Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin

Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.Nghiên cứu bào chế, đánh giá sinh khả dụng, độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của phytosome silybin.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TRƯỜNG GIANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ, ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG, ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ TẾ BÀO GAN CỦA PHYTOSOME SILYBIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐẶNG TRƯỜNG GIANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ, ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG, ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ TẾ BÀO GAN CỦA PHYTOSOME SILYBIN Ngành đào tạo: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 972 02 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Nguyễn Hữu Mỹ PGS.TS Nguyễn Văn Long HÀ NỘI – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa cơng bố Nếu có điều sai tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Tác giả Đặng Trường Giang LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: TS Nguyễn Hữu Mỹ PGS.TS Nguyễn Văn Long Những người thầy tận tình hướng dẫn, hết lịng giúp đỡ tơi suốt trình nghiên cứu, thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Vũ Bình Dương, TS Phạm Văn Hiển, ThS Hồ Bá Ngọc Minh Trung tâm Nghiên cứu, Ứng dụng & Sản xuất thuốc - Học viện Quân y có đóng góp ý kiến quý báu tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình thực nội dung luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến PGS.TS Trịnh Nam Trung - Viện trưởng Viện Đào tạo Dược - Học viện Quân y, TS Nguyễn Văn Bạch TS Nguyễn Trọng Điệp - phó Viện trưởng Viện Đào tạo Dược, tồn thể thầy, giáo, anh chị kỹ thuật viên công tác Viện tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi xin cảm ơn thầy, cô, nhà nghiên cứu Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội, Trung Tâm nghiên cứu ứng dụng động vật thực nghiệm - Học viện Quân y tạo điều kiện thuận lợi cho thực thử nghiệm Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau Đại học quan tâm tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Lời cảm ơn cuối muốn dành tặng tới người thân gia đình, đồng nghiệp, bạn bè bên động viên chỗ dựa tinh thần vững chắc, giúp đỡ để tơi hồn thành tốt luận án Hà Nội, Ngày tháng năm 2023 NCS Đặng Trường Giang MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SILYBIN 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Công thức hóa học 1.1.3 Tính chất lý hóa 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Công dụng, liều dùng, tác dụng không mong muốn 1.1.7 Một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng đường uống silybin 1.2 PHYTOSOME 12 1.2.1 Khái niệm 12 1.2.2 Thành phần phytosome 13 1.2.3 Ưu, nhược điểm phytosome 15 1.2.4 Phương pháp bào chế phytosome 16 1.2.5 Các tiêu đánh giá phytosome 21 1.2.6 Một số nghiên cứu bào chế phytosome silybin 26 1.3 MỘT SỐ NỘI DUNG ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG DỤNG BẢO VỆ TẾ BÀO GAN CỦA PHYTOSOME VÀ TÁC 26 1.3.1 Nội dung đánh giá sinh khả dụng phytosome 26 1.3.2 Nội dung đánh giá tác dụng bảo vệ gan phytosome 28 Chương NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 30 2.1.1 Nguyên vật liệu 30 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 31 2.1.3 Động vật thí nghiệm 32 2.1.4 Địa điểm thực nghiên cứu 33 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế phytosome silybin 34 2.2.2 Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng, độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng bảo vệ tế bào gan phytosome silybin 2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ BÀO CHẾ PHYTOSOME SILYBIN 48 55 57 57 3.1.1 Kết nghiên cứu số tính chất silybin phospholipid 57 3.1.2 Kết nghiên cứu bào chế phytosome silybin quy mơ phịng thí nghiệm 67 3.1.3 Kết bào chế, đánh giá số đặc tính tiêu chất lượng phytosome silybin quy mô 150g/mẻ 88 3.1.4 Theo dõi độ ổn định phytosome silybin 102 3.2 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG, ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ TẾ BÀO GAN CỦA PHYTOSOME SILYBIN 105 3.2.1 Kết đánh giá sinh khả dụng phytosome silybin 105 3.2.2 Kết đánh giá tác dụng độc tính cấp độc tính bán trường diễn phytosome silybin thực nghiệm 3.2.3 Kết nghiên cứu tác dụng bảo vệ tế bào gan phytosome 111 silybin chuột cống trắng thực nghiệm Chương BÀN LUẬN 4.1 VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PHYTOSOME SILYBIN 4.1.1 Về nghiên cứu số tính chất silybin phospholipid 4.1.2 Về nghiên cứu bào chế phytosome silybin quy mơ phịng nghiệm 115 119 119 119 thí 120 4.1.3 Về đánh giá số đặc tính phytosome silybin 129 4.1.4 Về theo dõi độ ổn định phytosome silybin 136 4.2 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG, ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ TẾ BÀO GAN CỦA PHYTOSOME SILYBIN 137 4.2.1 Về đánh giá sinh khả dụng phytosome silybin 137 4.2.2 Về đánh giá độc tính phytosome silybin 143 4.2.3 Về đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan phytosome silybin 143 4.3 ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 146 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt ̅ X/TB 13 C-NMR Phần viết đầy đủ Giá trị trung bình Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đồng vị 13C (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đồng vị 1H (Hydro-1 Nuclear Magnetic Resonance) 31 P-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đồng vị 31P (Phospho-31 Nuclear Magnetic Resonance) AE Aerosil ALT Alanine Aminotransferase AST Aspartate aminotransferase ATP Adenosine triphosphat AUC0-24/∞ Diện tích đường cong nồng độ - thời gian từ thời điểm đến 24 giờ/vô 10 CR Chất rắn 11 Cmax Nồng độ đỉnh máu 12 COX Cyclooxygenase 13 CTPT Công thức phân tử 14 cs Cộng 15 DCM Dichloromethan 16 DĐVN Dược điển Việt Nam 17 DLS Tán xạ ánh sáng động học (Dynamic light scattering) 18 DMSO Dimethyl sulfoxide 19 DNA Phân tử mang thông tin di truyền (Acid Deoxyribonucleic) TT 20 Phần viết tắt DSC Phần viết đầy đủ Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning calorimetry) 21 ĐT Độ tan 22 EE Tỷ lệ hoạt chất phytosome hóa (Entrapment efficiency) 23 ESI Kỹ thuật ion hóa phun điện (Electrospray inonization) 24 EtOH Ethanol 25 h Giờ (Hours) 26 HC Hoạt chất 27 HLB Hằng số cân dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) 28 HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) 29 Hps Hiệu suất phun sấy 30 HQC Nồng độ định lượng cao (High Quantitative Concentration) 31 HSPC Phosphatidyl cholin đậu nành hydrogen hóa (Hydrogenated soy phosphatidyl cholin) 32 Hth Hiệu suất thu hồi hoạt chất 33 IR/ FT-IR Phổ hồng ngoại phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Infrared spectroscopy transform Infrared spectroscopy) 34 KLPT Khối lượng phân tử 35 KTTP Kích thước tiểu phân 36 LD50 Liều gây chết 50% số động vật thí nghiệm (Lethal Dose) Fourier TT 37 Phần viết tắt LOD Phần viết đầy đủ Giới hạn phát (Limit of Detector) 38 Log P/Log D Hệ số phân bố dầu - nước (Partition coefficient/Distribution coefficient) 39 LOQ Giới hạn định lượng (Limit of Quantitation) 40 LQC Nồng độ định lượng thấp (Low Quantitative Concentration) 41 m/z Khối lượng/điện tích ion 42 MD Maltodextrin 43 MQC Nồng độ định lượng trung bình (Medium Quantitative Concentration) 44 MRT Thời gian lưu trú trung bình (mean retention/residence time) 45 MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) 46 NSX Nhà sản xuất 47 NXB Nhà xuất 48 NN-LN Nhỏ - Lớn 49 PBS Dung dịch muối đệm phosphat (Phosphate Buffered Saline) 50 PC Phosphatidyl cholin 51 PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) 52 PL Phospholipid 53 PSC Phổ tương quan photon (photon correlation spectroscopy) 54 PVP Polyvinylpyrrolidone 55 RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) 56 SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)