liệu pháp corticosteroid trong điều trị sốc nhiễm khuẩn

Liệu pháp corticosteroid trong điều trị sốc nhiễm khuẩn Ths Lê Tự Định - Khoa ICU ĐẶT VẤN ĐỀ Mối quan tâm về vai trò của glucocorticoids trong bệnh sinh các bệnh lý nghiêm trọng đã tồn tại từ những năm đầu thế kỷ 20, khi các nhà nghiên cứu thấy rằng tuyến tượng thận là yếu tố quan trọng trong sự sống còn của con người trong tình trạng stress sinh lý. Những nghiên cứu lâm sàng về tác dụng của cortisol đã khám phá ra vai trò tiềm tàng của liệu pháp corticosteroids trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn nghiêm trọng. NHỮNG TÁC ĐỘNG CỦA BỆNH NGHIÊM TRỌNG Vùng dưới đồi bị kích thích liên tục và bài tiết ra corticotropin releasing hormone (CRH) bất cứ khi nào sự cân bằng nội môi bị de dọa. CRH kích thích sự phóng thích adrenocorticotropic hormone (ACTH) từ thùy trước tuyến yên, qua đó kích thích bài tiết cortisol từ tuyến thượng thận. Cortisol là hoạt chất kích hoạt trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (HPA). SỰ KÍCH HOẠT TRỤC HPA Nồng độ cortisol bình thường trong giới hạn từ 5-10mcg/dl với sự thay đổi đáng kể tùy thuộc vào thời điểm trong ngày. Khi trục HPA bị kích hoạt và sự biến đổi ngày đêm bị mất đi trong suốt quá trình bị stress sinh lý (phẩu thuật lớn, hạ huyết áp, nhiễm khuẩn nặng). Nồng độ cortisol huyết tương gia tăng như là một hậu quả, đạt mức cao từ 40- 50mcg/dl. Ngoài ra sự hoạt hóa trục HPA bởi stress sinh lý, sự chuyển hóa cortisol và chức năng có thể thay đổi đáng kể bởi các khía cạnh khác ở các bệnh lý nghiêm trọng: ◊ Suy thận có thể kéo dài thời gian bán hủy của cortisol lưu hành. ◊ Nồng độ huyết tương của cả cortisol binding globulin (CBG) và albumin mà trong hoàn cảnh bình thường gắn >90% thường là giảm. Những hậu quả này làm tăng nồng độ cortisol tự do, mà được cho là dạng hoạt động sinh lý của hormon. ◊ Các cytokin của phản ứng viêm có thể làm tăng ái lực các thụ thể glucocorticoids, vô hiệu hóa sự bất hoạt của glucocorticoids và/ hoặc làm gia tăng sự biến đổi tiền chất cortisol ở ngoại vi. SỰ SUY YẾU CỦA TRỤC HPA Có những trường hợp mà trong đó không thể gia tăng nồng độ để đáp ứng nhu cầu, chẳng hạn các loại thuốc như ketoconazol, phenyltoin và etomidate có thể làm giảm tổng hợp cortisol. Một nghiên cứu quan sát 62 bệnh nhân cho thấy việc sử dụng etomidate để đặt nội khí quản có liên quan tới khả năng gia tăng của sự đáp ưng kém ( ≤ 9mcg/dl) để kích thích tiết ACTH 24 giờ sau đó. Tầm quan trọng lâm sàng của quan sát này là không chắc chắn. Trong khi một số bằng chứng cho thấy một liều duy nhất etomidate có liên quan đến kết cục tồi tệ hơn ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Chấn thương đầu, ức chế thần kinh trung ương, nhồi máu tuyến yên, xuất huyết tuyến thượng thận, nhiễm khuẩn, bệnh lý ác tính và điều trị bằng corticosteroids trước đó cũng có thể làm suy trục HPA. ĐÁNH GIÁ DỰ TRỮ TUYẾN THƯỢNG THẬN Mức cortisol huyết tương rất khác nhau ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Quan sát này dẫn đến những nghiên cứu cố gắng xác định xem liệu cortisol huyết tương có phải là yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn hay không. Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong liên quan đến cả nồng độ cortisol huyết tương thấp và cao. Các nghiên cứu khác không tìm thấy mối liên hệ giữa nồng độ cortisol và tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. TEST KÍCH THÍCH TIẾT ACTH Một test kích thích tiết hormon vỏ thượng thận (ACTH) đòi hỏi một nồng độ cortisol cơ sở được xác định và sau đó dùng ACTH đường tĩnh mạch. Người ta đo nồng độ cortisol huyết tương sau 30 phút và 60 phút. Có 2 cánh thực hiện test ACTH. Test kích thích ACTH liều cao liên quan đến việc dùng 250mcg ACTH tổng hợp. Ngược lại test kích thích ACTH liều thấp chỉ dùng 1mcg ACTH tổng hợp. Test kích thích ACTH liều cao Nghiên cứu sử dụng test kích thích ACTH liều cao mang lại kết quả khác nhau trong sốc nhiễm khuẩn. Một nghiên cứu thực hiện test ACTH liều cao trên 189 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Kết quả tương quan đến tử vong sau 28 ngày: nồng độ cortisol huyết tương cơ bản >34 mcg/dl và một sự gia tăng tối đa cortisol >9 mcg/dl được xác định là yếu tố nguy cơ tử vong. Ba nhóm tiên lượng được đề xuất: ◊ Tiên lượng tốt (26% tử vong): cortisol huyết tương cơ bản ≤ 34mcg/dl và một sự gia tăng cortisol >9 mcg/dl khi đáp ứng vói ACTH tổng hợp. ◊ Tiên lượng xấu (80% tử vong): cortisol cơ sở >34mcg và cortisol tăng ≤ 9mcg/dl khi đáp ứng với ACTH tổng hợp. ◊ Tiên lượng trung bình (67% tử vong): cortisol cơ sở >34mcg/dl và cortisol tăng >9mcg/dl khi đáp ứng với ACTH tổng hợp. Test kích thích ACTH liều thấp Một số nhà nghiên cứu tin rằng liều 250mcg ACTH tổng hợp là quá mức sinh lý bình thường và kích thích sự bài tiết cortisol của tuyến thượng thận ngay cả khi tồn tại suy thượng thận, lưu ý rằng ngay cả những bệnh nhân suy dự trữ thượng thận cũng có thể làm gia tăng một đáp ứng của tuyến thượng thận bình thường như dùng liều cao ACTH. Dùng liều thấp (1mcg ACTH tổng hợp) được đề xuất như một sự thay thế. Hai nghiên cứu so sánh test kích thích liều thấp (1mcg ACTH tổng hợp) so với test kích thích liều cao (250mcg ACTH tổng hợp). Nghiên cứu đầu tiên là một nghiên cứu tiền cứu 59 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn lần lượt dùng 1mcg và 250mcg ACTH tổng hợp qua đường tĩnh mạch. Tất cả các bệnh nhân sau đó được dùng 100mg hydrocorrtison đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ. Bệnh nhân được dự kiến đáp ứng với steroids nếu họ có thể duy trì huyết áp động mạch trung bình >65mmHg mà không dùng norepinephrine truyền tĩnh mạch trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu dùng hydrocortison. ◊ Suy thượng thận (được định nghĩa sau dùng ACTH tổng hợp, nồng độ cortisol huyết tương <18mcg/dl) đã được phát hiện ở nhiều bệnh nhân bằng cách kiểm tra ACTH liều thấp hơn thử nghiểm ACTH liều cao (22% so với 8%) ◊ 54% đáp ứng với steroids được chẩn đoán bằng test ACTH liều thấp, trong khi 22% được chẩn đoán bằng test kích thích liều cao ACTH. Điều này cho thấy suy thượng thận phát hiện bằng test kích thích liều thấp là tốt hơn trong tiên lượng sự đáp ứng với huyết động của corticosteroids. ◊ Đánh giá hồi cứu đã chứng minh rằng một nồng độ cortisol huyết tương ngẫu nhiên < 25mcg/dl là ngưỡng chẩn đoán chính xác nhất, dự đoán sự đáp ứng với steroids trong 96% đối tượng. Nghiên cứu thứ 2 cũng tương tự, dùng liều thấp (1mcg) và liều cao (250mcg) ACTH cho liên tiếp 46 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ cortisol huyết tương được đo lúc ban đầu và sau mỗi test kích thích. Một đáp ứng dương tính với kích thích được xác định khi nồng độ cortisol huyết tương tăng >9mcg/dl.Những bệnh nhân đấp ứng với test liều thấp và cao của ACTH có nhiều khả năng sống sót hơn những người không đáp ứng với các liều tiêm khác. NỒNG ĐỘ CORTISOL TỰ DO Ở những bệnh nhân nặng sự mất globin gắn cortisol (CBG) dẫn đến giảm các protein mang cortisol và làm gia tăng cortisol tự do. Vì vậy với bất kỳ lượng cortisol huyết tương toàn phần nào được đưa vào, có sự chuyển dạng của protein mang cortisol ở thể bất hoạt sang thể tự do hoạt động. Điều này gợi ý rằng tiêu chuẩn phân tích cortisol huyết tương đánh giá thấp hoạt động trục HPA. Nó cũng cho thấy rằng cortisol tự do phản ánh chính xác hoạt động của trục HPA. Điều này được minh họa bởi một nghiên cứu so sánh cortisol toàn phần huyết tương và nồng độ cortisol tự do ở 33 người tình nguyện so sánh với 60 bệnh nhân nặng (18 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết). Các bệnh nhân nặng có nồng độ cortisol toàn phần cao hơn 2-3 lần và nồng độ cortisol tự do cao hơn gấp 7- 10 lần so với những người khỏe mạnh. Dù cortisol toàn phần huyết tương xuất hiện thấp hơn ở những bệnh nhân nặng với tình trạng giảm albumin (<2,5g/dl) hơn những bệnh nhân nặng có nồng độ albumin bình thường. Mức cortisol tự do cũng tương tự. . Liệu pháp corticosteroid trong điều trị sốc nhiễm khuẩn Ths Lê Tự Định - Khoa ICU ĐẶT VẤN ĐỀ Mối quan tâm về vai trò của glucocorticoids trong bệnh sinh các bệnh. những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Quan sát này dẫn đến những nghiên cứu cố gắng xác định xem liệu cortisol huyết tương có phải là yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn hay không thích ACTH liều cao mang lại kết quả khác nhau trong sốc nhiễm khuẩn. Một nghiên cứu thực hiện test ACTH liều cao trên 189 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Kết quả tương quan đến tử vong sau 28