Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng Mã số: 62720405 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI: TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường tại: Vào hồi… giờ……ngày……tháng…….năm…… Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội A GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Bối cảnh luận án Các chất ức chế calcineurin (CNI) bao gồm cyclosporin tacrolimus coi “xương sống” phác đồ ức chế miễn dịch cho ghép thận So với cyclosporin (CsA), tacrolimus (Tac hay FK506) liều thấp kết hợp với thuốc kháng chuyển hóa mycophenolat corticoid cho tạo kết tốt sau ghép thận mặt chức thận, sống thận ghép tỷ lệ thải ghép cấp tính Do Tac có khoảng điều trị hẹp thay đổi lớn dược động học (PK) cá thể cá thể nên việc giám sát điều trị thuốc (TDM) thực thường xuyên Ở hầu hết trung tâm ghép tạng TDM Tac tiến hành dựa nồng độ đáy (C0) Tuy nhiên, việc tính liều Tac để đạt C0 mục tiêu cịn gặp khó khăn mối liên hệ liều nồng độ khơng tuyến tính Cho đến nay, nghiên cứu dược động học quần thể (PopPK) coi cách tiếp cận hiệu TDM Tac Mơ hình PopPK dựa vào ước lượng Bayesian xác định yếu tố đồng ảnh hưởng có liên quan đến biến thiên PK Tac Từ hỗ trợ việc cá thể hóa liều Tac cho bệnh nhân để đạt C0 mục tiêu Bệnh viện Quân Y 103 (BVQY 103) sở ghép thận lớn Việt Nam Bệnh viện nơi thực ca ghép thận Việt Nam năm 1992 Cho đến nay, bệnh viện thực 1000 ca ghép thận Tuy nhiên, việc điều chỉnh liều Tac để đạt C0 mong muốn chưa có thống phần lớn dựa vào kinh nghiệm bác sĩ Điều dẫn đến khó khăn giám sát trì C0 ngưỡng, đặc biệt giai đoạn sớm sau ghép mà nồng độ Tac dao động lớn thay đổi đáng kể sinh lý Với mục đích xây dựng cơng cụ hỗ trợ tính liều Tac nhằm hồn thiện quy trình TDM bệnh viện, mong muốn thực đề tài: “ Nghiên cứu dược động học lâm sàng giám sát nồng độ tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103” Mục tiêu luận án - Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 - Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 Tính luận án Đây luận án xây dựng mơ hình dược động học quần thể (PopPK) Tac bệnh nhân ghép thận trưởng thành người Việt bước đầu phát triển gói ứng dụng hỗ trợ hoạt động tính tốn liều cá thể Tac cho bệnh nhân ghép thận Việt Nam Bố cục luận án Luận án có 129 trang bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang); Chương Tổng quan (33 trang); Chương Đối tượng phương pháp nghiên cứu (17 trang); Chương Kết nghiên cứu (45 trang); Chương Bàn luận (29 trang); Kết luận Kiến nghị (3 trang) Luận án có 235 tài liệu tham khảo có 10 tài liệu Tiếng Việt 225 tài liệu Tiếng Anh Ngoài ra, luận án có 25 bảng 26 hình phụ lục kèm theo B NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ghép thận tacrolimus bệnh nhân ghép thận Ghép thận coi phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối Sau ghép, thải ghép hậu phản ứng miễn dịch người nhận vấn đề thầy thuốc quan tâm hàng đầu thải ghép nguyên nhân dẫn đến suy chức tạng ghép, chí dẫn đến tạng ghép Để ngăn ngừa thải ghép, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch bắt buộc, Tac coi thuốc “nòng cốt” phác đồ ức chế miễn dịch cho ghép thận Tuy nhiên, Tac có khoảng điều trị hẹp thay đổi lớn dược động học (PK) cá thể cá thể nên việc giám sát điều trị thuốc (TDM) thực bắt buộc 1.2 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy tacrolimus Ở hầu hết trung tâm ghép tạng TDM Tac tiến hành dựa nồng độ đáy (C0) Khoảng nồng độ điều trị Tac đưa dựa vào thời gian sau ghép, thuốc dùng nguy miễn dịch bệnh nhân Gần nhất, đồng thuận quốc tế 2019 TDM Tac đưa đích C0 sau: Trên bệnh nhân có nguy miễn dịch thấp, đích C0 đề nghị từ – 12 ng/ml (và tốt > ng/ml) kết hợp với chất chẹn thụ thể IL-2 điều trị dẫn nhập, mycophenolat mofetil (MMF) corticoid; – ng/ml (0 – tháng) – (>2 tháng) kết hợp với everolimus (EVE) corticoid dẫn nhập với kháng thể triệt tiêu lympho bào (ATG) basiliximab 1.3 Tổng quan mơ hình dược động học quần thể tacrolimus bệnh nhân ghép thận người lớn Phương pháp dược động học quần thể (PopPK) phương pháp nghiên cứu nguồn gốc biến thiên nồng độ thuốc cá thể thuộc quần thể điều trị thuốc nghiên cứu Cấu thành mơ hình PopPK gồm có mơ hình dược động học mơ hình có yếu tố dự đốn Việc phát triển mơ hình PopPK dựa chủ yếu phương pháp: (1) phát triển mơ hình PopPK theo phương pháp (2) phát triển mô hình PopPK dựa vào sàng lọc mơ hình từ y văn Mơ hình PopPK Tac phát triển sở để phát triển công cụ định liều xác Tac cho bệnh nhân với liều ban đầu liều hiệu chỉnh, giúp hồn thiện quy trình giám sát điều trị Tac Đây sở để dược sĩ lâm sàng hỗ trợ bác sĩ thực hành lâm sàng, hướng tới mục tiêu tối ưu hiệu điều trị Mơ hình PopPK cần tích hợp phần mềm chuyên biệt máy tính PK với mục tiêu đưa liều khởi đầu hiệu chỉnh liều nhằm đạt đích C0 1.4 Tổng quan giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 Sau hội chẩn lên lịch ngày ghép thận, bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc UCMD từ tối trước ghép 02 ngày Liều khởi đầu Tac (Prograf) 0,12 – 0,15 mg/kg/ngày, chia làm 12 Liều Tac điều chỉnh dựa theo C0 tình trạng lâm sàng bệnh nhân Tần suất định lượng C0 Tac sau: hàng ngày/tuần sau ghép, – lần/tuần thứ hai, hàng tuần từ tuần thứ 3, 4; tuần từ tháng thứ hai sau ghép hàng tháng từ tháng thứ sau viện Phương pháp định lượng Tac: xét nghiệm miễn dịch vi tiểu phân hóa phát quang CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu Bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103, điều trị theo dõi sau ghép từ ngày 01/01/2018 đến ngày 31/12/2019 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ sau: - Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân định sử dụng Tac sau ghép, bệnh nhân theo dõi liên tục tháng bệnh viện thời gian nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân 18 tuổi 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu 2.1.2.2 Phương pháp thu thập số liệu Dữ liệu bệnh nhân thu thập từ thời điểm bệnh nhân nhập viện ghép thận đến tháng 03/2020 Toàn hồ sơ bệnh án sàng lọc lựa chọn theo quy trình sau: - Bước 1: Thu thập danh sách bệnh nhân ghép thận Danh sách bệnh nhân ghép thận có ngày ghép nằm khoảng thời gian từ 01/01/2018 đến 31/12/2019 thu thập khoa Thận – Lọc máu, BVQY 103 - Bước 2: Thu thập bệnh án Dựa số lưu trữ bệnh án giấy, tiến hành thu thập bệnh án giấy từ kho hồ sơ lưu trữ phòng Kế hoạch tổng hợp – BVQY 103 - Bước 3: Sàng lọc bệnh án Sàng lọc bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ để thu danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu - Bước 4: Thu thập thông tin Tiến hành thu thập liệu điền thông tin vào mẫu thu thập thông tin bệnh nhân thiết kế dựa tiêu nghiên cứu 2.1.3 Nội dung tiêu nghiên cứu mục tiêu Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu; Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch trì sau ghép thận; Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus; Hiệu an toàn; Mối liên quan C0 thời gian trì C0 Tac ngưỡng (TTR) với thải ghép an tồn 2.2 Mục tiêu 2: Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 2.2.1 Phát triển mô hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 2.2.1.1 Đối tượng nghiên cứu - Quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Quần thể bệnh nhân ghép thận gồm hai nhóm: Bệnh nhân ghép thận nội trú từ tháng 01/2022 đến tháng 07/2022 bệnh nhân ghép thận ngoại trú từ tháng 01/2022 đến hết tháng 05/2022 Các bệnh nhân lựa chọn phù hợp với tiêu chuẩn sau: bệnh nhân định sử dụng Tac dạng giải phóng tức thì, bệnh nhân làm xét nghiệm xác định kiểu gen CYP3A5, bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu - Các mơ hình PopPK Tac bệnh nhân ghép thận người lớn công bố y văn 2.2.1.2 Phương pháp nghiên cứu ❖ Sàng lọc mơ hình PopPK tacrolimus tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 từ y văn - Bước 1: Tiến hành thu thập thông tin yếu tố dự đoán quần thể bệnh nhân ghép thận thận BVQY 103, bao gồm: kiểu gen CYP3A5, tuổi, giới tính, cân nặng, số ngày theo dõi sau ghép, HCT - Bước 2: Sàng lọc mơ hình PopPK có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 từ tổng quan hệ thống Tiến hành tổng quan hệ thống mơ hình PopPK bệnh nhân ghép thận người lớn Tra cứu sở liệu Pubmed Scopus đến tháng 05 năm 2022 Từ khóa tìm kiếm bao gồm: “tacrolimus” AND “population pharmacokinetic” AND (“kidney” OR “renal”) AND “transplant” Một số nghiên cứu từ tài liệu tham khảo đọc thêm vào Sau đó, từ mơ hình PopPK Tac bệnh nhân ghép thận người lớn, dựa vào tiêu chí lựa chọn loại trừ để sàng lọc mơ hình có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 yếu tố dự đốn khác ngồi gen bệnh nhân Mơ hình PopPK lựa chọn mơ hình có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 yếu tố dự đốn khác ngồi gen có quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 ❖ Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình PopPK lựa chọn quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 - Bước 1: Thu thập liệu liều C0 Tac quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 - Bước 2: Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình PopPK Tac lựa chọn quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 dựa phương pháp thẩm định ngoại Đây phương pháp sử dụng liệu bên hoàn toàn tách biệt với liệu dùng để xây dựng mơ hình, nhằm đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình Hiệu suất dự đốn mơ hình PopPK Tac đánh giá theo tiếp cận A Priori (sử dụng mơ hình PopPK kết hợp yếu tố ảnh hưởng) tiếp cận Bayesian (sử dụng mơ hình PopPK yếu tố ảnh hưởng kết hợp với nồng độ quan sát được) Các số: MPE (độ đúng), MAPE (độ xác) biểu đồ tương quan nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán (GOF) sử dụng để so sánh khả dự báo mơ hình Hiệu suất dự dự đốn mơ hình phân loại đánh giá chấp nhận (MAPE < 50%), dự đoán tốt (10% < MAPE < 30%) dự đoán tốt (MAPE < 10%) Mơ hình cho kết dự đoán tốt điểm biểu đồ GOF phân bố đồng nhất, đường xu hướng dự báo nồng độ bám sát với đường xu hướng nồng độ quan sát Từ kết đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình PopPK lựa chọn, dựa số: MPE, MAPE biểu đồ GOF, mơ hình PopPK phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 lựa chọn ❖ Cải thiện mơ hình PopPK phù hợp quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Qn Y 103 Mơ hình phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 tiếp tục cải thiện thông qua phương pháp PRIOR, gồm bước hiệu chỉnh thẩm định lại mô hình hiệu chỉnh Bộ liệu PK quẩn thể bệnh nhân ghép thận nội trú phân ngẫu nhiên thành phần: 70% liệu dùng để hiệu chỉnh mơ hình thơng qua ước tính thơng số mơ hình (phần liệu a1, b1, c1…), 30% dùng để thẩm định lại khả dự báo mơ hình sau hiệu chỉnh (phần liệu a2, b2, c2…) Việc phân tách liệu tiến hành ngẫu nhiên lần, tạo liệu cho lần hiệu chỉnh Mơ hình hiệu chỉnh lựa chọn dựa số: sai số chuẩn tương đối RSE (%) BICc: thơng số quần thể ước tính tương đối xác RSE chúng ≤ 30% giảm giá trị BICc coi ngưỡng phù hợp để định lựa chọn mô hình có BICc thấp Từ kết phát triển mơ hình, mơ hình PopPK phát triển phù hợp với liệu quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 lựa chọn 2.2.1.3 Nội dung tiêu nghiên cứu - Sàng lọc mơ hình PopPK Tac với yếu tố dự đốn có quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103: Đặc điểm kiểu gen CYP3A5 yếu tố dự đoán khác quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 đặc điểm mơ hình PopPK lựa chọn chỉnh gợi ý gói ứng dụng nồng độ ước tính sau liều hiệu chỉnh CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết đánh giá thực trạng giám sát sử dụng tacrolimu thông qua nồng độ đáy bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 Trong thời gian từ 01/2018 đến 12/2019, thu thập thông tin từ 160 bệnh nhân ghép thận BVQY 103 (113 nam, 47 nữ) 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Bệnh nhân có độ tuổi trung vị 36 tuổi (30 – 44) Trong đó, nam giới chiếm 2/3 tổng số bệnh nhân Thời gian theo dõi trung bình 12,1± 6,1 tháng Nguồn hiến thận chủ yếu từ người sống (99,4%) Có 89,4% bệnh nhân lọc máu chu kỳ trước ghép với trung vị thời gian lọc máu năm Phần lớn bệnh nhân có bệnh mắc kèm, tăng huyết áp chủ yếu (93,8%) Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan trước ghép 29,4 %, số bệnh nhân nhiễm HCV gấp đôi so với số bệnh nhân nhiễm HBV Dựa vào yếu tố nguy miễn dịch, 82,1% bệnh nhân nghiên cứu có nguy miễn dịch thấp 29 bệnh nhân có nguy miễn dịch cao (18,2%) chủ yếu yếu tố có – kháng ngun HLA khơng hịa hợp 3.1.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trì sau ghép thận Ngay sau ghép, bệnh nhân tiếp tục sử dụng phác đồ UCMD gồm ba thuốc: Tac kết hợp với MMF/MPA đường uống methylprednisolon đường tiêm tĩnh mạch với liều 500 mg giảm dần liều corticoid đường tiêm vào ngày sau chuyển sang đường uống Từ thời điểm tháng, số bệnh nhân chuyển từ MMF/MPA sang EVE tỷ lệ tăng dần theo thời gian Tại thời điểm 12 tháng sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân cịn trì corticoid đường uống 68,8% 11 3.1.3 Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn sau ghép Có tổng số 4645 giá trị C0 Tac thu thập thời gian nghiên cứu Trong giai đoạn 01 tháng đầu sau ghép thận, C0 có xu hướng biến thiên lớn, cụ thể giảm rõ rệt 01 tuần đầu tiên, sau tăng dần trở lại Sau 01 tháng đầu tiên, C0 Tac biến thiên ổn định từ tháng thứ Trong 30 ngày sau ghép, trung vị độ biến thiên các thể C0 (IIV) Tac cao (27,6%) Có khác biệt có ý nghĩa thống kê giá trị IIV 30 ngày giai đoạn sau (p20%) chiếm tỷ lệ 80% cao gấp – lần tỷ lệ bệnh nhân có IIV lớn giai đoạn sau Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tháng thấp (dưới 30%) Sau đó, tỷ lệ đạt ngưỡng có tăng lên trì mức 30 – 40 % thời điểm 12 tháng sau ghép Trong năm đầu sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân đạt ngưỡng phần lớn 50% Thời gian trì ngưỡng 30 ngày đầu sau ghép trung vị 31,6% có đến 30 bệnh nhân (18,5%) khơng có thời điểm đạt đích C0 Trong năm đầu tiên, tỷ lệ bệnh nhân đạt TTR ≥ 50% thấp (45,9%) 3.1.4 Hiệu an toàn Chức thận sau ghép: chức thận cải thiện rõ rệt 07 ngày đầu tiên, mức lọc cầu thận tăng lên đến 74 ml/phút/1,73m2 ngày thứ sau ghép Tại tháng12 sau ghép, eGFR trung bình 68 ml/phút/1,73m2 Biến cố thải ghép: 22 bệnh nhân (13,8%) trải qua 01 đợt điều trị thải ghép cấp, có 03 (1,9%) bệnh nhân xuất 02 đợt thải ghép Thải ghép chủ yếu 30 ngày sau ghép với 14 12 trường hợp (63,6%) Thời gian trung vị xuất thải ghép ngày (từ – 30 ngày) Thải ghép qua trung gian tế bào chủ yếu (78,6%) Nhiễm virus sau ghép: CMV nhiễm cao khoảng thời gian – 11 tháng với tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm CMV năm đầu 3,1% (5/160) Nhiễm BK cao khoảng thời gian – tháng với tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm BK năm đầu 6,9% (11/160) Đái tháo đường sau ghép (NODAT): bắt đầu xuất sau 30 ngày Tỷ lệ bệnh nhân mắc NODAT cao khoảng thời gian – tháng với tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc NODAT năm đầu 9,4% (15/160) 3.1.5 Mối liên quan nồng độ đáy thời gian trì nồng độ đáy tacrolimus ngưỡng với thải ghép cấp tính an tồn Trong 30 ngày sau ghép, nguy thải ghép cấp tính nhóm có C0 Tac trung bình > ng/ml thấp nhóm nồng độ trung bình – ng/ml 86% (Hazard ratio: 0,14; 95% CI 0,03 – 0,66; p = 0,01) Nguy thải ghép cấp tính giảm 28% cho 10% tăng TTR (Hazard ratio: 0,72; 95% CI 0,55 – 0,94; p = 0,01) Trong năm đầu sau ghép, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ bệnh nhân xuất biến cố (virus, NODAT) hai nhóm có có C0 trung bình < ng/ml ≥ ng/ml (p> 0.05) 3.2 Kết phát triển mơ hình dược động học quần thể có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 3.2.1 Kết phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 3.2.1.1 Kết sàng lọc mơ hình PopPK tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 13 Nghiên cứu thu thập 117 bệnh nhân ghép thận có 63 bệnh nhân ghép thận nội trú từ tháng 01/2022 đến tháng 07/2022 54 bệnh nhân ghép thận ngoại trú từ tháng 1/2022 đến 31/5/2022 BVQY 103 vào danh sách nghiên cứu ❖ Đặc điểm yếu tố dự đoán quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 ghi nhận yếu tố dự đoán, bao gồm: kiểu gen CYP3A5, tuổi, cân nặng, HCT số ngày sau ghép (POD) Có tương đồng hai quần thể bệnh nhân tuổi, giới tính, cân nặng, kiểu gen CYP3A5 Các bệnh nhân có tuổi trung bình từ 35 – 40 tuổi với đa phần nam giới Kiểu gen đột biến CYP3A5*3*3 chiếm nửa số bệnh nhân POD nhóm bệnh nhân ghép thận trung vị 532,2 ngày với thời gian sau ghép nhỏ 14 ngày dài 1576 ngày (xấp xỉ năm) ❖ Đặc điểm mơ hình PopPK tacrolimus lựa chọn Từ kết tổng quan hệ thống 44 mơ hình PopPK Tac, dựa vào tiêu chí lựa chọn loại trừ, nghiên cứu lựa chọn mô hình PopPK có tích hợp kiểu gen CYP3A5 yếu tố dự đốn khác có quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Cụ thể, mô hình lựa chọn mơ hình của: Han cs (2013), Zhang cs (2017), Han cs (2014), Woillard cs (2011), Zhu cs (2018), Ling cs (2020) Các mơ hình lựa chọn hầu hết mơ hình ngăn, hấp thu thải trừ bậc một, có mơ hình Woillard cs (2011) mơ hình hai ngăn với thời gian trễ hấp thu Erlang (3 ngăn vận chuyển), thải trừ bậc Có tương đồng mơ hình giá trị độ thải quần thể (từ 21,9 L/h – 27,2 L/h), thể tích phân bố quần thể (từ 179 – 271 L), ngoại trừ mơ hình Han cs (2013) (716 L) Mức độ dao động CL/F cá thể (BSV) từ 21,9% – 50%, có 1/2 mơ hình với BSV > 40% Sai 14 số dự đốn (RUV) mô tả với hàm cộng nghiên cứu hàm tỷ lệ kết hợp với hàm cộng nghiên cứu Các yếu tố dự đốn có ảnh hưởng đến độ thải gồm có: Kiểu gen CYP3A5, POD, HCT, cân nặng Các yếu tố dự đoán có ảnh hưởng đến thể tích phân bố gồm: cân nặng, POD 3.2.1.2 Kết đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình PopPK lựa chọn quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 - Chỉ số MPE: MPE giảm sử dụng tiếp cận Bayesian so với tiếp cận A Priori Điều cho thấy kết dự báo hầu hết mơ hình PopPK cải thiện với tiếp cận Bayesian - Chỉ số MAPE: Tương đồng với kết MPE, số MAPE giảm sử dụng tiếp cận Bayesian so với tiếp cận A Priori, cho thấy kết dự báo hầu hết mơ hình PopPK cải thiện Trên hai quần thể bệnh nhân ghép thận, mơ hình Zhu cs (2018) cho kết dự báo tốt với MAPE < 30% - Biểu đồ GOF: sử dụng tiếp cận A Priori, khả dự báo mơ hình PopPK quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 không tốt đường xu hướng điểm biểu đồ dự đốn thơng số cá thể lệch nhiều so với đường xu hướng nồng độ quan sát Với tiếp cận Bayesian, đường xu hướng điểm biểu đồ dự đoán thông số cá thể gần bám sát với với đường xu hướng nồng độ quan sát Mơ hình Zhu cs (2018) cho kết khớp tốt Kết lựa chọn mơ hình PopPK phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Như vậy, từ kết đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình PopPK quần thể bệnh nhân ghép thận, vào số MPE, MAPE biểu đồ GOF qua hai tiếp cận Prior Bayesian, 15 nghiên cứu chúng tơi lựa chọn mơ hình Zhu cs (2018) mơ hình phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Phương pháp tiếp cận Bayesian phù hợp cho dự báo giá trị cá thể dựa vào mơ hình PopPK lựa chọn Mơ hình PopPK lựa chọn cụ thể sau: Mơ hình cấu trúc ngăn, hấp thu thải trừ bậc với số hấp thu Ka=3,089 h-1 cố định 3.2.1.3 Kết cải thiện mơ hình PopPK phù hợp quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Qn Y 103 Mơ hình Zhu cs (2018) tiếp tục đưa vào cải thiện phương pháp PRIOR với hai trình hiệu chỉnh thẩm định mơ hình ❖ Hiệu chỉnh mơ hình PopPK phù hợp Sau lần hiệu chỉnh mơ hình ban đầu, nghiên cứu thu mơ hình hiệu chỉnh tương ứng với lần hiệu chỉnh (mơ hình đến 6) Sai số tỷ lệ sau hiệu chỉnh nhỏ so với mơ hình ban đầu (từ 13% – 17% so với 18,8%) Chỉ số RSE độ thải (CL/F), độ biến thiên độ thải cá thể (ꞶCL/F), sai số tỷ lệ (b) mơ hình sau hiệu chỉnh 20%) lớn giai đoạn 30 ngày (83,8%) Điều giải thích giai đoạn sớm sau ghép có thay đổi lớn sinh lý với hồi phục chức thận, thay đổi nồng độ albumin, HCT máu Đây yếu tố ảnh hưởng đến độ thải Tac Với đích C0 từ – 12 ng/ml năm sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân có C0 đạt ngưỡng thấp, phần lớn 50% TTR năm sau ghép 50% Tỷ lệ thấp so với nghiên cứu bệnh viện TWQĐ 108 Điều giải thích liều Tac nghiên cứu thấp giai đoạn sau ghép Nghiên cứu có mối liên quan C0 trung bình TTR Tac với nguy xuất thải ghép tháng sau ghép C0 Tac > ng/ml có liên quan đến giảm 86% nguy thải ghép với so với C0 từ – ng/ml Nguy thải ghép cấp tính giảm 28% cho 10% tăng TTR Với C0 > ng/ml không làm gia tăng nguy nhiễm virus NODAT 4.2 Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 4.2.1 Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 4.2.1.1 Sàng lọc đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình quần thể bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 Sau trình sàng lọc đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình, nghiên cứu lựa chọn mơ hình Zhu cs (2018) mơ hình phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Sự phù hợp mơ hình có đặc điểm tương đồng với 20 quần thể bệnh nhân nghiên cứu chủng tộc Châu Á, tuổi, cân nặng, HCT, tỉ lệ kiểu gen CYP3A5 phương pháp định lượng Tac 4.2.1.2 Cải thiện mơ hình PopPK phù hợp Sau hiệu chỉnh, dao động ngẫu nhiên cá thể độ thải sai số dự đốn nhỏ so với mơ hình ban đầu Các số RSE tham số mơ hình hiệu chỉnh cải thiện nằm khoảng quy định ∆BICc trường hợp hiệu chỉnh lớn 10 mức chứng mạnh mẽ ủng hộ mơ hình có BICc thấp Các kết cho thấy mơ hình PopPK cuối sau hiệu chỉnh phù hợp với liệu quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Khi thẩm định mơ hình hiệu chỉnh, với tiếp cận A Priori, giá trị MPE, MAPE biểu đồ GOF có cải thiện, từ hỗ trợ tính liều khởi đầu thuận lợi để sớm đạt đích C0 mong muốn cá thể bệnh nhân 4.2.2 Áp dụng mơ hình PopPK phát triển cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 4.2.2.1 Đề xuất chế độ liều khởi đầu tacrolimus theo kiểu gen CYP3A5 Việc áp dụng liều khởi đầu theo kiểu gen CYP3A5 dựa vào hướng dẫn y văn (CPIC 2015) phù hợp hai quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Tuy nhiên liều khởi đầu đề xuất cho quần thể chung khơng có thơng tin kiểu gen CYP3A5 cao so với hướng dẫn CPIC 2015 Theo phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy Tac chúng tơi trình bày cho thấy với liều khởi đầu trung bình 0,112 mg/kg/ngày, tỷ lệ đạt đích C0 tháng thấp với 27,5% Như việc đề xuất tăng liều khởi đầu cho quần thể chung lên 0,15 mg/kg/ngày hợp lý 4.2.2.2 Bước đầu phát triển gói ứng dụng hỗ trợ hoạt động tính liều cá thể giám sát nồng độ đáy tacrolimus 21 Từ liều khởi đầu thực tế, gói ứng dụng có khả dự báo trước nguy xuất thải ghép bệnh nhân dựa vào giá trị C0 mô ngưỡng (< ng/ml) Sau liều khởi đầu liều hiệu chỉnh đưa gói ứng dụng, C0 mơ bệnh nhân cải thiện đạt ngưỡng (> ng/ml) Điều cho thấy khả ứng dụng gói hỗ trợ tính liều Tac thực hành lâm sàng 4.3 Hạn chế nghiên cứu Thứ nhất, hạn chế nghiên cứu hồi cứu nên nghiên cứu chưa thu thập đầy đủ thông tin số yếu tố dự đoán thuốc dùng cùng, xét nghiệm gen CYP3A4, số số sinh hóa albumin, protein tồn phần, bilirubin Thứ hai, bệnh nhân theo dõi ngoại trú, đo nồng độ C0 lần khám ngoại trú theo đơn trung bình tháng lần, việc tuân thủ điều trị bệnh nhân kiểm soát chắn Thứ ba, nồng độ Tac thu thập nghiên cứu nồng độ đáy Điều dẫn tới việc hạn chế khả ước tính thơng số q trình hấp thu mơ hình PopPK hạn chế khả ước đốn dao động cá thể dao động cá thể theo thời gian Một điểm hạn chế nghiên cứu đánh giá mức độ tin cậy khả ứng dụng gói ứng dụng dựa mô C0 hai bệnh nhân có thải ghép Việc nhận diện bệnh nhân có nguy thải ghép có ý nghĩa lâm sàng, giúp bác sĩ có phương pháp can thiệp kịp thời ngăn ngừa tổn thương thận ghép hậu thải ghép gây Tuy nhiên, bước đầu phát triển gói ứng dụng hỗ trợ hoạt động tính liều cá thể Tac nên nghiên cứu dừng lại bước mô C0 số cá thể bệnh nhân có thải ghép Do đó, khả ứng dụng thực tế lâm sàng gói ứng dụng cịn cần nghiên cứu tiếp KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 22 KẾT LUẬN Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 - Nồng độ đáy tacrolimus dao động lớn vòng 01 tháng Từ sau 01 tháng, nồng độ đáy tacrolimus dao động ổn định từ tháng thứ Trong 30 ngày sau ghép, giá trị biến thiên cá thể nồng độ đáy C0 tacrolimus cao (27,6%) tỷ lệ bệnh nhân có biến thiên cá thể nồng độ tacrolimus cao (IIV > 20%) lớn (83,8%) - Trong suốt thời gian theo dõi, có 22 (13,8%) bệnh nhân xuất thải ghép cấp Thải ghép cấp tập trung chủ yếu 30 ngày đầu sau ghép (63,6%) thải ghép qua trung gian tế bào chủ yếu (78,6%) Trong 30 ngày đầu sau ghép, nguy thải ghép cấp tính nhóm có C0 Tac trung bình > ng/ml thấp nhóm nồng độ trung bình – ng/ml 86% (Hazard ratio: 0,14; 95% CI 0,03 – 0,66; p = 0,01) Nguy thải ghép cấp tính giảm 28% cho 10% tăng TTR (Hazard ratio: 0,72; 95% CI 0,55 – 0,94; p = 0,01) Mục tiêu 2: Phát triển mơ hình dược động học quần thể có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 - Từ tổng quan hệ thống, nghiên cứu lựa chọn mơ hình phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 - Dựa vào kết đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 qua hai tiếp cận A Priori Bayesian, nghiên cứu lựa chọn mơ hình Zhu cs (2018) mơ hình phù hợp quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 23 - Từ kết phát triển mơ hình PopPK Zhu cs (2018), nghiên cứu lựa chọn mơ hình mơ hình phát triển phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận nội trú BVQY 103 Đây mơ hình phát triển quần thể bệnh nhân ghép thận BVQY 103 Mơ hình cụ thể sau: Mơ hình cấu trúc ngăn, hấp thu thải trừ bậc với số hấp thu Ka = 3,089 h-1 thể tích phân bố V/F = 240 L cố định Hệ số thải CL/F quần thể 31,07 L/h Mơ hình yếu tố dự đốn: CL/F = 31,07 × [(WT/70)0,75] × [(HCT/0,35)-0,501] × [(POD/180)0,0306] × CYP3A5 (L/h) Với CYP3A5 = 0,753 bệnh nhân không biểu CYP3A5, lại CYP3A5 = V/F = 240 L (cố định) Mơ hình thống kê: BSV = 28,8 %; sai số dự đốn mơ hình: sai số cấp số cộng: a = 2,5 ng/ml, sai số tỷ lệ: b = 16 % - Kết áp dụng mơ hình PopPK Tac phát triển cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103: + Liều khởi đầu đề xuất theo kiểu gen CYP3A5: Quần thể không biểu hoạt tính CYP3A5 có liều khởi đầu 0,1 mg/kg/ngày Quần thể bệnh nhân có biểu hoạt tính CYP3A5 khởi đầu với liều 0,15 – 0,2 mg/kg/ngày Khi khơng có thơng tin kiểu gen CYP3A5, bệnh nhân bắt đầu với liều 0,15 mg/kg/ngày + Nghiên cứu bước đầu phát triển gói ứng dụng hỗ trợ tính liều cá thể giám sát nồng độ đáy Tac KIẾN NGHỊ - Liều khởi đầu đề xuất theo kiểu gen CYP3A5: quần thể khơng biểu hoạt tính CYP3A5 khởi đầu với liều 0,1 mg/kg/ngày; quần thể biểu hoạt tính CYP3A5 khởi đầu với liều 0,15 – 0,2 mg/kg/ngày; quần thể bệnh nhân thơng tin kiểu gen CYP3A5 khởi đầu với liều 0,15 mg/kg/ngày - Tiếp tục nghiên cứu khả ứng dụng gói hỗ trợ tính liều cá thể Tac thực tế lâm sàng 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TT Tên báo/cơng trình Higher Tacrolimus Trough Levels and Time in the Therapeutic Range are Associated with the Risk of Acute Rejection in the First Month after Renal Transplantation Thẩm định ngoại mơ hình dược động học quần thể tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 BMC nephrology Số tạp chí thời điểm phát hành 24(1):131;08/05/ 2023 Y Dược học Quân 48(5): 79-90; 28/06/2023 Tên tạp chí