sau ghépTTR chỉ đạt 31,6% và có đến 30 bệnh nhân (18,5%) không có thời điểm nào đạt đích C 0 So với một số nghiên cứu khác, TTR trong nghiên cứu của chúng tôi có thấp hơn (196, 197) Nghiên cứu của Pierce và cs (2021) trên bệnh nhân ghép thận có trung vị TTR trong 12 tháng là 76,3% Tương tự, nghiên cứu của Yin và cs (2021) trên bệnh nhân ghép thận cũng cho kết quả TTR trung bình trong 12 tháng sau ghép là79,1%, đặc biệt trong 3 tháng đầu TTR đạt 78,8% Tuy nhiên cũng cần lưu ý là đích C 0 trong các nghiên cứu trên thấp hơn so với ngưỡng C0 của chúng tôi (5 – 10 ng/ml so với 7 – 12 ng/ml trong năm đầu sau ghép) TTR được định nghĩa là thời gian mà C0 của Tac nằm trong khoảng nồng độ đích Do tỷ lệ C0 đạt mục tiêu thấp dẫn đếnTTR đạt thấp.
Hiệu quả điều trị và an toàn
Sau ghép, chức năng thận của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt sau một tuần đầu tiên từ mức lọc cầu thận ước tính trung bình trước ghép là 7,89 ml/phút/1,73m 2 tăng lên tại ngày 7 sau ghép là 74 ml/phút/1,73m 2 Sau 12 tháng, giá trị eGFR đạt 68 ml/phút/1,73m 2 So sánh với các nghiên cứu gần đây, eGFR của các bệnh nhân sau ghép thận trong nghiên cứu của chúng tôi có cao hơn (196, 198) Điều đó đã chứng tỏ sự thành công của phẫu thuật ghép thận.
Nghiên cứu ghi nhận 5,0% bệnh nhân gặp DGF Tỷ lệ này tương đồng với tỷ lệ DGF được ghi nhận từ tổng quan hệ thống là 4 – 10% trong trường hợp nguồn hiến thận từ người sống (161) DGF có liên quan đến sự xuất hiện của thải ghép và ảnh hưởng đến chức năng thận trong giai đoạn sớm cũng như dài hạn (199) Trong nghiên cứu của chúng tôi, 6 trong 8 bệnh nhân gặp DGF sau đó được chẩn đoán thải ghép Nguy cơ của DGF gồm 3 nhóm nguy cơ lớn: nguy cơ từ người hiến (nữ giới, tuổi tăng, BMI cao, chết não, tăng creatinin trước ghép,ĐTĐ, THA, xơ vữa động mạch thận); nguy cơ từ người nhận (nam giới, da đen, BMI cao, ghép nhiều lần, ĐTĐ,lọc máu trước ghép, thời gian lọc máu dài, bệnh tim mạch, tiền mẫn cảm cao, số HLA không trùng hợp, không tương hợp ABO) và các yếu tố liên quan đến quy trình phẫu thuật (200) Một số yếu tố nguy cơ này đã được nhận diện trong các bệnh nhân gặp DGF của chúng tôi là: người nhận là nam giới, bệnh nhân có số HLA bất tương hợp cao (> 3 cặp không trùng hợp), 1 bệnh nhân phải làm giải mẫn cảm trước ghép, 6/8 bệnh nhân có lọc máu trước ghép.
Nhóm nghiên cứu ghi nhận 22 (13,8%) bệnh nhân trải qua ít nhất 01 đợt điều trị thải ghép So sánh với nghiên cứu tại bệnh viện TWQĐ 108 và bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện thải ghép trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn (13,8% so với 1,9% và 5%) (151, 153) Cũng nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 nhưng trong giai đoạn sớm hơn từ 8/2012 đến 3/2018 cho tỷ lệ xuất hiện thải ghép cấp thấp là 2,1 % (3/114 bệnh nhân) (175) Tỷ lệ này thấp hơn có thể được giải thích trong đoạn gần đây các trường hợp có dấu hiệu thải ghép đã được tầm soát kĩ hơn, đồng thời sinh thiết thận đã được đưa vào thực hành thường quy trong lâm sàng để giúp chẩn đoán xác định thải ghép.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao chủ yếu là các bệnh nhân có 5-6 HLA không hòa hợp Về mặt lí thuyết, sự bất tương hợp HLA có mối liên quan đến nguy cơ thải ghép Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao chiếm tỷ lệ nhỏ (18,2%) Do đó, nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thải ghép ở 2 nhóm bệnh nhân theo nguy cơ miễn dịch Mặc dù vậy, ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, tỉ lệ thải ghép có xu hướng cao hơn ở nhóm nguy cơ miễn dịch thấp (18,9% so với 12,3%).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thải ghép cấp xuất hiện chủ yếu trong 30 ngày đầu sau ghép (63,6%) với trung vị thời gian xuất hiện thải ghép là 5 ngày (từ 3 – 30 ngày) Một số nghiên cứu gần đây cũng cho thấy thải ghép cấp thường xuất hiện tập trung ở pha sớm sau ghép (trong vòng 3 tháng) (201, 202) Tỷ lệ thải ghép trong tháng đầu tiên sau ghép của của chúng tôi cũng cao hơn so với một số nghiên cứu gần đây (8,8% so với 2,6 và 6%) (203, 204).
Sự xuất hiện của thải ghép có liên quan đến mức độ ức chế miễn dịch không đầy đủ Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa nồng độ Tac và thải ghép (205, 206) Trong nghiên cứu của chúng tôi, C 0 và TTR thấp hơn ở nhóm thải ghép so với nhóm không thải ghép Trong nhóm thải ghép, TTR chỉ đạt 10% so với 37% ở nhóm không thải ghép ở 30 ngày đầu sau ghép.
Biến cố nhiễm virus CMV, BK và B19
Trong năm đầu tiên sau ghép, nhóm nghiên cứu ghi nhận 05 (3,1%) bệnh nhân nhiễm CMV, 11 (6,9%) bệnh nhân nhiễm BK, 03 (1,9%) bệnh nhân nhiễm B19 Tỷ lệ nhiễm CMV và nhiễm BK cao nhất trong giai đoạn 6 – 12 tháng, cả 03 BN nhiễm B19 đều trong giai đoạn 1 – 3 tháng.
So với nghiên cứu gần đây của bệnh viện TWQĐ 108 thì tỷ lệ nhiễm CMV của chúng tôi trong một năm đầu có thấp hơn (3,1% so với 13,2 %) và sự xuất hiện của CMV muộn hơn (3 tháng so với 1 tháng) Bệnh nhân của chúng tôi đều được tầm soát virus trước ghép và đều là những bệnh nhân có nguy cơ thấp (D-/R-) Việc dự phòng virus được áp dụng trong vòng 6 tháng sau ghép Hơn nữa, C 0 Tac trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong các giai đoạn sau ghép (từ 0 – 3 tháng: 8,67 ± 3,33 so với 10 mg/ml; từ 3 – 6 tháng: 7,86 ± 3,01 so với 10 mg/ml; từ 6 – 12 tháng: 7,07 ± 2,38 so với 8 mg/ml) (153) Do đó, tỷ lệ CMV thấp hơn và thời gian xuất hiện CMV thường sau 6 tháng sau ghép.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhiễm BK được ghi nhận từ tháng thứ nhất sau ghép, tỷ lệ nhiễm BK cao nhất ở tháng 5 – 9 sau ghép So với nghiên cứu gần đây của bệnh viện TWQĐ 108 thì tỷ lệ nhiễm BK của chúng tôi có thấp hơn (6,9% so với 15,4%) và sự xuất hiện của BK muộn hơn (sau 1 tháng so với < 1 tháng). Theo Uptodate, cường độ ức chế miễn dịch là yếu tố nguy cơ chính gây nhiễm BK và bệnh thận BK (207) Bên cạnh đó, C0 Tac trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong các giai đoạn sau ghép.
Sự phát triển của NODAT được cho là có liên quan đến việc dùng Tac (208) Điều này là do cơ chế ức chế con đường truyền tín hiệu quan trọng đối với sự phát triển và chức năng của tế bào Ꞷ đảo tụy của Tac (209). Những nghiên cứu trước đây đã cho thấy việc giảm liều Tac giúp làm giảm các biến chứng chuyển hóa Kết quả từ phân tích Meta gần đây về 56 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh rằng giảm phơi nhiễm với CNI góp phần làm giảm tỷ lệ NODAT và cải thiện kết quả lâm sàng (210).
Theo một tổng quan hệ thống, bệnh nhân mắc NODAT thường xảy ra trong 03 tháng đầu sau ghép
(211) Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự với NODAT xuất hiện sau 30 ngày đầu và tỷ lệ mắc cao nhất trong 1 – 3 tháng sau ghép Tỷ lệ tích lũy NODAT trong 1 năm đầu là 9,4% So với bệnh viện TWQĐ 108, tỷ lệ mắc NODAT của chúng tôi có thấp hơn (9,4% so với 37,7%) và sự xuất hiện của NODAT muộn hơn (sau 1 tháng so với < 1 tháng) Điều này có thể do C 0 Tac trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong giai đoạn sớm sau ghép (từ 0 – 3 tháng: 8,67 ± 3,33 ng/ml so với 10 mg/ml).
Mối liên quan giữa nồng độ đáy và thời gian duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong ngưỡng với thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép
Trong giai đoạn sớm sau ghép, nồng độ Tac dao động lớn do những thay đổi đáng kể về sinh lý Điều này có thể đặt bệnh nhân trước nguy cơ C0 dưới ngưỡng hoặc vượt ngưỡng Khi C0 dưới ngưỡng thì nguy cơ xuất hiện thải ghép sẽ xuất hiện, trong khi đó C0 vượt ngưỡng có thể dẫn đến độc tính như độc tính trên thận, độc tính trên thần kinh, NODAT và nhiễm virus Tuy nhiên, những độc tính của Tac thường có thể đảo ngược với sự giảm liều của Tac Trong khi đó, sự phát triển của thải ghép có ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng thận, đặc biệt nguy cơ mất tạng ghép ở giai đoạn sớm ngay sau ghép (212) Do đó, lựa chọn C 0 mục tiêu để ngăn chặn nguy cơ xuất hiện thải ghép là vấn đề được chú trọng hàng đầu trong giai đoạn sớm sau ghép.
4.1.5.1 Mối liên quan giữa nồng độ đáy và thải ghép
Nghiên cứu của chúng tôi đã chỉ ra có mối liên quan giữa tỷ lệ thải ghép và C0 của Tac trong tháng đầu tiên sau ghép Mối liên hệ này cũng đã được Staatz và Kuyper chỉ ra trong các nghiên cứu trước đó (6, 213) Gần đây, nghiên cứu của Hu và cs cũng đã cho thấy có mối liên hệ giữa C 0 của Tac và tỷ lệ thải ghép trong 14 ngày đầu sau ghép (214) Ngược lại, một số số nghiên cứu khác trên bệnh nhân ghép thận lại không tìm được mối liên quan giữa C0 và nguy cơ thải ghép Bouamar đã sử dụng phân tích hậu định với 3 thử nghiệm lâm sàng (n 1304) và không tìm thấy mối liên hệ giữa C0 đo được ở 5 thời điểm (ngày 3, 10, 14 và tháng 1, 6 sau ghép) và sự xuất hiện của thải ghép trong khoảng thời gian sau đó (215) Tuy nhiên cần lưu ý vì C 0 Tac chỉ được lấy vào một thời điểm trước khi thải ghép nên sẽ khó có thể phản ánh đúng ảnh hưởng thực sự của Tac trong phác đồ điều trị.
Do sự biến thiên về dược động học, C0 cần được thu thập nhiều hơn một thời điểm trước khi xảy ra biến cố mới có thể phản ánh đúng lượng Tac thực sự có trong cơ thể (216).
Hơn nữa, nghiên cứu của chúng tôi cũng chỉ ra C0 của Tac lớn hơn 7 ng/ml có liên quan đến giảm 86% nguy cơ thải ghép với so với C0 từ 4 – 7 ng/ml Kết quả này cũng tương tự với thử nghiệm Symphony (131) và không khác biệt với ngưỡng từ 6-10 ng/ml trong nghiên cứu gần đây của Chua và cộng sự (198) Trong thử nghiệm Symphony đã chỉ ra ở nhóm bệnh nhân với hiệu quả lâm sàng tốt hơn có đến 75% bệnh nhân có C 0 của Tac từ 7– 12 ng/ml trong tháng đầu tiên sau ghép và C0 trung bình trong tháng đầu tiên là > 7 ng/ml Khoảng nồng độ đích được xác định dựa vào kinh nghiệm và phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ của thải ghép, thời gian sau ghép và các thuốc ức chế miễn dịch dùng cùng Nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu trên có sự tương đồng về phác đồ miễn dịch duy trì và các yếu tố nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân.
4.1.5.2 Mối liên quan giữa thời gian duy trì nồng độ đáy trong ngưỡng với thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép
Nghiên cứu của chúng tôi cũng đã chỉ ra mối liên hệ giữa thời gian duy trì C0 trong ngưỡng với thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép Trong một số nghiên cứu gần đây, TTR được coi là chỉ số hiệu quả trong việc đánh giá mức độ ức chế miễn dịch đầy đủ của Tac dựa trên mối liên hệ giữa TTR và thải ghép Nghiên cứu của Davis và cs (2018) là nghiên cứu đầu tiên về mối liên hệ của TTR của Tac với hiệu quả lâm sàng trên bệnh nhân ghép thận Nhóm nghiên cứu đã chỉ ra TTR của Tac thấp có liên quan đến sự xuất hiện của DSA, thải ghép trong 12 tháng và mất tạng ghép trong 5 năm (217) Với ngưỡng cut-off TTR là 60%, bệnh nhân với TTR 7 ng/ml có liên quan đến việc giảm tỷ lệ thải ghép Do đó, chúng tôi tiếp tục đánh giá mức độ an toàn của bệnh nhân trong khoảng nồng độ này Thời gian đánh giá cũng được xác định dựa vào thời điểm biến cố xảy ra nhiều nhất Cụ thể với virus CMV, BK là 1 năm đầu, với NODAT là 3 tháng đầu sau ghép.
4.1.6.1 Mối liên quan giữa C 0 và tỷ lệ nhiễm virus trong một năm đầu sau ghép
Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ nhiễm virus BK, CMV trong 1 năm đầu sau ghép giữa hai nhóm có C0 trung bình ≤ 7 ng/ml và > 7 ng/ml Như vậy với đích C0 > 7 ng/ml đã không làm gia tăng nguy cơ nhiễm virus sau ghép trên quần thể bệnh nhân của chúng tôi.
4.1.6.2 Mối liên quan giữa C 0 và tỷ lệ mắc NODAT trong 3 tháng đầu sau ghép
Kết quả nghiên cứu cũng đã cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc NODAT trong 1 năm đầu sau ghép giữa hai nhóm có C0 trung bình ≤ 7 ng/ml và > 7 ng/ml Kết quả này cũng đồng nghĩa với việc duy trì C0 > 7 ng/ml không làm gia tăng nguy cơ gặp NODAT sau ghép so với nhóm C0 trung bình ≤ 7 ng/ml.
Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa C0 và tỷ lệ nhiễm virus BK, CMV, NODAT Kết quả này có thể là do tỷ lệ nhiễm virus trong nghiên cứu của chúng tôi thấp và đặc điểm giá trị C0 Tac thấp trong các giai đoạn sau ghép Chúng tôi giả định rằng mối liên hệ giữa C0 và một số biến cố sau ghép có thể chỉ được thấy rõ khi C0 ở ngưỡng cao và nhận định này đã được ghi nhận ở một số nghiên cứu. Nghiên cứu gần đây tại bệnh viện TWQĐ 108 đã chỉ ra C0 trung bình > 12 ng/ml có liên quan đến khả năng nhiễm CMV/BK trong vòng một năm đầu tiên cao gấp 2 lần so với nồng độ đáy trung bình C 0 < 12 ng/ml (OR
= 2,02, p< 0.001) (153) Tương tự, nghiên cứu của Maes và cs đã chỉ ra C0 > 15 ng/ml trong tháng đầu sau ghép có liên quan đến tăng nguy cơ mắc NODAT (184).
Từ kết quả phân tích mối liên quan giữa tỷ lệ gặp biến cố ở hai nhóm nồng độ đáy Tac có thể thấy với ngưỡng C0 > 7 ng/ml, tỷ lệ thải ghép giảm và không làm gia tăng nguy cơ gặp biến cố như nhiễm virus và NODAT Đây là điều được mong đợi vì với đích C 0 > 7 ng/ml đã cân bằng được hiệu quả chống thải ghép và nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi của bệnh nhân Như vậy, giá trị C0 > 7 ng/ml có thể là một đích phù hợp với quần thể bệnh nhân nghiên cứu.
Nghiên cứu đã chỉ ra trong giai đoạn sớm sau ghép (30 ngày), độ dao động trong cùng cá thể về nồng độ đáy Tac là lớn nhất, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy tacrolimus đạt ngưỡng khuyến cáo là thấp nhất và sự xuất hiện của thải ghép cấp tính cũng chủ yếu xuất hiện trong giai đoạn này Nghiên cứu cũng đã chỉ ra được mối liên hệ giữa thải ghép cấp tính trong 30 ngày đầu sau ghép với nồng độ đáy và thời gian duy trì nồng độ trong ngưỡng. Thực trạng này cho thấy sự cấp thiết cần có hỗ trợ tính liều chính xác để nhanh chóng đạt mục tiêu nồng độ thuốc, giảm thiểu nguy cơ thải ghép cấp tính cho bệnh nhân.
4.2 Phát triển mô hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
4.2.1 Phát triển mô hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
4.2.1.1 Sàng lọc các mô hình PopPK tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 từ y văn
Đặc điểm các yếu tố dự đoán của quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 Để đảm bảo cho việc phát triển mô hình PopPK của Tac, các yếu tố dự đoán thay đổi theo thời gian (tuổi, các chỉ số xét nghiệm sinh hóa, huyết học) của bệnh nhân cần được ghi nhận đồng thời cùng với giá trị C 0 trong tất cả các lần bệnh nhân được định lượng nồng độ đáy Tac Do đó nhóm nghiên cứu chỉ tiến hành thu thập dữ liệu của các yếu tố dự đoán được kiểm tra và làm xét nghiệm đồng thời với việc định lượng Tac theo quy trình quản lý, theo dõi bệnh nhân ghép thận của bệnh viện Các yếu tố dự đoán thay đổi theo thời gian được ghi nhận gồm có: tuổi, giới tính, cân nặng, POD, HCT.
Cùng áp dụng phương pháp phát triển mô hình PopPK của Tac dựa vào sàng lọc mô hình phù hợp từ trong y văn, nghiên cứu của chúng tôi có cỡ mẫu lớn hơn trong nghiên cứu của Zhao (155) và Methaneethorn
(157) (117 so với 52 và 75 bệnh nhân) Bên cạnh đó, số điểm nồng độ C 0 trung bình/bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cũng lớn hơn ở giai đoạn sớm sau ghép (13,8 so với 11,7) và tương đương ở giai đoạn ngoại trú (3,1 so với 3,6).
Quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 được sử dụng cho xây dựng mô hình PopPK của Tac có sự tương đồng với đặc điểm của quần thể bệnh nhân ghép thận đã được khảo sát trước đó trong phần đánh giá thực trạng giám sát sử dụng Tac tại BVQY 103 (phần 3.1.1.1) về độ tuổi, phân bố giới tính (nam nhiều hơn nữ). Điều này cho thấy đặc điểm chung về dịch tễ của bệnh nhân ghép thận vẫn chưa có sự thay đổi đáng kể tại BVQY 103.
Kiểu gen CYP3A5 là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến PK của Tac cũng đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân ghép thận người Việt Đỗ Tất Cường và cs (2019) đã tiến hành đánh giá khả năng áp dụng chế độ liều khởi đầu theo kiểu gen của CYP3A5 dựa theo hướng dẫn của CPIC 2015 trên 40 bệnh nhân ghép thận Cụ thể, bệnh nhân không biểu hiện kiểu gen CYP3A5 (CYP3A5*3*3) khởi đầu với liều 0,15 mg/kg/ngày, bệnh nhân biểu hiện kiểu gen CYP3A5 (mang ít nhất 1 alen *1) dùng liều gấp 1,5 – 2 lần liều của bệnh nhân không biểu hiện gen Đích C0 là 8 – 12 ng/ml trong 3 tháng đầu Sau liều khởi đầu, tỷ lệ bệnh nhân có
C0 đạt ngưỡng không khác biệt giữa các nhóm kiểu gen ở ngày thứ 3 (25% so với 31,8% và 41,1%) và ngày thứ
7 (100% so với 94,7% và 100%) Thời gian trung bình để đạt C 0 mục tiêu không có sự khác biệt giữa bệnh nhân có biểu hiện và không biểu hiện hoạt tính CYP3A5 (4,6 ngày so với 4,8 ngày, p > 0,05) (10).
Nghiên cứu cắt ngang trên 76 bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Nhân Dân 115 cho thấy C 0 thấp hơn ở nhóm có biểu hiện CYP3A5 so với nhóm không biểu hiện (p < 0,001) (11) Cũng với kết quả tương tự, nghiên cứu của nhóm tác giả Nguyễn Thanh Xuân và cs trên 68 bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 đã chỉ ra C 0 Tac thấp hơn ở nhóm bệnh nhân có biểu hiện CYP3A5 so với ở nhóm không biểu hiện gen này tại tháng thứ nhất, 3, 6 và 12 (5,89 ± 1,04 vs 6,57 ± 1,03, p = 0,03; 5,79 ± 1,13 vs 6,82 ± 1,05, p 7 ng/ml là 86% (Hazard ratio: 0,14; 95% CI 0,03 – 0,66; p = 0,01) Các giá trị C 0 dự báo đến ngày thải ghép của hai bệnh nhân đều < 7 ng/ml Do đó, dựa vào các giá trị C0 ước tính có thể thấy hai bệnh nhân này đều có nguy cơ xuất hiện thải ghép do nồng độ không đạt ngưỡng trong những ngày đầu sau ghép Như vậy, từ liều khởi đầu thực tế, gói ứng dụng đã có khả năng dự báo trước nguy cơ xuất hiện thải ghép trên bệnh nhân. Khi kết hợp thêm giá trị của các điểm C0 đo được trước thải ghép theo phương pháp ước lượng Bayesian thì khả năng dự báo của gói ứng dụng đã cải thiện rõ ở cả hai bệnh nhân, đặc biệt ở bệnh nhân ID1, C 0 dự đoán đã sát hơn với C0 quan sát và sai số dự đoán đã giảm đi một nửa (từ 48,1% xuống 23,7%) Kết quả này cũng tương tự với kết quả chúng tôi đã chỉ ra trong phần 3.2.2.2 khi cho thấy so với tiếp cận A Priori, khả năng dự báo của các mô hình có cải thiện với tiếp cận Bayesian Như phần trên chúng tôi đã đề cập, Tac có sự dao động cá thể lớn nên nếu chỉ dựa vào tiếp cận A Priori – không có điểm nồng độ của bệnh nhân sẽ rất khó dự báo chính xác được nồng độ so với tiếp cận Bayesian – có kết hợp thêm nồng độ quan sát vào mô hình dự báo Nghiên cứu gần đây cũng đã khẳng định càng nhiều điểm nồng độ được quan sát được đưa vào mô hình dự báo thì khả năng dự đoán của Bayesian càng được cải thiện
HCT ở cả hai bệnh nhân đều giảm nhiều ở những ngày sau ghép Dựa vào mô hình yếu tố dự đoán trong mô hình PopPK đã xây dựng, có thể dự báo được xu hướng C0 giảm theo sự giảm của HCT Như vậy, nhờ sự xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến PK của Tac, mô hình PopPK đã có thể dự báo được giá trị cũng như xu hướng C0 của các bệnh nhân Điều này rất có ý nghĩa lâm sàng, giúp bác sĩ sớm nhận diện được bệnh nhân có nguy cơ thải ghép hoặc gặp TDKMM do C0 thấp hoặc vượt ngưỡng, từ đó sớm đưa ra liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh phù hợp.
Đánh giá khả năng áp dụng chế độ liều mới được gợi ý bởi gói ứng dụng hỗ trợ hoạt động tính liều cá thể tacrolimus
Liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh theo gợi ý của gói ứng dụng hỗ trợ đều tăng ở cả hai bệnh nhân Việc tăng liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh là hợp lý vì theo liều thực tế theo lịch sử dùng thuốc của bệnh nhân, giá trị C 0 của Tac thấp và không đạt mục tiêu (7 – 12 ng/ml).
Liều khởi đầu của hai bệnh nhân ID1, ID2 theo gợi ý của gói ứng dụng là 7 mg/ngày So với liều khởi đầu thực tế, liều của bệnh nhân ID1, ID2 đã tăng lần lượt là 1,17 và 1,4 lần Như vậy, liều khởi đầu mới theo gợi ý của gói ứng dụng của bệnh nhân ID2 là cao hơn ID1 Kết quả này cũng tương đồng với kết quả mô phỏng C 0 theo các chế độ liều khởi đầu khác nhau trong y văn trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 (phần 3.2.3.2) Sự khác biệt về mức tăng liều khởi đầu ở hai bệnh nhân là do sự khác biệt về kiểu gen CYP3A5. Bệnh nhân ID1 có kiểu gen không biểu hiện CYP3A5 còn bệnh nhân ID2 có kiểu gen biểu hiện hoạt tính của CYP3A5 Ở bệnh nhân có biểu hiện hoạt tính của CYP3A5, độ thanh thải tăng và giảm nồng độ thuốc so với những bệnh nhân có CYP3A5 bị mất chức năng Điều này dẫn tới việc bệnh nhân có biểu hiện CYP3A5 cần liều cao hơn bệnh nhân không biểu hiện hoạt tính của CYP3A5 để cùng đạt một mức C 0
Với liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh được gợi ý bởi gói ứng dụng, C0 ước tính ở những ngày đầu sau ghép đã cải thiện và đạt ngưỡng ≥ 7 ng/ml ở cả hai bệnh nhân Điều này cho thấy khả năng áp dụng liều được đưa ra bởi gói ứng dụng nhằm giúp bệnh nhân sớm đạt C 0 mục tiêu.
Ưu và nhược điểm của nghiên cứu 124 1 Ưu điểm
Nhược điểm
4.3.2.1 Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019
Thứ nhất, nghiên cứu chưa thu thập được đầy đủ thông tin của một số yếu tố dự đoán như các thuốc dùng cùng, xét nghiệm gen CYP3A4, một số chỉ số sinh hóa như albumin, protein toàn phần, bilirubin Do hạn chế của nghiên cứu hồi cứu nên nghiên cứu không tiếp cận các thuốc tự túc mà bệnh nhân được bác sĩ kê đơn ngoại trú. Tần suất các biến thể của CYP3A4 ở người Châu Á rất thấp do đó nghiên cứu không tiến hành phân tích kiểu gen của CYP3A4 Nghiên cứu chỉ thu thập được thông tin của một số xét nghiệm thường quy đã có trong quy trình của bệnh viện về quản lý, theo dõi bệnh nhân ghép thận Do đó một số chỉ số sinh hóa không được thực hiện thường quy sẽ không được nghiên cứu ghi nhận.
Thứ hai, các bệnh nhân đều được theo dõi ngoại trú, chỉ được đo nồng độ C0 mỗi lần đi khám ngoại trú theo đơn trung bình mỗi tháng một lần, do đó việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân không thể kiểm soát chắc chắn.
4.3.2.2 Phát triển mô hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
Thứ nhất, nồng độ Tac được thu thập trong nghiên cứu là nồng độ đáy Điều này dẫn tới việc hạn chế khả năng ước tính các thông số trong quá trình hấp thu của mô hình PopPK Việc lấy mẫu tại một thời điểm cũng hạn chế khả năng ước đoán sự dao động giữa các cá thể và sự dao động của một cá thể theo thời gian Thứ hai, kết quả sàng lọc ghi nhận có nhiều mô hình trên y văn bị loại trừ do tích hợp các yếu tố đồng ảnh hưởng mà không được thu thập trên quần thể bệnh nhân của chúng tôi (kiểu gen CYP3A4, tỷ lệ mỡ trong cơ thể, nồng độ prednisolon, ). Điều này có thể bỏ qua các mô hình có tiềm năng dự đoán tốt hơn trên quần thể ghép thận người Việt.
Một điểm hạn chế nữa là nghiên cứu mới chỉ đánh giá mức độ tin cậy và khả năng ứng dụng của gói ứng dụng dựa trên mô phỏng C0 của hai bệnh nhân có thải ghép Dựa theo kết quả phân tích đặc điểm giám sát C0 của Tac, tỷ lệ thải ghép cấp tính xuất hiện chủ yếu ở giai đoạn sớm sau ghép, và có mối liên hệ giữa hiện tượng thải ghép và C0 của Tac Trên cơ sở đó, nghiên cứu lựa chọn các bệnh nhân có thải ghép để đánh giá khả năng dự báo sớm nguy cơ thải ghép của các bệnh nhân này Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng vì việc nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ thải ghép là rất cần thiết giúp bác sĩ có các phương pháp can thiệp kịp thời ngăn ngừa tổn thương thận ghép do hậu quả của thải ghép gây ra Tuy nhiên, do bước đầu phát triển gói ứng dụng hỗ trợ hoạt động tính liều cá thể Tac nên nghiên cứu mới chỉ dừng lại ở bước mô phỏng C 0 trên 1 số cá thể bệnh nhân có thải ghép Do đó, khả năng ứng dụng trên thực tế lâm sàng của gói ứng dụng còn cần được nghiên cứu tiếp.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019
- Trong 30 ngày đầu tiên sau ghép, giá trị biến thiên trong cùng cá thể về nồng độ đáy C 0 của tacrolimus là cao nhất (27,6%) và tỷ lệ bệnh nhân có biến thiên trong cùng cá thể về nồng độ của tacrolimus lớn (IIV > 20%) là cao nhất (83,8%) Từ sau 01 tháng, C 0 của Tac ít biến thiên hơn và ổn định từ tháng thứ 3.
- Trong suốt thời gian theo dõi, có 22 (13,8%) bệnh nhân xuất hiện thải ghép cấp Thải ghép cấp tập trung chủ yếu ở 30 ngày đầu sau ghép (63,6%) và thải ghép qua trung gian tế bào là chủ yếu (78,6%).
- Trong năm đầu tiên sau ghép, số bệnh nhân nhiễm CMV và nhiễm BK lần lượt là 05 (3,1%) và 11 (6,9%), tỷ lệ này cao nhất trong giai đoạn 6 – 12 tháng Số bệnh nhân mắc NODAT là 15 (9,4%) và cao nhất trong giai đoạn 1 – 3 tháng.
- Có mối liên quan giữa C 0 Tac trung bình và nguy cơ thải ghép trong 30 ngày đầu sau ghép: Nguy cơ thải ghép cấp tính ở nhóm có C0 Tac trung bình 4 – 7 ng/ml cao hơn nhóm nồng độ trung bình > 7 ng/ml là 86% (Hazard ratio: 0,14; 95% CI 0,03 – 0,66; p = 0,01) Nguy cơ thải ghép cấp tính giảm 28% cho mỗi 10% tăng TTR (Hazard ratio: 0,72; 95% CI 0,55 – 0,94; p = 0,01).
- Nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt về mặt thống kê về tỷ lệ gặp biến cố (nhiễm virus, mắc NODAT) ở hai nhóm C0 Tac < 7 ng/ml và ≥ 7 ng/ml (p > 0,05).
Mục tiêu 2: Phát triển mô hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân
- Thông qua tổng quan hệ thống với 44 mô hình PopPK Tac trên bệnh nhân ghép thận người lớn, chúng tôi đã lựa chọn 6 mô hình có tích hợp kiểu gen của CYP3A5 và các yếu tố dự đoán khác ngoài gen có trên quần thể có trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.
- Từ kết quả đánh giá hiệu suất dự đoán của các mô hình trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY
103 thông qua hai tiếp cận A Priori và Bayesian, chúng tôi đã lựa chọn mô hình của Zhu và cs (2018) là mô hình phù hợp quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 Phương pháp tiếp cận Bayesian là phù hợp cho dự báo giá trị của cá thể dựa vào mô hình PopPK được lựa chọn.
- Từ kết quả cải thiện mô hình PopPK của Zhu và cs (2018) trên quần thể bệnh nhân ghép thận, nghiên cứu đã lựa chọn mô hình 1 là mô hình đã phát triển phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận nội trú tại BVQY 103 Mô hình cụ thể như sau:
+ Mô hình cấu trúc 1 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 với hằng số hấp thu Ka=3,089 h -1 được cố định và thể tích phân bố V/F = 240 L cố định Hệ số thanh thải CL/F của quần thể là 31,07 L/h
+ Mô hình các yếu tố dự đoán: CL/F = 31,07 × [(WT/70) 0,75 ] × [(HCT/0,35) -0,501 ] × [(POD/180) 0,0306 ] × CYP3A5 (L/h) Với CYP3A5 = 0,753 nếu bệnh nhân không biểu hiện CYP3A5, còn lại CYP3A5 = 1
+ Mô hình thống kê: BSV = 28,8 %; sai số dự đoán của mô hình: sai số cấp số cộng: a = 2,5 ng/ml, sai số tỷ lệ: b = 16 %.
- Kết quả áp dụng mô hình PopPK Tac đã phát triển trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103:
