Đánh giá thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus và xây dựng mô hình dược động học quần thể nhằm cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
MỤC LỤC
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Kết quả phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019
Trường hợp duy nhất không phân tầng được nguy cơ miễn dịch là bệnh nhân ghép từ người hiến chết não do không thu thập được bệnh án của người hiến nên không có thông tin về sự hòa hợp kháng nguyên HLA giữa người nhận và người hiến. Nhận xét: Tổng liều Tac trong ngày của các bệnh nhân trong nghiên cứu trong 30 ngày đầu sau ghép có trung vị là 6,0 mg/24h với dạng giải phóng tức thì và 8,0 mg/24h với dạng giải phóng kéo dài. Nhận xét: Tại thời điểm ngay trước ghép, hầu hết bệnh nhân mắc suy thận giai đoạn cuối với giá trị mức lọc cầu thận ước tớnh trung bỡnh là 7,89 ml/phỳt/1,73m2.
Phương pháp phân tích hồi quy Cox đa biến được sử dụng để phân tích mối liên quan giữa thải ghép cấp tính và C0 của Tac sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ như tuổi của người cho và nhận, nguy cơ miễn dịch, tiền sử lọc máu, giới tính được thể hiện ở bảng 3.11 dưới đây. Kết quả của phân tích hồi quy Cox đa biến mối liên quan giữa thải ghép cấp tính và TTR, có điều chỉnh các yếu tố nguy cơ như tuổi của người cho và nhận, nguy cơ miễn dịch, tiền sử lọc máu, giới tính được thể hiện ở bảng 3.12 sau đây. Do tỷ lệ mắc NODAT tập trung chủ yếu trong 3 tháng đầu sau ghép nên chúng tôi tiến hành phân tích mối liên quan giữa C0 và nguy cơ mắc NODAT trong khoảng thời gian này.
Kết quả phát triển mô hình dược động học quần của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y
Từ 160 bài báo này, chúng tôi thu được 38 bài báo thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn; 122 bài báo bị loại bao gồm: 35 bài báo không phải là nghiên cứu trên bệnh nhân ghép thận, 56 bài báo không phải nghiên cứu về PopPK Tac, 6 bài báo không phải tiếng Anh, 19 bài báo về mô hình PopPK trên bệnh nhân dưới 18 tuổi, 6 bài báo về nghiên cứu thẩm định ngoại hoặc tổng quan hệ thống nghiên cứu. Như vậy, từ kết quả đánh giá hiệu suất dự đoán của các mô hình PopPK trên quần thể bệnh nhân ghép thận, căn cứ vào các chỉ số MPE, MAPE và biểu đồ GOF qua hai tiếp cận Prior và Bayesian, nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn mô hình của Zhu và cs (2018) là mô hình phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103. Như vậy, từ kết quả cải thiện mô hình PopPK của Zhu và cs (2018) trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103, căn cứ vào thông số MPE, MAPE và biểu đồ GOF, nghiên cứu đã lựa chọn mô hình 1 là mô hình đã phát triển phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận nội trú tại BVQY 103.
Tỷ lệ đạt đích C0 mô phỏng với các chế độ liều khởi đầu theo kiểu gen của các quần thể bệnh nhân Tỷ lệ đạt đích C0 mô phỏng của 3 quần thể bệnh nhân tại thời điểm cân bằng của Tac với 3 chế độ liều theo hướng dẫn trong y văn được thể hiện ở hình 3.22. Ở bước đầu phát triển gói ứng dụng hỗ trợ hoạt động tính liều cá thể trong giám sát nồng độ đáy Tac, nhóm ngghiên cứu lựa chọn dữ liệu của 2 bệnh nhân (ID1, ID2) với kiểu gen CYP3A5 lần lượt là CYP3A5*3*3 và CYP3A5*1*3 để đánh giá mức độ tin cậy và khả năng áp dụng chế độ liều mới gợi ý bởi gói ứng dụng. Nhận xét: Dựa theo phương pháp ước lượng Bayesian (kết hợp các điểm nồng độ quan sát trước thải ghép với thông số PK cá thể), ở cả hai bệnh nhân, khả năng dự báo của gói ứng dụng đã đã cải thiện hơn so với việc ước tính khi chưa có điểm nồng độ.
BÀN LUẬN
Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019
Nhóm nghiên cứu ghi nhận 8 bệnh nhân có sự thay đổi dạng bào chế của Tac trong giai đoạn nội trú và tỷ lệ liều Tac giải phóng kéo dài (Advagraf)/liều Tac giải phóng tức thì (Prograf) khi chuyển đổi có trung vị là 1,15 lần. Do NODAT có liên quan đến biến cố bất lợi sau này của bệnh nhân ghép thận như làm ra tăng nguy cơ biến cố tim mạch, mất tạng ghép và tử vong, ADA 2012 đã khuyến cáo chuyển từ Tac sang CsA khi đường huyết không cải thiện sau khi đã giảm đến liều tối thiểu corticoid (185). Một số tác giả đã nêu mối quan ngại về sự giảm sút tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân theo thời gian, do tần suất thăm khám giảm dần, bệnh nhân quay trở về với cuộc sống bình thường và bận rộn với công việc, sự giám sát nhắc nhở của nhân viên y tế giảm dần, bệnh nhân tự cho phép mình điều chỉnh thuốc khi thấy tỡnh trạng sức khỏe tốt (192).
Một ước tính về tỷ lệ không tuân thủ điều trị ở bệnh nhân ghép tạng đặc đã được mô tả trong nghiên cứu tổng hợp, việc không tuân thủ điều trị ức chế miễn dịch được chứng minh là có tỷ lệ cao nhất ở những người sau ghép thận (193). Nguy cơ của DGF gồm 3 nhóm nguy cơ lớn: nguy cơ từ người hiến (nữ giới, tuổi tăng, BMI cao, chết não, tăng creatinin trước ghép, ĐTĐ, THA, xơ vữa động mạch thận); nguy cơ từ người nhận (nam giới, da đen, BMI cao, ghép nhiều lần, ĐTĐ, lọc máu trước ghép, thời gian lọc máu dài, bệnh tim mạch, tiền mẫn cảm cao, số HLA không trùng hợp, không tương hợp ABO) và các yếu tố liên quan đến quy trình phẫu thuật (200). Nghiên cứu đã chỉ ra trong giai đoạn sớm sau ghép (30 ngày), độ dao động trong cùng cá thể về nồng độ đáy Tac là lớn nhất, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy tacrolimus đạt ngưỡng khuyến cáo là thấp nhất và sự xuất hiện của thải ghép cấp tính cũng chủ yếu xuất hiện trong giai đoạn này.
Phát triển mô hình dược động học quần thể của tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 và áp dụng trong cá thể hóa liều tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
Quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 được sử dụng cho xây dựng mô hình PopPK của Tac có sự tương đồng với đặc điểm của quần thể bệnh nhân ghép thận đã được khảo sát trước đó trong phần đánh giá thực trạng giám sát sử dụng Tac tại BVQY 103 (phần 3.1.1.1) về độ tuổi, phân bố giới tính (nam nhiều hơn nữ). Dựa trên các nghiên cứu về ảnh hưởng của kiểu gen CYP3A5 tới liều, nồng độ của Tac, nhóm nghiên cứu đã tiến hành xác định kiểu gen CYP3A5 của các bệnh nhân để nghiên cứu vai trò của gen này với chuyển hóa của Tac trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại BVQY 103 và tìm ra công thức xác định mức độ ảnh hưởng của kiểu gen CYP3A5 tới dược động học của Tac. Các yếu tố dự đoán được đưa vào mô hình đều khá tương đồng giữa các nghiên cứu, gồm có tuổi, giới tính, cân nặng, số ngày sau ghép, một số chỉ số sinh hóa, huyết học (HCT, HGB, AST/ALT, bilirubin toàn phần, albumin, protein toàn phần, creatinin), kiểu gen CYP3A5/CYP3A4/POR.
Trong quá trình hiệu chỉnh thông số mô hình, hệ số hấp thu Ka và thể tích phân bố V/F được giữ nguyên giá trị như ở trong mô hình ban đầu, với quan điểm cho rằng nồng độ đáy C0 trong bộ dữ liệu chưa đủ khả năng để ước tính chính xác các thông số liên quan đến hấp thu và phân bố. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Chankwong và cs năm 2020 trên mô hình PopPK của meropenem, trong đó khả năng dự đoán qua tiếp cận A Priori của mụ hỡnh đó được cải thiện rừ sau khi hiệu chỉnh, trong khi khả năng dự đoỏn theo tiếp cận Bayesian thay đổi không đáng kể. Khi kết hợp thêm giá trị của các điểm C0 đo được trước thải ghép theo phương pháp ước lượng Bayesian thỡ khả năng dự bỏo của gúi ứng dụng đó cải thiện rừ ở cả hai bệnh nhõn, đặc biệt ở bệnh nhõn ID1, C0 dự đoỏn đó sát hơn với C0 quan sát và sai số dự đoán đã giảm đi một nửa (từ 48,1% xuống 23,7%).
Ưu và nhược điểm của nghiên cứu 1. Ưu điểm
Luận án đã chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy tacrolimus đạt ngưỡng khuyến cáo ở các giai đoạn sau ghép là thấp (< 50%), đặc biệt là 30 ngày đầu sau ghép và sự xuất hiện của thải ghép cấp tính xuất hiện chủ yếu trong giai đoạn này. Thứ hai, cỏc bệnh nhõn đều được theo dừi ngoại trỳ, chỉ được đo nồng độ C0 mỗi lần đi khỏm ngoại trỳ theo đơn trung bình mỗi tháng một lần, do đó việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân không thể kiểm soát chắc chắn. Thứ hai, kết quả sàng lọc ghi nhận có nhiều mô hình trên y văn bị loại trừ do tích hợp các yếu tố đồng ảnh hưởng mà không được thu thập trên quần thể bệnh nhân của chúng tôi (kiểu gen CYP3A4, tỷ lệ mỡ trong cơ thể, nồng độ prednisolon, ..).
Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng vì việc nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ thải ghép là rất cần thiết giúp bác sĩ có các phương pháp can thiệp kịp thời ngăn ngừa tổn thương thận ghép do hậu quả của thải ghép gây ra. - Thông qua tổng quan hệ thống với 44 mô hình PopPK Tac trên bệnh nhân ghép thận người lớn, chúng tôi đã lựa chọn 6 mô hình có tích hợp kiểu gen của CYP3A5 và các yếu tố dự đoán khác ngoài gen có trên quần thể có trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103. + Nghiên cứu đã sử dụng mô hình PopPK được phát triển kết hợp với các tính năng sẵn có của hai phần mềm MONOLIX và SIMULIX để xây dựng thành Gói ứng dụng hỗ trợ tính liều cá thể Tac, bao gồm phát triển liều ban đầu dựa vào mô hình PopPK với 4 yếu tố ảnh hưởng và liều hiệu chỉnh được tính toán theo ước lượng Bayesian có kết hợp các điểm nồng độ đo được của bệnh nhân.