Phân tích dược động học quần thể ứng dụng trong tối ưu chế độ liều vancomycin trên bệnh nhân phẫu thuật thần kinh tại bệnh viện hữu nghị việt đức khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG HẢI LINH PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ ỨNG DỤNG TRONG TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN PHẪU THUẬT THẦN KINH TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG HẢI LINH Mã sinh viên : 1801376 PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ ỨNG DỤNG TRONG TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN PHẪU THUẬT THẦN KINH TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn : PGS TS Vũ Đình Hịa ThS DS Trần Thị Minh Đức Nơi thực hiện: Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Trung tâm DI & ADR Quốc gia HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin chân thành cảm ơn PGS TS Vũ Đình Hịa, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia, Giảng viên môn Dược lâm sàng ThS DS Trần Thị Minh Đức người trực tiếp hướng dẫn, định hướng bảo cho suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, lãnh đạo khoa Dược (ThS DS Nguyễn Thanh Hiền), Khoa Nội – Hồi sức thần kinh (TS BS Nguyễn Anh Tuấn), Khoa Hồi sức tích cực (TS BS Lưu Quang Thùy) tập thể bác sĩ, điều dưỡng, dược sĩ lâm sàng bệnh viện tạo điều kiện tốt cho suốt giai đoạn thu thập số liệu nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên mơn Dược lý, Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai cho lời nhận xét, góp ý q giá giúp tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin cảm ơn ThS DS Nguyễn Hoàng Anh, DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS Nguyễn Thị Cúc, SV Nguyễn Thị Hồng Hảo anh chị chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia người giúp đỡ, bảo ban, sát đồng hành với suốt thời gian tiến hành khóa luận thời gian gắn bó với vai trị cộng tác viên Trung tâm Tơi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội dạy, giúp đỡ tơi q trình học tập tích lũy kiến thức Trường Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, người đứng sau bảo, động viên, hỗ trợ suốt thời gian học tập xa nhà Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Hoàng Hải Linh DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT Ý nghĩa Ký hiệu AKI Tổn thương thận cấp tính (Acute kidney injury) ARC Tăng thải thận (Augmented Renal Clearance) ASHP Hiệp hội Dược sĩ hệ thống chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ (American Society of Health-System Pharmacists) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) AUC24h Diện tích đường cong nồng độ thuốc máu 24 (Area under the serum concentration vs time curve for 0-24 hours) BN Bệnh nhân Cl Độ thải (Clearance) ClCr Độ thải creatinin (Creatinine clearance) CLSI Viện chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical & Laboratory Standards Institute) Cmid Nồng độ (mid concentration) Cpeak Nồng độ đỉnh (peak concentration) Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration) CSF Dịch não tủy (cerebrospinal fluid) ECMO Tim phổi nhân tạo (Extracorporeal Membrane Oxygenation) eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (estimated Glomerular Filtration Rate) EUCAST EVD DRESS ICU Ủy ban châu Âu thử độ nhạy cảm với kháng sinh (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Dẫn lưu não thất (External ventricular drainage) Hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin biểu toàn thân phản ứng với thuốc (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Hồi sức tích cực (Intensive care unit) IDSA Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MIPD Cho liều xác dựa mơ hình (Model – informed precision dosing) MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant Staphylococcus aureus) PD PEX PK Dược lực học (pharmacodynamic) Thay huyết tương (Plasma exchange) Dược động học (pharmacokinetic) Ý nghĩa Ký hiệu PTTK Phẫu thuật thần kinh TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic Drug monitoring) SIDP SOFA Hiệp hội Dược sĩ bệnh truyền nhiễm (Society for Infectious Diseases Pharmacists) Thang điểm đánh giá suy chức quan tiến triển (Sequential Organ Failure Assessment) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vancomycin vai trò nhiễm khuẩn thần kinh 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Đặc điểm dược động học 1.1.3 Đặc điểm dược lực học 1.1.4 Vai trò vancomycin dự phòng điều trị nhiễm khuẩn bệnh nhân phẫu thuật thần kinh .7 1.2 Những thay đổi PK/PD vancomycin bệnh nhân phẫu thuật thần kinh 1.2.1 Khả phân bố vancomycin vào dịch não tủy .8 1.2.2 Tăng thể tích phân bố 1.2.3 Tăng thải thuốc 1.3 Tiếp cận tối ưu chế độ liều vancomycin điều trị BN phẫu thuật thần kinh dựa mơ hình hóa .10 1.3.1 Vai trò cá thể hóa điều trị vancomycin 10 1.3.2 Các hướng tiếp cận cá thể hóa điều trị 10 1.3.3 Xác định mơ hình dược động học phù hợp MIPD .12 1.4 Một số nghiên cứu thẩm định mơ hình dược động học vancomycin 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Xác định mơ hình dược động học quần thể phù hợp với liệu nồng độ vancomycin máu bệnh nhân trưởng thành phẫu thuật thần kinh Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức .16 2.1.1 Tổng quan hệ thống mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh 16 2.1.2 Đánh giá khả ước đoán mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh 19 2.2 Mô PK/PD vancomycin nhóm bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức .22 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu .22 2.2.4 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .23 3.1 Xác định mơ hình dược động học quần thể phù hợp với liệu nồng độ vancomycin máu bệnh nhân trưởng thành sau phẫu thuật thần kinh Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức .23 3.1.1 Tổng quan hệ thống mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh 23 3.1.2 Đánh giá khả ước đoán mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh 32 CHƯƠNG BÀN LUẬN 45 4.1 Xác định mơ hình dược động học quần thể phù hợp với liệu nồng độ vancomycin máu bệnh nhân trưởng thành sau phẫu thuật thần kinh Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức 45 4.2 Mơ PK/PD vancomycin nhóm bệnh nhân trưởng thành sau phẫu thuật thần kinh Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức 51 4.3 Ưu nhược điểm nghiên cứu 54 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học vancomycin Hình 1.2 Cơ chế tác dụng vancomycin Hình 1.3 Tiến trình thực TDM MIPD 11 Hình 2.1 Quy trình thực tổng quan nghiên cứu 17 Hình 2.2 Quy trình tiến hành thẩm định mơ hình dược động học quần thể 19 Hình 3.1 Tóm tắt quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 23 Hình 3.2 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 33 Hình 3.3 Thời gian lấy mẫu kết định lượng 36 Hình 3.4 Kết biểu diễn giá trị độ lệch tương đối (rBias) 95% khoảng tin cậy mơ hình theo khả dự đoán 37 Hình 3.5 Kết biểu diễn giá trị độ xác tương đối (rRMSE) mơ hình popPK theo khả dự đốn 37 Hình 3.6 Biểu đồ GOF liệu quan sát giá trị dự đoán quần thể 39 Hình 3.7 Biểu đồ GOF liệu quan sát giá trị dự đoán cá thể .40 Hình 3.8 Biểu đồ pc-VPC 41 Hình 3.9 Kết mơ khả đạt đích AUC24h/MIC ≥ 400 mg.h/L .42 Hình 3.10 Kết mơ khả đạt đích AUC24h < 600 mg.h/L 43 Hình 3.11 Khả đạt đích AUC24h ≥ 600 mg.h/L AUC24h ≥ 400 mg.h/L số mức liều đề xuất nhóm bệnh nhân 44 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân nghiên cứu dược động học vancomycin 24 Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin, chiến lược lấy mẫu phương pháp định lượng 26 Bảng 3.3 Mơ hình dược động học quần thể nghiên cứu 28 Bảng 3.4 Giá trị ước tính mối quan hệ tham số quần thể 30 Bảng 3.5 Đặc điểm chung quần thể bệnh nhân nghiên cứu 33 Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng vancomycin .35 Bảng 3.7 Đặc điểm lấy mẫu TDM vancomycin 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin kháng sinh nhóm glycopeptid đưa vào sử dụng lâm sàng từ năm 1958 để điều trị trường hợp nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram (+) Thuốc ưu tiên lựa chọn cho nhiễm khuẩn gây chủng vi khuẩn Gram (+) kháng thuốc Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) bệnh nhân có chống định với kháng sinh beta-lactam [53] Trên nhóm đối tượng bệnh nhân phẫu thuật thần kinh, vancomycin thường sử dụng phác đồ kháng sinh kinh nghiệm sau phẫu thuật nhằm dự phòng nhiễm khuẩn thần kinh - vốn nhiễm khuẩn nguy hiểm có tỷ lệ tử vong lớn nguy cao để lại biến chứng nghiêm trọng [12], [46], [54], [89] Năm 2020, Hiệp hội Dược sĩ bệnh viện Hoa Kỳ, Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa Hiệp hội Dược sĩ lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ đưa đồng thuận việc theo dõi điều trị vancomycin sử dụng giá trị AUC24h/MIC thay cho khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) trước Trong đó, phương pháp ước tính AUC ưu tiên sử dụng dựa ước đoán Bayesian [72] Căn theo đồng thuận này, tháng năm 2021, Hội đồng thuốc điều trị ban hành quy trình giám sát nồng độ thuốc máu sử dụng vancomycin người bệnh trưởng thành nhằm tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin Bệnh viện Trên sở đó, từ tháng 12 năm 2022, bệnh viện tiến hành triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin khoa phịng dựa AUC theo ước đốn Bayes, với phần mềm SmartdoseAI sử dụng mơ hình Goti cộng đề xuất năm 2018 Tuy nhiên, đánh giá nồng độ vancomycin khả đạt đích AUC bệnh nhân khoa Nội – Hồi sức thần kinh cho thấy giá trị sai số mơ hình quần thể bệnh nhân nghiên cứu cịn tương đối cao (53,7%), tỷ lệ nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ liều đầu theo khuyến cáo đạt đích AUC24h/MIC đạt 21,9% [5] Kết cho thấy mơ hình dược động học quần thể áp dụng chế độ liều vancomycin ban đầu định nhóm bệnh nhân phẫu thuật thần kinh bệnh viện chưa phù hợp Tối ưu hóa chế độ liều đầu kháng sinh có ý nghĩa quan trọng đảm bảo khả đạt đích sớm bệnh nhân Việc khơng đạt đích PK/PD sớm dẫn tới kéo dài thời gian điều trị, gây nhiễm trùng dai dẳng, gia tăng nguy xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc nguy xuất độc tính thận [7], [56] tăng tỷ lệ tử vong [7] Đặc biệt nhóm bệnh nhân phẫu thuật thần kinh với nguy tiến triển thành nhiễm khuẩn thần kinh với tỷ lệ tử vong cao nguy để lại di chứng nghiêm trọng Trước thách thức vấn đề nêu trên, cần có thêm nghiên cứu xác định mơ hình phù hợp từ đề xuất chế độ liều đầu phù hợp nhằm tối ưu hóa liều điều trị vancomycin bệnh nhân phẫu thuật thần kinh giảm thiểu nguy độc 66 Nightingale Charles H Ambrose Paul G., et al (2007), "Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice", CRC Press, pp 67 Ott L., McClain C J., et al (1994), "Cytokines and metabolic dysfunction after severe head injury", J Neurotrauma, 11(5), pp 447-72 68 Pea F., Viale P., et al (2005), "Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability", Clin Pharmacokinet, 44(10), pp 1009-34 69 Pérez-Blanco Jonás Samuel, Lanao José M (2022), "Model-Informed Precision Dosing (MIPD)", Pharmaceutics, 14(12), pp 70 Reiber H (2003), "Proteins in cerebrospinal fluid and blood: barriers, CSF flow rate and source-related dynamics", Restor Neurol Neurosci, 21(3-4), pp 79-96 71 Ricard J D., Wolff M., et al (2007), "Levels of vancomycin in cerebrospinal fluid of adult patients receiving adjunctive corticosteroids to treat pneumococcal meningitis: a prospective multicenter observational study", Clin Infect Dis, 44(2), pp 250-5 72 Rybak M J., Le J., et al (2020), "Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 77(11), pp 835-864 73 Rybak M., Lomaestro B., et al (2009), "Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 66(1), pp 82-98 74 Sanz-Codina M., Bozkir H O., et al (2023), "Individualized antimicrobial dose optimization: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials", Clin Microbiol Infect, pp 75 Schneider F., Gessner A., et al (2022), "Efficacy of Vancomycin and Meropenem in Central Nervous System Infections in Children and Adults: Current Update", Antibiotics (Basel), 11(2), pp 76 Sheiner L B., Beal S L (1981), "Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetic parameters II Biexponential model and experimental pharmacokinetic data", J Pharmacokinet Biopharm, 9(5), pp 635-51 77 Singer B., Stevens R W., et al (2020), "Falsely elevated vancomycin-concentration values from enzyme immunoassay leading to treatment failure", Am J Health Syst Pharm, 77(1), pp 9-13 78 Stanford Health Care (2023), SHC Vancomycin Dosing Guide, Stanford Medicine, pp 79 Takabatake T., Ohta H., et al (1988), "Low serum creatinine levels in severe hepatic disease", Arch Intern Med, 148(6), pp 1313-5 80 Tam V H., Preston S L., et al (2003), "Optimal sampling schedule design for populations of patients", Antimicrob Agents Chemother, 47(9), pp 2888-91 81 Tattevin P., Solomon T., et al (2019), "Understanding central nervous system efficacy of antimicrobials", Intensive Care Med, 45(1), pp 93-96 82 Tenover F C., Moellering R C., Jr (2007), "The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus", Clin Infect Dis, 44(9), pp 1208-15 83 Ter Heine R., Keizer R J., et al (2020), "Prospective validation of a modelinformed precision dosing tool for vancomycin in intensive care patients", Br J Clin Pharmacol, 86(12), pp 2497-2506 84 Tunkel A R., Hasbun R., et al (2017), "2017 Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis", Clin Infect Dis, 64(6), pp e34-e65 85 Vu T V D., Choisy M., et al (2021), "Antimicrobial susceptibility testing results from 13 hospitals in Viet Nam: VINARES 2016-2017", Antimicrob Resist Infect Control, 10(1), pp 78 86 Vu T V D., Do T T N., et al (2019), "Antimicrobial susceptibility testing and antibiotic consumption results from 16 hospitals in Viet Nam: The VINARES project 2012-2013", J Glob Antimicrob Resist, 18, pp 269-278 87 Wang Q., Shi Z., et al (2008), "Postoperatively administered vancomycin reaches therapeutic concentration in the cerebral spinal fluid of neurosurgical patients", Surg Neurol, 69(2), pp 126-9; discussion 129 88 Wang S., Yin Q., et al (2023), "External Evaluation of Population Pharmacokinetic Models of Methotrexate for Model-Informed Precision Dosing in Pediatric Patients with Acute Lymphoid Leukemia", Pharmaceutics, 15(2), pp 89 Wei S., Zhang D., et al (2022), "Population pharmacokinetic model of vancomycin in postoperative neurosurgical patients", Front Pharmacol, 13, pp 1005791 90 Wicha S G., Martson A G., et al (2021), "From Therapeutic Drug Monitoring to Model-Informed Precision Dosing for Antibiotics", Clin Pharmacol Ther, 109(4), pp 928-941 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân Phụ lục : Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân tham gia giám sát nồng độ thuốc máu Phụ lục : Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin máu người bệnh trưởng thành Phụ lục 4: Danh sách nghiên cứu bị loại trừ trình tổng quan Phụ lục 5: Biểu đồ NPDE theo thời gian Phụ lục 6: Biểu đồ NPDE theo dự đoán quần thể Phụ lục 7: Biểu đồ PWRES theo thời gian Phụ lục 8: Biểu đồ PWRES theo dự đốn quần thể Phụ lục 9: Mơ khả đạt đích mức liều theo nhóm ClCr Phụ lục 10: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục 1: Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân Khoa…………………… Mã BN:………………… I Đặc điểm chung: Họ tên:………………………………… Tuổi: .Chiều cao:……… Cân nặng:.………… Giới tính: Nam/Nữ Chẩn đốn:…………………………………Điểm Glasgow:……………… …SOFA……………….APACHEII:……… Số ngày nằm viện: …….…… Số ngày nằm HSTC:………………………………………………………… Tiền sử bệnh: □ Suy quan (ghi rõ):………… Đặc điểm thở máy: □ Có □ Khơng Đặc điểm lọc máu: □ Có, ghi rõ:…………………… □ Không Ngày phẫu thuật:………………………………………… Vị trí phẫu thuật: …………………………………………… II STT Đặc điểm vi sinh: Bệnh phẩm Ngày lấy Ngày trả Kết Tên vi khuẩn KSĐ Ngày trả MIC Vanco III Đặc điểm sử dụng Vancomycin: Cơ sở lựa chọn: □ Kháng sinh đồ □ Theo kinh nghiệm Chẩn đoán nhiễm khuẩn:………… ……………… ………………………………………………………………………… Chế độ liều: Ngày bắt đầu:…………………………….Ngày kết thúc:………………… Số ngày dùng:………………… Liều nạp…………mg tương đương………….mg/kg Liều trì: …………………… tương đương………… mg/kg Phác đồ phối hợp kháng sinh: 1………………………………… từ ngày………………đến ngày:……………………………………………………… ……………………………… từ ngày………………đến ngày:……………………………………………………… 3………………………………… từ ngày………………đến ngày:……………………………………………………… IV Thuốc phối hợp gây độc thận: □ aminoglycosid □ piperacillin/tazobactam □ amphotericin B □ ciclosporin □ tacrolimus □ furosemid □ NSAIDs □ thuốc cản quang iod Theo dõi độc tính thận: Ngày Creatinin Lượng nước tiểu Kết luận: □ Xuất độc tính thận V Ngày Creatinin □ Không đánh giá Lượng nước tiểu Ngày □ Khơng xuất độc tính thận Tình trạng viện: □ Khỏi bệnh □ Đỡ, giảm □ Nặng □ Tử vong □ Không thay đổi Phụ lục : Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân tham gia giám sát nồng độ thuốc máu Họ tên: …………………………………………Giới tính: nam/nữ ………………….Ngày sinh/tuổi: ………………………………… Số giường: …… Mã bệnh án:……………… Chẩn đoán: …………………………………………………………………………… Cân nặng (kg): …………Chiều cao (cm):……… Creatinin (µmol/L):……………… Clcr (mL/ph):………………………………… Bệnh phẩm cấy (nếu có):……………………………… Vi khuẩn phân lập (nếu có):………………………………………………… MIC với vancomycin (nếu có):……………………………………………………………………………………………………………… Ngày bắt đầu sử dụng vancomycin:… /……/202….Liều nạp:……………………Liều trì:…………………………… Ngày Liều dùng (mg) Phần ghi điều dưỡng Thể tích Giờ Giờ dung bắt kết mơi đầu thúc pha truyền truyền truyền (mL) Phần ghi bác sỹ/dược sĩ Giờ lấy máu định lượng Mẫu ĐL lấy trước liếu thứ Creatinin máu (µmol/L) Nồng độ thuốc (µg/mL) Liều AUC0–24 hiệu (mg.h/L) chỉnh (mg) Ghi Phụ lục 3: Danh sách nghiên cứu bị loại trừ trình tổng quan TT Tên nghiên cứu Tác giả Pharmacokinetics of intraventricularly administered teicoplanin in Beenen LF Năm 2000 Staphylococci ventriculitis Lý loại Không nghiên cứu vancomycin Characteristics of Antibiotic Prophylaxis and Risk of Surgical Site Zastrow RK Infections in Primary Total Hip and Knee Arthroplasty 2020 Nhóm đối tượng khơng liên quan Factors Influencing Norvancomycin Concentration in Plasma and Li X Cerebrospinal Fluid in Patients After Craniotomy and Dosing Guideline: A Population Approach 2017 Không nghiên cứu vancomycin Vancomycin dosage optimization in patients with malignant Fernández de 2009 haematological disease by pharmacokinetic/pharmacodynamic Gatta Mdel M analysis Nhóm đối tượng khơng liên quan Vancomycin cerebrospinal fluid concentrations after intravenous Reiter PD 1996 Nghiên cứu trẻ em 2020 Nghiên cứu trẻ em administration in premature infants Preoperative Vancomycin Administration for Surgical Site Brooks Prophylaxis: Plasma and Soft-Tissue Concentrations in Pediatric Peterson M Neurosurgical and Orthopedic Patients Predictive performance of population pharmacokinetic software on Xue S vancomycin steady-state trough concentration 2020 Viết tiếng Trung Bacterial meningitis antibiotic treatment 2017 Nghiên cứu trẻ em Population pharmacokinetics of vancomycin in Chinese pediatric Taotao Liu patients 2017 Nghiên cứu trẻ em 10 CSF penetration of vancomycin in critical care patients with proven or Ute Blassman suspected ventriculitis: a prospective observational study 2019 Xây dựng mơ hình phương pháp phi tham số Cohen R TT Tên nghiên cứu Tác giả Năm Lý loại 11 Population Pharmacokinetics of Intraventricular Vancomycin in Parasuraman Neonatal Ventriculitis, A Preterm Pilot Study JM 2021 Nghiên cứu trẻ em 12 Population Pharmacokinetics of Vancomycin in the Pediatric Cardiac Moffett BS Surgical Population 2019 Nghiên cứu trẻ em 13 Establishment and application of population pharmacokinetics model Jianwen Xu 2022 Nghiên cứu trẻ em of vancomycin in infants with meningitis 14 An Update on Population Pharmacokinetic Analyses of Vancomycin, Aljutayli A Part I: In Adults 2020 Nghiên cứu không đề xuất mô hình 15 The levels of vancomycin in the blood and the wound after the local Wahl P treatment of bone and soft-tissue infection with antibiotic-loaded calcium sulphate as carrier material 2017 Nhóm đối tượng khơng liên quan 16 Pharmacokinetics of vancomycin in normal subjects and in patients Moellering RC 1981 with reduced renal function Jr Nghiên cứu không đề xuất mơ hình 17 Vancomycin Pharmacokinetics in Obese Patients with Sepsis or Septic Masich AM Shock 2020 Nhóm đối tượng khơng liên quan 18 Development of surgical antibioprophylaxis kits: evaluation of the Aouizerate P impact on prescribing habits 2002 Viết tiếng Pháp 19 Vancomycin therapeutic drug monitoring and population Joaquim pharmacokinetic models in special patient subpopulations Monteiro 20 A Larger Dose of Vancomycin Is Required in Adult Neurosurgical Lin Wu Intensive Care Unit Patients Due to Augmented Clearance F 2018 2015 Tổng quan hệ thống Nghiên cứu không đề xuất nghiên cứu Phụ lục 4: Biểu đồ NPDE theo thời gian Chú thích: NPDE (normalized prediction distribution error): sai số dự đốn có hiệu chỉnh Phụ lục 5: Biểu đồ NPDE theo dự đốn quần thể Chú thích: NPDE (normalized prediction distribution error): sai số dự đốn có hiệu chỉnh Phụ lục 6: Biểu đồ PWRES theo thời gian Chú thích: PWRES: Sai số dự đốn quần thể có trọng số - Population weighted residual error Phụ lục 7: Biểu đồ PWRES theo dự đốn quần thể Chú thích: PWRES: Sai số dự đốn quần thể có trọng số - Population weighted residual error Phụ lục 8: Mô khả đạt đích mức liều theo nhóm ClCr Liều Khả đạt đích AUC24h < 600 mg.h/L Khả đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L ClCr (mL/phút) < 20 20 – 59 60 – 89 90 – 129 ≥ 130 < 20 20 – 59 60 – 89 90 – 129 ≥ 130 500 mg/ngày 36,5 0 0 100 100 100 100 100 750 mg/ngày 86,7 6,5 0 63,6 100 100 100 100 1000 mg/ngày 97,9 22,8 0,5 0 25,1 98,2 100 100 100 1250 mg/ngày 99,5 43,7 3,6 0 6,1 89,4 100 100 100 1500 mg/ngày 99,9 59,7 9,2 0,6 0,1 2,1 78,4 99,5 100 100 1750 mg/ngày 100 74 20,9 2,5 0,4 0,7 64,5 98,5 100 100 2000 mg/ngày 100 86,2 37,4 6,8 0,7 0,3 49,3 95 99,8 100 2500 mg/ngày 100 96,3 60,8 20,7 3,2 29,7 83,5 98,2 99.6 3000 mg/ngày 100 98,9 81,3 43,2 12,7 12,7 60,2 92,3 99.2 3500 mg/ngày 100 99,5 90,4 62,5 25,2 6,9 44,3 82,5 97.7 4000 mg/ngày 100 100 96,9 78,4 43 3,5 30,5 72,2 93,9 4500 mg/ngày 100 100 98,3 87,1 56,6 1,3 19,6 55,9 88,5 5000 mg/ngày 100 100 99,3 94,6 69,9 0,6 11,8 44 79,3 5500 mg/ngày 100 100 99,6 96,6 79,1 0,3 7,2 33,5 70,7 6000 mg/ngày 100 100 99,8 97,8 85,8 0 3,4 23,3 58,8 6500 mg/ngày 100 100 99,9 98,8 91,5 0 15,3 48 7000 mg/ngày 100 100 100 99,3 94,4 0 1,1 9,9 38,5 Phụ lục 9: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu Khoa Hồi sức tích cực Khoa Nội - Hồi sức thần kinh TT Tên bệnh nhân Tuổi Giới tính TT Tên bệnh nhân Tuổi Giới tính Hà Huy L 35 Nam 44 Nguyễn Thị Hải T 48 Nữ Trần Hoài N 64 Nam 45 Đỗ Thị L 59 Nữ Lê Văn T 71 Nam 46 Nguyễn Văn K 65 Nam Khổng Cao Đ 22 Nam 47 Nguyễn Trọng T 55 Nam Trần Thị U 73 Nữ 48 Nguyễn Mạnh Q 60 Nam Đồng Huy T 55 Nam 49 Lê Thị X 49 Nữ Cao Văn T 29 Nam 50 Tống Xuân M 61 Nam Nguyễn Thị L 21 Nữ 51 Nguyễn Viết T 73 Nam Nguyễn Văn L 38 Nam 52 Lương Đức T 31 Nam 10 Trần Thị V 57 Nữ 53 Nguyễn Đức Đ 41 Nam 11 Nguyễn Huy T 46 Nam 54 Nguyễn Thanh S 71 Nam 12 Nguyễn Văn N 35 Nam 55 Nguyễn Văn N 25 Nam 13 Nguyễn Đại P 18 Nam 56 Lê Văn P 75 Nam 14 Đinh Thị M 61 Nữ 57 Nguyễn Thành H 35 Nam 15 Nguyễn Văn C 48 Nam 58 Phạm Thị C 65 Nữ 16 Nguyễn Văn L 65 Nam 59 Nguyễn Mạnh T 23 Nam 17 Ngô Thị O 57 Nữ 60 Đỗ Văn H 31 Nam 18 Trần Anh D 61 Nam 61 Nguyễn Đức P 63 Nam 19 Bùi Văn T 57 Nam 62 Đỗ Khắc H 27 Nam 20 Lương Thị V 63 Nữ 63 Nguyễn Quang T 18 Nam 21 Đàm Thị L 48 Nữ 64 Đỗ Tam K 59 Nam 22 Đoàn Thế T 19 Nam 65 Lê Quang K 22 Nam 23 Đinh Văn T 30 Nam 66 Phạm Tuấn V 22 Nam 24 Vũ Ngoc D 34 Nam 67 Ngô Đức H 22 Nam 25 Bùi Thị V 56 Nữ 68 Ngụy Văn P 74 Nam 26 Nguyễn Thế H 65 Nam 69 Nguyễn Bá T 32 Nam 27 Phạm Văn Đ 19 Nam 70 Lưu Đài N 21 Nam Khoa Hồi sức tích cực Khoa Nội - Hồi sức thần kinh TT Tên bệnh nhân Tuổi Giới tính TT Tên bệnh nhân Tuổi Giới tính 28 Đỗ Thị L 56 Nữ 71 Phan Văn M 65 Nam 29 Nguyễn Văn N 38 Nam 72 Nguyễn Văn T 28 Nam 30 Lê Thị H 73 Nữ 73 Trần Trung T 38 Nam 31 Lê Bình C 49 Nam 74 Trương Ngọc D 45 Nam 32 Phạm Thị H 46 Nữ 75 Nguyễn Xuân H 46 Nam 33 Lê Xuân H 70 Nam 76 Nguyễn Thị A 75 Nữ 34 Lê Thanh H 36 Nam 77 Lưu Khánh L 18 Nữ 35 Nguyễn Văn C 28 Nam 78 Nguyễn Thị Thanh L 60 Nữ 36 Hoàng Thị C 58 Nữ 79 Nguyễn Duy H 25 Nam 37 Nguyễn Đức T 22 Nam 80 Lê Mạnh H 37 Nam 38 Đinh Văn V 62 Nam 81 Nguyễn Thị L 63 Nữ 39 Nguyễn Văn H 63 Nam 82 Nguyễn Văn N 20 Nam 40 Nguyễn Thị L 65 Nữ 83 Quách Văn Q 28 Nam 41 Nguyễn Văn T 52 Nam 84 Lê Văn N 23 Nam 42 Phạm Văn T 43 Nam 85 Nguyễn Văn K 51 Nam 43 Đỗ Hịang P 23 Nam 86 Mai Hồng L 47 Nam 87 Quách Văn T 40 Nam 88 Vũ Văn Đ 46 Nam