Nghiên cứu can thiệp việc sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm đảm bảo hiệu quả, an toàn tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIỀU MAI ANH NGHIÊN CỨU CAN THIỆP VIỆC SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ, AN TOÀN TẠI BỆNH VIỆN TÂM TH[.]

TỔNG QUAN

Bệnh tâm thần phân liệt

1.1.1 Một số khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ, làm cho người bệnh dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng học tập ngày càng trở nên sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [22] [30].

Về dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, bệnh TTPL có hai nhóm triệu chứng chủ yếu là nhóm các triệu chứng dương tính và nhóm các triệu chứng âm tính.

Bảng 1.1 Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt [202] Triệu chứng Các dấu hiệu nhận biết

Dương tính Ảo giác: thường gặp nhất là ảo thanh như đe dọa, ra lệnh, bình phẩm, đối thoại, ảo thanh giả (nghe thấy tiếng nói phát ra từ một bộ phận nào đó của cơ thể…); ảo thị, ảo vị…

Hoang tưởng cho rằng có người làm hại, theo dõi, kiểm tra, chi phối các hoạt động của mình hay hoang tưởng kỳ quái … Suy nghĩ và lời nói không liên quan, tư duy ngắt quãng, thêm từ khi nói, tư duy vang thành tiếng …

Kích động: hung hăng, hiếu chiến, gây gổ, tấn công, đập phá … Hành vi vô tổ chức, hội chứng căng trương lực… Âm tính

Thiếu động lực, vô cảm (dửng dưng khô lạnh) Thu hẹp cảm xúc, cảm xúc cùn mòn, khô lạnh

Xa lánh xã hội, giảm tính năng động, giảm khả năng ra quyết định

Tư duy nghèo nàn, cứng nhắc, học tập sút kém Suy nghĩ giảm sút, kỳ dị, khó hiểu

Khí sắc hằn học, thiếu hòa hợp, khó thâm nhập Suy giảm nhận thức xã hội, suy giảm chức năng lao động Suy giảm trí nhớ, giảm khả năng chăm sóc vệ sinh cá nhân

Về thể bệnh, theo tiêu chuẩn của ICD – 10F, tâm thần phân liệt gồm các thể như sau [4]:

- F20.0: Tâm thần phân liệt thể paranoid

- F20.1: Tâm thần phân liệt thể thanh xuân

- F20.2: Tâm thần phân liệt thể căng trương lực

- F20.3: Tâm thần phân liệt thể không biệt định

- F20.4: Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt

- F20.5: Tâm thần phân liệt thể di chứng

- F20.6: Tâm thần phân liệt thể đơn thuần

- F20.8: Các thể tâm thần phân liệt khác

- F20.9: Tâm thần phân liệt không xác định.

1.1.2 Tình hình bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới và tại Việt Nam

Trong báo cáo “gánh nặng bệnh tật toàn cầu” năm 2004 của Tổ chức Y tế Thế giới, khi đánh giá bằng công cụ DALYs (the disability-adjusted life years), bệnh tâm thần phân liệt là nguyên nhân thứ sáu gây tàn tật ở các nước đang phát triển [207] Ước tính có khoảng 2 triệu người Mỹ bị bệnh, còn trên thế giới có khoảng 2 triệu trường hợp mới mắc trong mỗi năm [122].

Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, số bệnh nhân TTPL chiếm tỷ lệ 0,5 – 1,5% dân số [5] Theo Alvarez E (2006), tỷ lệ mới mắc của bệnh TTPL là từ 1,1 – 7/10.000 dân [43], Kaplan H.I và Sadock B.J (1994) là 2,5 – 5/10.000 dân

[125] Trong nhóm cộng đồng dân cư nghèo, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở các nước phát triển nhưng tỷ lệ mới mắc tương đương nhau ở các tầng lớp xã hội, kể cả các nước phát triển cũng như đang phát triển [173].

Tại Việt Nam, theo thống kê bệnh TTPL là bệnh phổ biến, chiếm 0,47% dân số Bệnh mắc phần lớn trong độ tuổi từ 15 – 35 (48% khởi phát ở lứa tuổi 20 -29), nam sớm hơn nữ, tỉ lệ tái phát rất cao (95 – 98%) [5], [20], [22].

1.1.3 Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt

Hiện nay có hai trường phái lớn trong chẩn đoán TTPL là Tổ chức Y tế thế giới (tiêu chuẩn ICD-10) [32], [209] và Hội Tâm thần học Mỹ (tiêu chuẩn DMS-

5) [201] Về cơ bản tiêu chuẩn chẩn đoán của hai tổ chức này là giống nhau, nhưng cũng có một số điểm khác biệt về thời gian Ở Việt Nam hiện nay đang áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức Y tế thế giới, gồm các tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn về triệu chứng học [209]

Theo ICD – 10 chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào 9 nhóm triệu chứng dưới đây Theo đó, bệnh nhân được chẩn đoán bệnh nhân TTPL khi có ít nhất một triệu chứng rất rõ rệt (nếu triệu chứng ít rõ ràng thường phải hai triệu chứng hay nhiều hơn) thuộc nhóm các triệu chứng liệt kê từ (1) đến (4) ở trên hoặc có ít nhất là hai trong các nhóm triệu chứng liệt kê từ (5) đến (9).

(1) Tư duy vang thành tiếng, bị áp đặt hay bị đánh cắp và tư duy bị phát thanh.

(2) Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng.

(3) Các ảo thanh tự thân về hành vi của bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất phát từ một bộ phận nào đó của thân thể.

(4) Các loại hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hóa và hoàn toàn không thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả năng và quyền lực siêu nhân (ví dụ: có khả năng điều khiển thời tiết, hoặc đang tiếp xúc với những người của thế giới khác).

(5) Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc làm theo ý tưởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng.

(6) Tư duy gián đoạn hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liên quan, lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt.

(7) Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ định, không nói hay sững sờ.

(8) Các triệu chứng âm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội hay giảm sút hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng là các triệu chứng trên không do trầm cảm hay do thuốc an thần kinh gây ra.

Tổng quan về sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt

1.2.1.1 Tác dụng dược lực và cơ chế

Olanzapin là thuốc an thần kinh không điển hình (thế hệ thứ 2) và là dẫn chất của dibenzodiazepin Thuốc có nhiều đặc tính dược lực khác với các thuốc chống loạn thần điển hình như ít gây hội chứng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây loạn vận động muộn khi điều trị kéo dài đồng thời có hiệu quả trên cả các biểu hiện dương tính, âm tính của bệnh tâm thần phân liệt [3].

Tác dụng chống loạn thần của olanzapin có cơ chế phức tạp và còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn Cơ chế này có liên quan đến tính đối kháng của thuốc ở các thụ thể serotonin typ 2 (5-HT2A, 5-HT2C), typ 3 (5-HT3), typ 6 (5-HT6) và dopamin ở hệ thần kinh trung ương Olanzapin có tác dụng ức chế và làm giảm đáp ứng (điều hòa âm tính) đối với thụ thể 5-HT2A, liên quan đến tác dụng chống hưng cảm của thuốc Ngoài ra, olanzapin còn làm ổn định tính khí do một phần ức chế thụ thể D2 của dopamin Olanzapin dùng tiêm bắp để điều trị cơn kích động hoặc rối loạn hành vi trong TTPL và tâm thần hưng cảm ở người lớn một phần do tác dụng an thần, làm dịu hơn là chỉ do tác dụng gây ngủ.

Olanzapin còn có tác dụng đối kháng với các thụ thể muscarin (M1, M2, M3,

M4 và M5) Tác dụng kháng cholinergic của thuốc một mặt giải thích việc giảm nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp, mặt khác lại liên quan đến một số tác dụng không mong muốn khác của olanzapin Olanzapin cũng có tác dụng đối kháng thụ thể H1 của histamin và thụ thể alpha-1 adrenergic Tác dụng này liên quan đến khả năng gây ngủ gà, hạ huyết áp tư thế khi sử dụng olanzapin [34].

Olanzapin có dược động học khá phức tạp: hấp thu khoảng 85% qua đường uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 5 đến 8 giờ, 40% mất tác dụng bởi chuyển hóa lần đầu qua gan; có nhiều enzym tham gia chuyển hóa thuộc hệ cytochrom P450 [3].

Khoảng 93% olanzapin gắn kết với protein huyết tương khi nồng độ từ 7 đến

1000 ng/mL, olanzapin gắn kết chủ yếu với albumin và a1-acid-glycoprotein Nồng độ olanzapin trong huyết tương là tuyến tính và tỷ lệ với liều dùng trong các thử nghiệm nghiên cứu có liều dùng từ 1 đến 20 mg.

Olanzapin được chuyển hóa tại gan qua cơ chế liên hợp và oxy hóa Chất chuyển hóa lưu thông chính là 10-N-glucuronid, và không qua được hàng rào máu não Thuốc có thời gian bán thải dài Ở phụ nữ so với nam giới, thời gian bán thải trung bình là kéo dài (36,7 so với 32,3 giờ), độ thanh thải giảm đi (18,9 so với 27,3L/giờ) Tuy nhiên, độ an toàn của olanzapin (5-20 mg) tương đương nhau ở những bệnh nhân nữ (nF7) và nam (n9) Không có sự khác nhau đáng kể về thời gian bán thải trung bình (37,7 so với 32,4) hoặc độ thanh thải (21,2 so với 25,0

L/giờ) của olanzapin giữa người suy thận (độ thanh thải creatinin 10 mg/ngày không chứng tỏ có hiệu quả lớn hơn Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở mức liều > 20 mg/ngày còn chưa được xác định.

Thời gian điều trị tối ưu hiện chưa xác định được Bệnh nhân đáp ứng với olanzapin cần phải tiếp tục điều trị (nếu cần thiết và dung nạp được thuốc) nhưng với liều thấp nhất có hiệu quả Đối với những bệnh nhân suy nhược, dễ hạ huyết áp rất nhạy cảm với tác dụng của olanzapin hoặc những bệnh nhân chuyển hóa olanzapin chậm (phụ nữ không hút thuốc hoặc bệnh nhân trên 65 tuổi), liều khởi đầu khuyến cáo là: 5 mg/ngày.

- Cơn kích động cấp do TTPL hoặc do bệnh lưỡng cực (đợt hưng cảm): Tiêm bắp olanzapin, khởi đầu 5 - 10 mg (thường là 10 mg), sau 2 giờ có thể thêm 5 - 10 mg nữa nếu cần thiết Người cao tuổi: Khởi đầu 2,5 - 5 mg, sau 2 giờ có thể thêm 2,5 - 5 mg nữa nếu cần thiết Trong 24 giờ không tiêm quá 3 lần và liều tối đa kể cả đường tiêm và đường uống không vượt quá 20 mg/ngày Liều tối đa tiêm bắp (3 liều

10 mg, cách nhau khoảng 2 - 4 giờ) có nguy cơ gây hạ huyết áp thế đứng Thời gian tiêm bắp tối đa là 3 ngày và phải chuyển ngay sang uống khi có thể.

Liều dùng cho trẻ em:

Trẻ em < 13 tuổi: Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả Trong điều trị TTPL cho trẻ từ 13 - 17 tuổi: Liều khởi đầu: 2,5 - 5 mg/ngày uống 1 lần Liều đích

10 mg/ngày Có thể điều chỉnh tăng hoặc giảm liều 2,5 mg hoặc 5 mg Liều tối đa

Quản lý sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm đảm bảo hiệu quả an toàn thông qua giải pháp công nghệ

Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support Systems, viết tắt là CDSS), đã được nhiều nước trên thế giới ứng dụng nhằm hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng trong chẩn đoán, điều trị theo hướng dẫn tốt nhất, hạn chế thấp nhất các sai sót, hỗ trợ tối ưu hóa sử dụng thuốc phù hợp với đặc điểm từng bệnh nhân. CDSS thường được tích hợp vào phần mềm bệnh án điện tử (EMR) hoặc phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) nhằm quản lý cho bệnh nhân có bệnh lý khác nhau và đại diện cho một sự đổi mới theo mô hình chăm sóc sức khỏe thông minh trong thời đại công nghệ 4.0 [175].

1.3.1.1 Phạm vi ứng dụng của CDSS

Phạm vi các chức năng do CDSS cung cấp là rất lớn, bao gồm chẩn đoán, hệ thống cảnh báo, quản lý bệnh tật, tư vấn khi kê đơn, kiểm soát thuốc, hỗ trợ tính liều, đánh giá nguy cơ v.v Các chức năng này có thể biểu hiện dưới dạng thông báo, ghi chú, ngăn chặn hoặc đưa ra cảnh báo theo mức độ nghiêm trọng [175].

1.3.1.2 Một số loại mô hình của CDSS

Hiện nay, CDSS thường sử dụng các ứng dụng web hoặc tích hợp với bệnh án điện tử (EHR) hoặc phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) Chúng có thể được quản lý thông qua máy tính để bàn, máy tính bảng, điện thoại thông minh mà còn cả các thiết bị khác như theo dõi sinh trắc học và công nghệ sức khỏe đeo trên người Các thiết bị này có thể có hoặc không tạo ra kết quả trực tiếp trên thiết bị hoặc được liên kết với cơ sở dữ liệu trên EHR [91].

Hình 1.1 Sơ đồ mô hình CDSS dựa trên kiến thức và không dựa trên kiến thức [90]

CDSS thường được phân loại thành 2 loại: (1) CDSS dựa trên kiến thức (Knowledge-CDSS) và (2) CDSS không dựa trên kiến thức (Non-knowledge- CDSS) Trong các hệ thống CDSS dựa trên tri thức, các thuật toán (câu lệnh IF- THEN) thường được viết, với hệ thống truy xuất dữ liệu để đánh giá thuật toán và từ đó tạo ra một thông báo, ghi chú hoặc cảnh báo; Các thuật toán có thể được viết thay thế cho các kiến thức dựa trên tài liệu hoặc y văn cài vào hoặc dựa trên đặc nguồn cơ sở dữ liệu, nhưng quyết định này được tích hợp và ứng dụng thêm các thuật toán trí tuệ nhân tạo (AI), máy học (ML), thay vì được lập trình để tuân theo kiến thức y văn của chuyên gia Mặc dù, CDSS không dựa trên kiến thức đang phát triển nhanh chóng với việc ứng dụng trí tuệ nhân tạo, nhưng chúng lại chứa đầy thách thức bao gồm cả tính logic của kết quả mà AI đưa ra [91] Cả hai loại CDSS đều có các thành phần chung với sự khác biệt nhỏ (Hình 1.1).

Cho đến thời điểm hiện tại, CDSS đã được các cơ quan thi hành luật và tổ chức chăm sóc y tế của Hoa Kỳ chấp nhận, tài trợ, khuyến khích thực hiện tích hợp vào EHR như một thành phần tất yếu của hệ thống công nghệ trong quản lý và chăm sóc bệnh nhân theo hướng thông minh [204] Năm 2013, ước tính có 41% bệnh viện Hoa Kỳ có EHR và năm 2017, 40,2% bệnh viện Hoa Kỳ có khả năng ứng dụng CDSS nâng cao tích hợp vào EMR [110] Tại Canada EMR đã được chính phủ, công ty phi lợi nhuận Infoway chấp nhận vào năm 2013 Anh cũng là quốc gia dẫn đầu thế giới về đầu tư vào chăm sóc sức khỏe, với số vốn đầu tư lên tới 20 tỷ euro vào năm 2010 để thực hiện hồ sơ sức khỏe điện tử quốc gia Một số quốc gia khác cũng đã thực hiện, tuy nhiên dữ liệu cá nhân còn ít, bao gồm Đan Mạch, Estonia, Úc và những nước khác [110], [163], [204].

Tại Việt Nam, mặc dù là nước đang phát triển, nhưng Đảng, Nhà nước, Chính phủ và Ngành Y tế rất quan tâm đến chính sách chuyển đổi số Y tế Các văn bản về số hóa và ứng dụng công nghệ thông tin đã và đang được áp dụng rất nhanh chóng Thông tư 54/2017/BYT có quy định điều kiện các phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) hoặc bệnh án điện tử (EMR) cần thiết áp dụng hệ thống CDSS mức độ 2

[6] Việc nghiên cứu ứng dụng CDSS trong việc tối ưu hóa sử dụng thuốc trên lâm sàng đã được bắt đầu triển khai trong vài năm gần đây tại [1], [11], [16] Điều này cho thấy, việc ứng dụng CDSS trong nghiên cứu này là bước tiến mới phù hợp với chủ trương của ngành Y tế và có ứng dụng thiết thực trong thực hành lâm sàng, đặc biệt trong lĩnh vực tối ưu hóa sử dụng các thuốc tâm thần tại Việt Nam.

1.3.1.3 Chức năng và ưu điểm của CDSS

Hỗ trợ sử dụng thuốc an toàn trong điều trị cho bệnh nhân

Các chiến lược để giảm thiểu sai sót khi dùng thuốc thường cần sử dụngCDSS Các lỗi liên quan đến tương tác thuốc - thuốc; thuốc – bệnh; thuốc – xét nghiệm; liều vượt quá tối đa khuyến cáo; hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận… được coi là phổ biến và có thể phòng ngừa được Hệ thống EMR hoặc HIS hiện được thiết kế với các module cảnh báo thuốc có các biện pháp bảo vệ an toàn cho việc dùng thuốc quá liều, cảnh báo tương tác thuốc và kiểm tra sử dụng thuốc phù hợp phác đồ [105] Các loại cảnh báo thuốc được tạo ra bởi các hệ thống này là một trong những loại hỗ trợ quyết định phổ biến nhất [77], [134] Các hệ thống khác hướng đến sự an toàn khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân bao gồm hệ thống phân phối thuốc điện tử và hệ thống quản lý thuốc điện tử Các hệ thống này thường được thực hiện cùng nhau để tạo ra một 'vòng lặp khép kín', trong đó mỗi bước của quy trình (kê đơn, ghi chép, cấp phát, quản lý) được máy tính hóa và diễn ra trong một hệ thống chung Khi sử dụng, thuốc được nhận dạng tự động thông qua mã thuốc và được kiểm tra chéo với các thông tin và đơn thuốc của bệnh nhân Điều này cho thấy một mục tiêu khác đối với CDSS và lợi ích tiềm năng là ngăn ngừa các sai sót khi sử dụng thuốc xảy ra tại 'giường bệnh' CDSS cũng cải thiện sự an toàn của bệnh nhân thông qua các hệ thống nhắc nhở về các vấn đề y tế khác, và không chỉ những vấn đề liên quan đến thuốc Ví dụ, một CDSS để đo đường huyết với ICU có thể làm giảm số lượng các trường hợp hạ đường huyết [94].

Quản lý và giám sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân

CDSS cung cấp hỗ trợ mã hóa chẩn đoán và lâm sàng, sắp xếp các thủ tục và xét nghiệm cũng như phân loại bệnh nhân Các thuật toán được thiết kế có thể đề xuất một danh sách các mã chẩn đoán đã được tinh chỉnh để hỗ trợ các bác sĩ trong việc chọn mã bệnh phù hợp nhất CDSS được hình thành để giải quyết sự không chính xác của mã ICD nhập viện Công cụ này đã sử dụng giao diện mô phỏng hình giải phẫu (biểu diễn trực quan, tương tác của cơ thể người) được liên kết với mã ICD để giúp các bác sĩ tìm chính xác mã chẩn đoán nhanh hơn [57].

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng CDSS có thể làm tăng sự tuân thủ các hướng dẫn lâm sàng Điều này rất quan trọng vì các hướng dẫn lâm sàng và quy trình chăm sóc truyền thống đã được chứng minh là khó thực hiện trong thực tế với sự tuân thủ của bác sĩ lâm sàng thấp Giả định rằng các bác sĩ lâm sàng đã đọc và thực hiện các hướng dẫn mới không đúng Lúc đó, các quy tắc được mã hóa ngầm theo các hướng dẫn có thể tạo ra thông báo “không đúng” [119].

CDSS cũng có thể cảnh báo các bác sĩ lâm sàng liên hệ với những bệnh nhân không tuân theo kế hoạch chăm sóc hoặc giúp xác định những bệnh nhân đủ điều kiện để nghiên cứu dựa trên từng tiêu chí cụ thể [175].

Trong quản lý điều trị bệnh nhân tâm thần, các thông tin thường rất phức tạp, bị bỏ sót dẫn đến ảnh hưởng đến lựa chọn thuốc, cũng như giám sát hiệu quả và an toàn khi sử dụng thuốc Bên cạnh đó bản thân vấn đề hiệu quả và độ an toàn thuốc an thần kinh vốn đã tiềm ẩn các nguy cơ (quá liều, tương tác thuốc, ADR,…) Do vậy, các công dụng CDSS rất có tiềm năng hỗ trợ để khắc phục các tình trạng này.

Tích hợp thuật toán trí tuệ nhân tạo nhằm tiên lượng (dự đoán) hiệu quả-an toàn trong điều trị

Trí tuệ nhân tạo, hay còn gọi là trí thông minh nhân tạo (artificial intelligence, AI), là trí thông minh được thể hiện bằng máy móc, trái ngược với trí thông minh tự nhiên của con người Thuật ngữ này thường được dùng để mô tả các hệ thống máy móc, máy tính có khả năng bắt chước các chức năng nhận thức của con người như học tập, giải quyết vấn đề [85] Với khả năng nhận dạng xu hướng hoặc khuôn mẫu từ dữ liệu thông qua quá trình huấn luyện, trí tuệ nhân tạo từ lâu đã được ứng dụng để dự đoán, tiên lượng nguy cơ, kết cục của bệnh nhân dựa trên dữ liệu Hiện nay, có rất nhiều thuật toán được ứng dụng và có hiệu suất cao trong xây dựng mô hình tiên lượng ứng dụng trí tuệ nhân tạo, tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi sử dụng hai thuật toán được nhiều nghiên cứu sử dụng nhằm dự đoán các kết quả về hiệu quả lâm sàng và độ an toàn khi sử dụng thuốc trong điều trị [114]:

 Thuật toán Cây quyết định (Decision Tree)

Trong lĩnh vực học máy (trí tuệ nhân tạo), Cây quyết định là mô hình dự đoán có cấu trúc phân cấp của các nút và các nhánh được biểu diễn dưới dạng cây

[23], [19], thuật toán này rất mạnh mẽ và có khả năng khớp những tập dữ liệu phức tạp Cây quyết định có ba loại nút: nút gốc (root), nút trong (internal node) và nút lá (leaf node) Nó có thể được dùng để phân lớp bằng cách xuất phát từ nút gốc và di chuyển theo các nhánh cho đến khi gặp nút lá Trên cơ sở phân lớp này, chúng ta có thể chuyển đổi về các luật quyết định (dạng if-then) Mỗi nút trong biểu diễn một thuộc tính, các nhánh biểu diễn giá trị có thể có của thuộc tính, mỗi nút lá biểu diễn giá trị của nhãn lớp.

Vài nét về Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 và hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện

Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 là bệnh viện hạng 1, tuyến Trung ương, chuyên quản lý và điều trị các bệnh tâm thần Bệnh viện có 12 khoa lâm sàng, 5 khoa cận lâm sàng và các phòng chức năng, với quy mô 620 giường bệnh nội trú. Hàng năm, bệnh viện đã khám bệnh cho hơn 10 nghìn lượt bệnh nhân điều trị ngoại trú và điều trị nội trú nhiều tháng cho khoảng 3-4 nghìn bệnh nhân. Đặc thù của các thuốc thuộc chuyên ngành tâm thần đều là thuốc hướng thần, tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao, loại hình tác dụng không mong muốn đa dạng từ chuyển hóa, ngoại tháp tới tim mạch, nguy cơ xảy ra tương tác thuốc nhiều Việc khám chữa bệnh cho hơn nghìn lượt bệnh nhân mỗi ngày với các thuốc có đặc điểm dược động học và ADR phức tạp như vậy nên tiềm ẩn rất nhiều nguy cơ cao gặp các vấn đề sử dụng thuốc.

Chính vì vậy, công tác dược lâm sàng cần được nâng cao chất lượng hơn nữa để đáp ứng yêu cầu Tuy nhiên, trong bối cảnh nhân lực dược lâm sàng mỏng, mô hình bệnh tâm thần lại đa dạng và phức tạp, công tác điều trị tại bệnh viện có những khó khăn và thách thức nhất định đòi hỏi sự hỗ trợ từ các hệ thống hỗ trợ.Đến nay, bệnh viện chưa thực hiện kê đơn điện tử nên công tác dược lâm sàng còn gặp nhiều khó khăn Theo quy định Thông tư 46/2018/TT-BYT đến năm 2023 các bệnh viện từ hạng 1 trở lên cần xây dựng bệnh án điện tử và tiến tới bệnh viện thông minh (mức 6) cần có các hệ thống CDSS nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân khi điều trị bằng thuốc.

Tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện

Hàng tháng bệnh viện điều trị cho khoảng 600 bệnh nhân tâm thần nội trú, một phần ba trong số này được chỉ định olanzapin Trong đó olanzapin chủ yếu được chỉ định để điều trị bệnh TTPL, rối loạn loại phân liệt và rối loạn lưỡng cực, bởi phổ tác dụng rộng, có hiệu quả cải thiện trên nhiều triệu chứng Thuốc còn có độ dung nạp cao, ít gây hội chứng ngoại tháp như các thuốc an thần kinh cổ điển trước đây Bên cạnh đó, một số nghiên cứu trên cỡ mẫu nhỏ cho thấy người bệnh TTPL sử dụng olanzapin tại viện [26] còn gặp HCCH, tăng cân với tỷ lệ trên 20%, và nguy cơ gặp nhiều tương tác thuốc – thuốc.

Hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện

Khoa Dược gồm 22 dược sĩ và có 2 dược sĩ chịu trách nhiệm chính về công tác dược lâm sàng Các hoạt động dược lâm sàng đang triển khai tại bệnh viện gồm kiểm tra, đánh giá sử dụng thuốc; bình bệnh án; thông tin thuốc, tư vấn sử dụng thuốc cho các nhân viên y tế và bệnh nhân; thu thập, báo cáo phản ứng có hại của thuốc; ngoài ra còn các dược sĩ còn tham gia công tác chuyên môn, nghiên cứu khoa học Ban giám đốc rất mong muốn triển khai và phát triển các hoạt động dược lâm sàng theo Nghị định 131/NĐ-TT Tuy nhiên, nhân lực bệnh viện (cả bác sĩ điều trị, dược sĩ và điều dưỡng) còn ít, số bệnh nhân điều trị khá nhiều, bệnh nhân tâm thần nằm viện thường rất nặng, việc sử dụng phức tạp, có nhiều tác dụng không mong muốn… Vì vậy, việc triển khai và chứng minh hiệu quả của hoạt động dược lâm sàng 4.0 là cấp thiết và có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao chất lượng điều trị cho các bệnh nhân tâm thần tại bệnh viện và tại Việt Nam.

Phần mềm quản lý bệnh viện

Bệnh viện hiện đang sử dụng phần mềm quản lý Emed do 1 công ty tư nhân quản lý Phần mềm gồm các tính năng phục vụ quản lý khám bệnh, quản lý bệnh nhân ra vào viện, điều trị nội trú, quản lý thuốc kê cho bệnh nhân, vật tư, xét nghiệm, thanh toán viện phí Chưa có bất kỳ một công cụ hỗ trợ hay cảnh báo nào được tích hợp trên phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) để hỗ trợ cho quá trình ra quyết định lâm sàng của bác sĩ, hay hỗ trợ cho công tác điều trị lâm sàng nói chung.

Mục tiêu 1: Tình hình sử dụng OLZ trên bệnh nhân TTPL

Mục tiêu 2: Xây dựng phần mềm quản lý BN tích hợp hệ CDSS

Mục tiêu 3: Phân tích các can thiệp dƣợc lâm sàng qua phần mềm

Tiến cứu theo dõi dọc bệnh nhân TTPL có chỉ định OLZ

Hiệu quả điều trị qua thang BPRS và yếu tố ảnh hưởng Độ an toàn qua các biến cố trong điều trị và yếu tố ảnh hưởng đến HCCH

Xác định các yếu tố cần quản lý về hiệu quả qua thang điểm BPRS Xác định các yếu tố cần thiết trong quản lý về độ an toàn thuốc

Xây dựng Hướng dẫn sử dụng OLZThiết kế các module trên phần mềm

Lập trình phần mềm - Thử nghiệm phần mềm bởi BS, DS

Phần mềm quản lý BN có tích hợp CDSS

BS, DS thu thập thông tin, nhập, sử dụng tính năng cảnh báo Tập hợp các hỗ trợ, cảnh báo

Can thiệp DLS đƣợc thực hiện

- Độ hài lòng của BS về tính năng của phần mềm quản lý tích hợp CDSS

Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán HCCH - Lựa chọn mô hình tối ƣu Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán đáp ứng - Lựa chọn mô hình tối ƣu

Lựa chọn BN thỏa mãn tiêu chuẩn Đánh giá ban đầu

Thu thập thông tin ban đầu: nhân trắc, tiền sửThông tin theo dõi: Điểm BPRS, HCCH ban đầu và trong quá trình điều trị, tỷ lệ đáp ứng; đặc điểm sử dụng thuốc; biến cố lâm sàng; chế độ ăn, luyện tập, …

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mục tiêu 1: Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng là bệnh nhân TTPL được chỉ định olanzapin điều trị nội trú tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019.

 Bệnh nhân được chẩn đoán chính xác là TTPL theo ICD-10F, và đang điều trị TTPL tại bệnh viện;

 Được chỉ định dùng olanzapin;

 Được đánh giá mức độ rối loạn tâm thần trước và trong điều trị tại mỗi thời điểm thông qua thang điểm tâm thần BPRS;

 Đánh giá được tình trạng hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn NCEP ATP III tại thời điểm ban đầu.

Tiền sử mắc bệnh động kinh hoặc có tổn thương thực thể ở não (chấn thương sọ não, u não);

Tiền sử nghiện rượu, ma túy;

 Ngừng dùng olanzapin dưới 4 tuần;

 Bệnh nhân đã từng được thu dung trước đó.

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu thuần tập tiến cứu (prospective cohort study)

Cỡ mẫu nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành thu dung toàn bộ bệnh nhân

TTPL thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, trong khoảng thời gian từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019 Các bệnh nhân thu dung được trình bày ở hình 2.2.

Quy trình nghiên cứu: Đề cương và quy trình nghiên cứu được thông qua Hội đồng khoa học và đạo đức nghiên cứu y sinh tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 (Phụ lục II.), sau đó nhóm nghiên cứu tập huấn chung cho các bác sĩ tại khoa khám bệnh và các khoa điều trị toàn bệnh viện để tiến hành triển khai thu dung bệnh nhân nghiên cứu.

Quy trình thu dung các bệnh nhân nghiên cứu được trình bày chi tiết ở Hình2.2 dưới đây:

BN TTPL sử dụng OLZ điều trị tại viện

BN nghiên cứu đƣợc đánh giá BPRS, HCCH, khai thác tiền sử

BN nghiên cứu đƣợc nhóm đa ngành ghi nhận thông tin ban đầu, tiền sử, diễn biến quá trình điều trị: sử dụng thuốc, điểm BPRS, tình trạng HCCH, cận lâm sàng, chu vi eo, cân nặng, và đặc điểm lâm sàng khác

BN thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu đƣợc đƣa vào phân tích

DSLS và NCV: Thu thập thông tin nhân trắc, tiền sử, và quá trình theo dõi điều trị vào phiếu (Phụ lục I) ĐD: Đo vòng eo, nhịp tim, huyết áp, cân nặng BSĐT và ĐD: Ghi nhận biến cố bất lợi

BSĐT: (1) Đánh giá điểm BPRS và triệu chứng lâm sàng khác (T2, T4, T6, T8, T12, T16 hoặc

RV); (2) Chỉ định xét nghiệm cận lâm sàng (T4, T8, T12, T16 hoặc RV)

Loại BN có tiền sử thuộc tiêu chuẩn loại trừ

BSĐT: (1) Đánh giá điểm BPRS tại thời điểm ban đầu; (2) Xác định tình trạng HCCH ban đầu theo tiêu chuẩn NCEP ATP III dựa vào 1 số thông số cận lâm sàng và lâm sàng của BN; (3) Khai thác tiền sử BN

Loại BN có tiền sử thuộc tiêu chuẩn loại trừ

Loại BN đã thu dung

DSLS và NCV: (1) Lọc danh sách BN sử dụng OLZ từ sổ tổng hợp thuốc; (2) Đối chiếu bệnh án để tìm chẩn đoán TTPL tại mỗi khoa lâm sàng

Lựa chọn và thu thập thông tin BN Loại trừ BN theo tiêu chuẩn

Hình 2.2 Qui trình thu dung và thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu

Chú thích: BN: bệnh nhân; BSĐT: bác sĩ điều trị; DSLS: dược sĩ lâm sàng; NCV: nghiên cứu viên; ĐD: điều dưỡng; HCCH: hội chứng chuyển hóa; TTPL: tâm thần

Loại BN có thời gian điều trị nội trú < 4

2.1.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Đặc điểm nhân trắc, tiền sử : tuổi, giới, BMI, tiền sử dùng thuốc,

+ Đặc điểm bệnh TTPL: thời gian mắc, thể bệnh, giai đoạn, tính chất

+ Đặc điểm chuyển hóa và lâm sàng khác: chu vi eo, huyết áp, sinh hóa + Đặc điểm sử dụng thuốc: phác đồ olanzapin, thuốc phối hợp, liều,

2.1.3.2 Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

+ Đặc điểm hiệu quả cải thiện triệu chứng của mẫu nghiên cứu: hiệu quả điều trị qua thang điểm BPRS, tỷ lệ hiệu quả đáp ứng

+ Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả cải thiện triệu chứng qua phân tích đa biến

 Xây dựng mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng

+ Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán hiệu quả đáp ứng: mô hình có và không chọn biến thông qua phân tích BMA

+ Đánh giá chất lượng mô hình và lựa chọn mô hình tối ưu: so sánh thông số của hai mô hình

2.1.3.3 Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

 Hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị

+ Phân bố của HCCH trong quá trình điều trị

+ Một số biện pháp xử trí ban đầu

+ Nhận biết một số yếu tố ảnh hưởng tiềm năng qua thống kê so sánh đặc điểm giữa hai nhóm có và không có HCCH

+ Phân tích hồi qui logistic các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới HCCH trong quá trình điều trị

 Xây dựng mô hình dự đoán hội chứng chuyển hóa

+ Phân tích mô hình quyết định định dự đoán hội chứng chuyển hóa: các mô hình dựa theo đặc điểm cách chọn biến để đưa vào phân tích

+ Đánh giá chất lượng mô hình và lựa chọn mô hình tối ưu: dựa theo các thông số mô hình

 Các biến cố trên tim mạch trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

 Tương tác thuốc bất lợi trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

 Độ an toàn khác trong nghiên cứu

2.1.4 Xử lý số liệu nghiên cứu cho mục tiêu 1

Số liệu thu thập nhập vào phần mềm excel, được rà soát làm sạch và hiệu chỉnh các sai sót nhập liệu Sau đó xử lý thống kê bằng phần mềm Rstudio.

Nghiên cứu sử dụng mô hình hồi qui logistic đơn biến để xác định yếu tố ảnh hưởng Đối với mô hình hồi qui tuyến tính đa biến, nghiên cứu sử dụng phân tích mô hình BMA (Bayesian model averaging) để lựa chọn các biến ảnh hưởng, đồng thời tiến hành kiểm định các giả thiết của mô hình hồi qui tuyến tính.

Nghiên cứu sử dụng mô hình cây quyết định để mô tả một cách trực quan các yếu tố dự đoán với đầu ra là hiệu quả hay độ an toàn Ở mô hình cây quyết định, biến phụ thuộc được gán “nhãn 1" nếu bệnh nhân “có đáp ứng điều trị” hay “có HCCH” xuất hiện, và gán “nhãn 0” nếu “không có” các tình trạng này.

Các biến số của nghiên cứu về đặc điểm nhân trắc, tiền sử, sinh hóa, lâm sàng, bệnh TTPL và sử dụng thuốc của bệnh nhân được đưa vào phân tích hệ số ảnh hưởng trong mô hình cây quyết định thông qua hệ số Gini Bên cạnh đó, chúng tôi tiến hành đánh giá hiệu suất, cho điểm từng mô hình bằng cách sử dụng phương pháp đánh giá chéo (xác nhận chéo 10 lần – cross validation, fold = 10), đảm bảo độ ổn định của mô hình Để tối ưu mô hình nghiên cứu sử dụng thuật toán CART thông qua tối ưu tham số.

Các độ đo dùng để so sánh các mô hình bao gồm: accuracy, recall, precision, F1-score Trong đó, accuracy (độ chính xác) là tỷ lệ giữa các dự đoán đúng trên tổng số dự đoán Recall là tỷ lệ số điểm “nhãn 1” của mô hình dự đoán đúng trên tổng số điểm thật sự là “nhãn 1” ban đầu Precision là tỷ lệ số điểm “nhãn 1” mô hình dự đoán đúng trên tổng số điểm mô hình dự đoán là “nhãn 1” F1-score là trung bình điều hòa (harmonic mean) của precision và recall (giả sử hai đại lượng này khác 0), F1-score được tính theo công thức: 2/F1 =1/precision+1/recall. Đối với đáp ứng lâm sàng: Mô hình cây quyết định (Decision Tree) được xây dựng trong hai trường hợp, thứ nhất là tiến hành lựa chọn thuộc tính trước khi đưa vào phân tích mô hình bằng phân tích chọn biến BMA, thứ hai là tất cả các thuộc tính đều được đưa vào phân tích. Đối với HCCH: Đầu tiên, lựa chọn yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa trước khi đưa vào mô hình qua phân tích hồi qui đơn biến để chọn ra yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa Sau đó, mô hình cây quyết định được xây dựng trong 2 trường hợp Trường hợp 1, đưa toàn bộ các yếu tố trên vào phân tích mô hình Trường hợp 2, sử dụng chọn biến một lần nữa bằng mô hình BMA, chỉ đưa các biến mà BMA gợi ý vào phân tích mô hình cây quyết định Ở trường hợp 1, nếu tồn tại hai yếu tố ảnh hưởng phản ánh cùng chỉ số đo chỉ khác nhau về dạng biến (liên tục, nhị phân), thì nghiên cứu tiến hành phân tích thêm 2 trường hợp: chỉ giữ lại biến dạng liên tục (trường hợp 3), hoặc chỉ giữ lại dạng biến nhị phân (trường hợp 4) Biến nhị phân xác định cho mỗi chỉ số trong nghiên cứu này đều dựa vào chuẩn thực hành trong lâm sàng, và tiêu chuẩn NCEP ATP III cho người châu Á tương ứng với chỉ số đó [5].

Nghiên cứu sử dụng thống kê mô tả: mean ± SD cho biến có phân bố chuẩn hoặc gần chuẩn; trung vị (tứ phân vị) cho biến phân bố không chuẩn Sử dụng thống kê so sánh với biến liên tục: t.test (Kruskal wallis test) khi hai nhóm có phân bố chuẩn (không chuẩn) Với biến phân loại, Pearson square test khi có tối thiểu từ 5 quan sát trở lên ở tất cả các nhóm, Fisher exact test khi tồn tại 1 nhóm có dưới 5 quan sát Khoảng tin cậy 95%, kết quả thống kê được coi là có ý nghĩa khi p-value

2.2 MỤC TIÊU 2: Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

2.2.1 Xây dựng hướng dẫn sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt được xây dựng theo phương pháp thảo luận nhóm tập trung với các chuyên gia thông qua sinh hoạt khoa học, lấy ý kiến đồng thuận (bao gồm các bác sĩ lâm sàng tại các khoa điều trị, cán bộ tâm lý, dược sĩ lâm sàng, nghiên cứu viên), chuyên gia tim mạch và nội tiết chuyển hóa Các bước xây dựng theo thứ tự như sau:

Bước 1: Nhóm nghiên cứu chuẩn bị tài liệu cho thảo luận nhóm tập trung, sinh hoạt khoa học tại bệnh viện, và xin ý kiến chuyên gia về dự thảo hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt Dự thảo này được nhóm nghiên cứu xây dựng dựa trên: kết quả phân tích tình hình sử dụng olanzapin tại Bệnh việnTâm thần Trung ương 1 (mục tiêu 1), các hướng dẫn sử dụng olanzapin tại ViệtNam và trên thế giới đang được sử dụng hiện nay và các tài liệu chuyên môn khác như Micromedex’s Drug Interaction; Lexicomp; AHFS (2022) Drug information(Bảng 2.1)

Bảng 2.1 Cơ sở dữ liệu xây dựng hướng dẫn sử dụng olanzapin

TT Tên cơ sở dữ liệu TLTK

1 Dược Thư Quốc gia Việt Nam năm 2018 [3]

3 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh tâm thần kinh của Mỹ [50]

5 Tờ hướng dẫn sử dụng Olanzapin lưu hành tại Việt

Nam được BYT phê duyệt đang sử dụng tại viện

6 Kết quả phân tích tình hình sử dụng thuốc đã thực hiện ở mục tiêu 1

Báo cáo giới thiệu dự thảo hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL và các nội dung chính cần xin ý kiến nhóm chuyên gia.

Bước 2: Tổ chức họp sinh hoạt khoa học tại bệnh viện, tiến hành thảo luận nhóm tập trung, và xin ý kiến đồng thuận của bác sĩ điều trị và chuyên gia lâm sàng cho bản thảo về hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện.

Bước 3: Tiếp tục lấy ý kiến đồng thuận đến khi có đồng thuận hoàn toàn và chỉnh sửa hướng dẫn sử dụng olanzapin cuối cùng (Phụ lục VII).

2.2.2.Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Mục tiêu 3: Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng Ở mục tiêu này, nghiên cứu được tiến hành triển khai và phân tích hiệu quả các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI ® đã được xây dựng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1.

Bệnh nhân TTPL được điều trị nội trú tại Bệnh viện Tâm thần Tung ương 1 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

Các cảnh báo thuốc và hỗ trợ ra quyết định lâm sàng trên phần mềm CDS- OLAI ® , các trao đổi của dược sĩ lâm sàng và đồng thuận của bác sĩ điều trị.

- Bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin

- Bệnh nhân được đánh giá bằng thang điểm BPRS ban đầu

- Bệnh nhân được đánh giá HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III

- Thời gian điều trị từ 1 tuần trở lên

- Tiền sử mắc bệnh động kinh hoặc có tổn thương thực thể ở não (chấn thương sọ não, u não)

- Tiền sử nghiện rượu, ma túy

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia cân đo.

 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu theo dõi dọc có phân tích can thiệp

 Cỡ mẫu nghiên cứu: Nghiên cứu thu dung toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, bắt đầu từ tháng 04/2022 đến tháng 08/2022 Quy trình thu dung bệnh nhân được mô tả chi tiết ở hình 2.3.

 Quy trình nghiên cứu: Mỗi bệnh nhân nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu được theo dõi từ lúc vào viện đến khi ra viện bởi nhóm nghiên cứu, bao gồm bác sĩ điều trị (BSĐT), dược sĩ lâm sàng (DSLS), điều dưỡng(ĐD) và nghiên cứu viên được Tiến trình nghiên cứu từng bệnh nhân trong mục tiêu 3 được mô tả chi tiết trong Hình 2.3.

- DSLS: Xem sổ tổng hợp thuốc điều trị cho BN tại khoa để chọn các BN TTPL có mã F20

BSĐT: khám, khai thác các triệu chứng tiền sử bệnh, tiền sử dùng thuốc, chẩn đoán tâm thần phân liệt (TTPL) có mã bệnh F20 BSĐT: Chỉ định các xét nghiệm và đơn thuốc điều trị ĐD: Đo vòng eo, cân nặng, nhịp tim, huyết áp

(các thông tin được ghi vào bệnh án)

BN tâm thần nhập khoa (từ phòng khám)

Kết quả cảnh báo các vấn đề liên quan đến thuốc khác Kết quả dự đoán có HCCH (cho BN không có HCCH ban đầu) Kết quả dự đoán hiệu quả đáp ứng

- DSLS và BSĐT thực hiện các ứng dụng, xem kết quả cảnh báo hiệu quả, an toàn thuốc trên BN TTPL có chỉ định olanzapin từ phần mềm quản lý CDS-OLAI

- Các kết quả cảnh báo gồm:

BN nghiên cứu có và không có HCCH đƣợc quản lý trên phần mềm

Khi có kết quả xét nghiệm trả về khoa, BSĐT sẽ xác định tình trạng HCCH và các tình trạng bệnh khác

DSLS và/hoặc BSĐT: Nhập các thông tin xét nghiệm và tình trạng HCCH hay các tình trạng bện khác đƣợc bác sĩ xác định vào phần mềm quản lý CDS-OLAI

BN TTPL có chỉ định olanzapin tại khoa

- DSLS và/hoặc BSĐT: Nhập thông tin đặc điểm của BN TTPL có chỉ định olanzapin và quá trình điều trị từ bệnh án giấy vào phần mềm quản lý CDS-OLAI

DSLS trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh báo từ phần mềm để đồng thuận thực hiện:

- BSĐT: Đánh giá điểm BPRS lấy từ phần mềm

BN TTPL đƣợc điều trị tại khoa

DSLS trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh báo từ phần mềm để đồng thuận thực hiện:

BN trong mẫu nghiên cứu đƣợc quản lý trên phần mềm

BSĐT: Đánh giá thang điểm BPRS lấy từ phần mềm và chỉ định xét nghiệm sinh hóa ĐD: Đo vòng eo, cân nặng, huyết áp, nhịp tim

BN trong mẫu nghiên cứu đƣợc quản lý trên phần mềm BSĐT: Đánh giá thang điểm BPRS lấy từ phần mềm ĐD: Đo vòng eo, cân nặng, nhịp tim, huyết áp

Hình 2.3 Quy trình nghiên cứu trên bệnh nhân thử nghiệm can thiệp Chú thích: DSLS: dược sĩ lâm sàng; BSĐT: bác sĩ điều trị; ĐD: điều dưỡng;

BN: bệnh nhân; HCCH: hội chứng chuyển hóa; CDS-OLAI: tên phần mềm CDSS

DSLS trao đổi với BSĐT dựa trên các kết quả cảnh

 Quy trình đi lâm sàng của các dược sĩ lâm sàng và/hoặc nghiên cứu viên:

Với bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu:

- Bước 1 : Dược sĩ lâm sàng (DSLS) và nghiên cứu viên xuống khoa lâm sàng hàng ngày, dựa trên sổ tổng hợp thuốc tại khoa để chọn các bệnh nhân TTPL có mã F20 hoặc theo dõi F20 đang được sử dụng olanzapin Sau đó DSLS và/hoặc bác sĩ điều trị (BSĐT) nhập các thông tin đặc điểm của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin, các đặc điểm xét nghiệm và quá trình điều trị bằng thuốc lấy các thông tin từ hồ sơ bệnh án giấy, sau đó nhập vào phần mềm quản lý CDS-OLAI ®

- Bước 2: Tại các thời điểm ngày 2 (T0), tuần 2 (T2), tuần 4 (T4) và tuần 8

Các quy ước và đánh giá chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Các quy ước chính trong nghiên cứu

2.4.1.1 Quy ước về liều cao (high dose)

Theo Hướng dẫn đồng thuận của Học viện Tâm thần học Hoàng Gia (Royal College of Psychiatrists – 2008) định nghĩa liều cao của các thuốc an thần kinh là tổng liều hàng ngày vượt quá giới hạn trên của liều được khuyến cáo trong BNF - Dược thư quốc gia Anh [51], [182] Dược thư quốc gia Anh khuyến cáo sử dụng olanzapin từ 5 – 20 mg/ngày trong điều trị tâm thần phân liệt [51] Vậy theo định nghĩa này, liều cao olanzapin là liều lớn hơn 20 mg/ngày.

Trong nghiên cứu được thực hiện bởi Sanjiv Kumra và cộng sự (2008) so sánh clozapin và olanzapin liều cao, với liều cao olanzapin được định nghĩa là liều lớn hơn 20 mg/ngày [135] Nhiều nghiên cứu khác như nghiên cứu của Kinon B.J. và cộng sự (2008) [130], Malcolm Mitchell và cộng sự (2006) [158], Citrome và Kantrowitz (2009) cũng có định nghĩa tương tự [72].

Từ đó, chúng tôi quy ước chế độ “liều cao” olanzapin trong nghiên cứu này là liều lớn hơn 20 mg/ngày.

Ngoài ra, theo hướng dẫn điều trị Maudsley năm 2018 [86], liều cao đối với đa trị thuốc an thần kinh còn được định nghĩa là tổng liều cao tích lũy trên 100%. Nên chúng tôi có thêm định nghĩa “liều cao tích lũy” thuốc an thần kinh.

2.4.1.2 Quy ước về cải thiện triệu chứng trên lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi quy ước “có đáp ứng điều trị trên lâm sàng” ở bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin khi điểm BPRS giảm ≥40% so với thời điểm bắt đầu theo dõi Mức đáp ứng này dựa theo nghiên cứu của tác giả Sanger T.M và cộng sự khi nghiên cứu đáp ứng điều trị của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin trong thời gian khoảng 8 tuần [185] Đây cũng là ngưỡng đáp ứng được nhiều tác giả khác áp dụng trong nghiên cứu hiệu quả điều trị TTPL bằng thang BPRS [63], [81], [211].

Bên cạnh đó, một số nghiên cứu về khả năng dự đoán đáp ứng điều trị TTPL bằng olanzapin có sử dụng khái niệm “đáp ứng sớm” (early response) trong những tuần đầu của quá trình điều trị Theo Sanger và cộng sự, có “đáp ứng sớm” trong điều trị TTPL được định nghĩa là giảm điểm BPRS sau 2 tuần điều ≥ 20% [185].

2.4.1.3 Quy ước về thời điểm mốc thu thập và đánh giá trong nghiên cứu

- T0: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin có thể dao động từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3.

- T2: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ 2

- T16: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin vào tuần thứ

- T0: thời điểm đánh giá và thu thập thông tin có thể dao động từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3.

2.4.1.4 Quy ước về xác định biến cố bất lợi trong nghiên cứu

Chúng tôi áp dụng bảng “Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi” phiên bản 5.0 (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 ) [115], để xác định các biến cố thu nhận được trong quá trình nghiên cứu Một số biến cố không qui định trong danh mục CTCAE 5.0, chúng tôi sử dụng ngưỡng xác định thường quy trong thực hành lâm sàng Quy ước về biến cố này như sau:

- Biến cố tăng nhịp tim (nhịp xoang): tại thời điểm ban đầu ≤ 100 nhịp/ phút; tại thời điểm đánh giá > 100 nhịp/phút.

- Biến cố giảm nhịp tim (nhịp xoang): tại thời điểm ban đầu ≥ 60 nhịp/ phút; tại thời điểm đánh giá < 60 nhịp/phút.

- Biến cố tăng huyết áp: HATT và HATTr ban đầu < 140/90 mmHg, tại thời điểm đánh giá HATT và hoặc HATTr ≥ 140/90 mmHg.

- Biến cố kéo dài khoảng QT: QTc tại thời điểm bắt đầu theo dõi nhỏ hơn

450 ms và QTc tại thời điểm đánh giá lớn hơn hoặc bằng 450 ms Ngoài ra nghiên cứu xác định thêm biến cố phụ: kéo dài khoảng QTc ≥ 60 ms so với ban đầu; và kéo dài khoảng QTc ≥ 10% so với ban đầu.

- Biến cố tăng cân: cân nặng tăng ≥ 7% so với thời điểm trước khi điều trị.

- Các biến cố lâm sàng (buồn ngủ, mất ngủ, đau đầu, chóng mặt, táo bón, khô miệng, nhìn mờ) được nghiên cứu viên, điều dưỡng ghi nhận, BSĐT xác định lại: xuất hiện trong thời gian theo dõi và trước theo dõi không có các tình trạng này.

- Biến cố tăng đường huyết: đường huyết lúc đói tại thời điểm bắt đầu theo dõi nhỏ < 7,0 mmol/L và đường huyết tại thời điểm đánh giá lớn hơn ≥ 7,0 mmol/L.

- Biến cố tăng cholesterol máu: cholesterol tại thời điểm bắt đầu theo dõi 37 mmol/L; hoặc ASAT tại thời điểm ban đầu

>37 mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 1,5 lần giá trị ban đầu.

- Biến cố tăng enzym ALAT: ALAT tại thời điểm bắt đầu theo dõi ≤ 41 mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 41 mmol/L; hoặc ALAT tại thời điểm ban đầu

> 41 mmol/L và tại thời điểm đánh giá > 1,5 lần giá trị ban đầu.

- Biến cố hạ HDL: HDL tại thời điểm ban đầu > 1,0 (1,3) mmol/L với nam (nữ) và tại thời điểm theo dõi ≤ 1,0 (1,3) mmol/L với nam (nữ)

- Biến cố tăng LDL: LDL tại thời điểm ban đầu < 3,4 mmol/L và tại thời điểm theo dõi ≥ 3,4 mmol/L.

2.4.1.5 Quy ước về hội chứng chuyển hóa Đối với hội chứng chuyển hóa không có trong CTCAE v5.0, nhóm nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia của Hoa

Kỳ (NCEP ATP III - National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) dành cho người châu Á [108].

Bệnh nhân gặp phải hội chứng chuyển hóa khi tại thời điểm bắt đầu theo dõi bệnh nhân thỏa mãn ít hơn 3 tiêu chuẩn và tại thời điểm đánh giá bệnh nhân đáp ứng có ít nhất 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau:

- Vòng eo ≥ 90 cm với nam và ≥ 80 cm với nữ

- Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85 mmHg.

- Glucose máu lúc đói ≥ 5,6 mmol/L (110 mg/dL)

- HDL - cholesterol < 1,0 mmol/L (40 mg/dL) với nam và < 1,3 mmol/L (50 mg/dL) với nữ.

2.4.1.6 Tiêu chí về cải thiện triệu chứng lâm sàng khi sử dụng olanzapin

Hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng được đánh giá thông qua mức giảm điểm theo thang đánh giá tâm thần ngắn BPRS trên triệu chứng âm tính, triệu chứng dương tính, triệu chứng khác và triệu chứng toàn bộ giữa 2 thời điểm trong quá trình điều trị.

Giảm điểm BPRS tính theo công thức đã được áp dụng trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc như sau [42]: % giảm điểm triệu chứng toàn bộ (BPRS trước - BPRS sau) / (BPRS trước - 18) × 100% Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng dựa vào thang đánh giá tâm thần BPRS được tiến hành bởi bác sĩ ở các thời điểm T0 ,T2, T4, T8, T12; T16 hoặc khi ra viện.

2.4.1.7 Đánh giá yếu tố ảnh hưởng

- Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng olanzapin trong quá trình điều trị được xác định các yếu tố ảnh hưởng dựa trên phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến Nghiên cứu của chúng tôi chỉ đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện hội chứng chuyển hóa và hiệu quả điều trị.

- Đánh giá các tiêu chí khác: Đối với một số chỉ số nghiên cứu hay biến cố lâm sàng, cận lâm sàng chưa được ghi nhận thường quy trong bệnh án, thì nhóm nghiên cứu tiến hành xác định và ghi nhận vào sổ tay nghiên cứu như sau:

+ Tiêu chí cân nặng: Cân nặng được đo vào thời điểm T0, T2, T4, T8; T12; T16 Các lần cân trên 1 bệnh nhân cùng 1 thời điểm trong ngày và cân trên cùng 1 cân để tránh sai số.

Đạo đức nghiên cứu

Việc thu thập thông tin dựa trên mục đích của đề cương nghiên cứu đã được sự cho phép của hội đồng đánh giá đề cương nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội và Hội đồng Khoa học và Đạo đức trong nghiên cứu y sinh tại Bệnh viên Tâm thần Trung ương 1 (Phụ lục II) Đảm bảo an toàn, bảo mật thông tin cá nhân của bệnh nhân.

Việc thu thập thông tin từ bác sĩ đều dựa trên sự tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu, hoàn toàn đảm bảo bí mật thông tin cá nhân, chỉ sử dụng phần số liệu thống kê chung Nghiên cứu nhằm cung cấp công cụ hỗ trợ tối ưu nhất cho bác sĩ điều trị trong việc quản lý bệnh nhân TTPL và theo dõi sử dụng thuốc nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

3.1.1.1 Đặc điểm nhân trắc, tiền sử Đặc điểm nhân trắc, tiền sử điều trị, đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL và sử dụng thuốc của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 3.1.

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc và tiền sử của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm nhân trắc Kết quả

Hút thuốc lá thường xuyên, n (%) 48 (20,7)

Tiền sử có đáp ứng thuốc, n (%) 127 (54,7)

Tiền sử đã dùng olanzapin, n (%) 90 (38,8)

Tiền sử CHO ≥ 6.2 và/hoặc triglycerid ≥ 1,7 , n (%) 18 (7,8)

Tiền sử tăng huyết áp ≥ 140/90, n (%) 8 (3,4)

Sử dụng haloperidol và chlorpromazin trước chuyển phác đồ olanzapin, n (%)

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39,0 ± 11,0, phần lớn bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu là nam giới (81,9%) Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc lá thường xuyên là 20,7% Có 54,7% bệnh nhân có tiền sử đã từng đáp ứng với điều trị thuốc an thần kinh trước đây, và 38,8% bệnh nhân có tiền sử đã từng dùng olanzapin ít nhất một lần trong các điều trị trước.

3.1.1.2 Đặc điểm bệnh TTPL của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm bệnh TTPL của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng, thể hiện trong bảng 3.2 dưới đây:

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh TTPL của mẫu nghiên cứu (N#2) Đặc điểm lâm sàng bệnh TTPL Kết quả

Thời gian mắc bệnh, TV (min - max) 10 (1-40)

Giai đoạn mới mắc (điều trị lần đầu) 40 (17,2) Điểm BPRS ban đầu Toàn bộ, TB ± ĐLC 51,1 ± 6,8

Thời gian mắc bệnh có trung vị là 10 năm, thấp nhất là dưới 1 năm và cao nhất là 40 năm Thể bệnh di chứng và paranoid chiếm phần lớn trong nghiên cứu, lần lượt là 44,0% và 37,1%, các thể còn lại chỉ chiếm 19,9% Phần lớn bệnh nhân vào viện trong tình trạng cấp tính (có các triệu chứng từ mức độ tương đối nặng trở lên), chiếm 61,6% Có 17,2% bệnh nhân được điều trị lần đầu (mới chẩn đoán mắc TTPL hoặc đã chẩn đoán nhưng chưa điều trị) Trung bình điểm lâm sàng triệu chứng bệnh TTPL qua thang tâm thần ngắn BPRS là 51,1 ± 6,8.

3.1.1.3 Đặc điểm chuyển hóa của bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm chuyển hóa của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu thể hiện qua bảng 3.3:

Bảng 3.3 Chỉ số cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm chuyển hóa Đơn vị N Kết quả

ASAT ban đầu [TV (TPV)] U/L 229 40,0 (39,3)

ALAT ban đầu [TV (TPV)] U/L 230 32,0 (21,9)

Vòng eo ban đầu (TB ± ĐLC) cm 216 79,5 ± 8,3

Huyết áp tâm thu (TB ± ĐLC) mmHg 232 116,6 ± 8,0 Huyết áp tâm trương (TB ± ĐLC) mmHg 232 74,5 ± 6,3 Glucose máu ban đầu (TB ± ĐLC) mmol/L 230 5,84 ± 1,99 Triglycerid ban đầu [TV (TPV)] mmol/L 213 1,60 (1,50)

CHO ban đầu (TB ± ĐLC) mmol/L 218 4,77 ± 1,14

HDL ban đầu (TB ± ĐLC) mmol/L 168 1,18 ± 0,29

LDL ban đầu (TB ± ĐLC) mmol/L 167 2,6 ± 1,0

Có hội chứng chuyển hóa n (%) 232 44 (19,0)

Trung vị (tứ phân vị) của hoạt độ enzym gan ASAT và ALAT lần lượt là 40,0 (39,3) và 32,0 (21,9) đơn vị, trung vị (tứ phân vị) của nồng độ triglycerid là 1,60 (1,50) mmol/L Các chỉ số còn lại như chu vi eo, huyết áp, nồng độ glucose, cholesterol, HDL, LDL trong máu ban đầu đều phân bố chuẩn Trong đó về giá trị trung bình, chỉ số nồng độ glucose máu ở mức 5,84 mmol/L có giá trị tương đối cao, cao hơn so với tiêu chuẩn xét hội chứng chuyển hóa của NCEP ATP III là 5,6 mmol/L Các chỉ số còn lại có giá trị trung bình nhìn chung ở trong giới hạn bình thường Bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu có mắc hội chứng chuyển hóa tại thời điểm ban đầu gặp với tỷ lệ là 19,0%.

3.1.1.4 Đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị TTPL

Trong nghiên cứu này, olanzapin có thể được sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc chỉnh khí sắc, hay thuốc an thần kinh khác, chi tiết được thể hiện trong bảng 3.4 dưới đây:

Bảng 3.4 Đặc điểm sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả

Liều olanzapin, mg/ngày Liều ban đầu, TV (min-max) 20 (5-30)

Liều duy trì, TV (min-max) 20 (10-30)

Liều cao tích lũy của thuốc ATK trong phác đồ

Liều tích lũy >100%, n (%) 105 (45,3) Đặc điểm dò liều olanzapin, n (%) có dò liều 55 (23,7) không dò liều 177 (76,3)

Khoảng cách đưa liều olanzapin, n (%)

ATK: an thần kinh; Liều cao tích lũy thuốc ATK = tổng các giá trị phần trăm của liều mỗi thuốc an thần kinh khi so với liều tối đa khuyến cáo của thuốc đó

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được sử dụng olanzapin chủ yếu với liều

20 mg/ngày, là liều tối đa khuyến cáo của nhà sản xuất Liều olanzapin duy trì của bệnh nhân dao động từ 10 đến 30 mg/ngày Về tình trạng sử dụng liều trên liều khuyến cáo, trong mẫu có 72 bệnh nhân (31,0%) sử dụng liều olanzapin từ 25 mg/ngày trở lên Bên cạnh đó, có tới 45,3% bệnh nhân được sử dụng tổng liều thuốc an thần kinh tích lũy cao trên 100% Có tới 86,6% chia liều olanzapin ra 2 lần dùng trong ngày, vào các thời điểm 10 giờ sáng và 20 giờ tối.

Thuốc được phối hợp nhiều nhất với olanzapin gặp trong mẫu nghiên cứu là valproat, với tỷ lệ tới 40,6% Ở những ngày đầu vào viện, bệnh nhân có 24,1% bệnh nhân được sử dụng thuốc an thần diazepam đường uống để làm dịu tình trạng cấp tính, tuy nhiên không kéo dài quá 15 ngày Phần lớn phác đồ trong mẫu nghiên cứu này là đơn trị liệu, tuy nhiên có tổng 55 bệnh nhân được sử dụng phối hợp với ít nhất một loại thuốc an thần kinh khác, chiếm 23,7%.

3.1.2 Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin

3.1.2.1 Đặc điểm hiệu quả cải thiện triệu chứng trên bệnh nhân nghiên cứu

Hiệu quả cải thiện triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu được thể hiện qua mức độ giảm điểm thang tâm thần ngắn BPRS.

Giá trị Thời gian điều trị nội trú, tuần Sau điều trị, (toàn bộ mẫu)

Tỷ lệ BN đáp ứng, n (%)

Bảng 3.5 Giảm điểm BPRS so với ban đầu theo độ dài đợt điều trị của bệnh nhân

Cải thiện điểm lâm sàng BPRS là mức giảm điểm lâm sàng BPRS sau điều trị so với ban đầu Giảm điểm BPRS trung bình trong toàn bộ mẫu nghiên cứu là: -16,2 ± 6,9 Điểm BPRS trung bình có xu hướng giảm theo thời gian điều trị tại bệnh viện Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ≥ 40% điểm BPRS tăng từ 60,8 % lên 79,3% khi thời điểm đánh giá tăng từ tuần 4 lên tuần 8 Tuy nhiên sau đó tỷ lệ này không tăng nữa tại các thời điểm sau 8 tuần điều trị Tỷ lệ đáp ứng chung sau điều trị nội trú của tất cả mẫu nghiên cứu là 76,3%.

Liều olanzapin (>20 mg/ngày) Giới tính (0: nữ; 1: nam)

3.1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả cải thiện triệu chứng của BN TTPL

Các yếu tố về đặc điểm bệnh nhân, bệnh TTPL, đặc điểm sử dụng thuốc, và tiền sử đáp ứng thuốc được đưa vào phân tích BMA để lựa chọn các biến khả dĩ cho phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới độ giảm điểm BPRS.

Bảng 3.6 Phân tích hồi qui đa biến yếu tố ảnh hưởng đến giảm điểm BPRS Đặc điểm Tần suất Hệ số ảnh OR (95%CI) P xuất hiện hưởng

Không rõ tiền sử đáp ứng 93,9 -3,47 0,03 (0,00-0,26) 0,001

Tiền sử có đáp ứng thuốc 97,7 -4,16 0,02 (0,00-0,11) 0,000

44,7 -2,09 0,12 (0,03-0,56) 0,007 a b Điểm BPRS ban đầu Tiền sử đáp ứng thuốc ATK

(0: không đáp ứng; 1: không rõ tiền sử; 2: có đáp ứng) c d

Hình 3.1 Ảnh hưởng của các yếu tố lên giảm điểm BPRS sau điều trị

Các biến được đề xuất qua phân tích này được lựa chọn để phân tích hồi qui tuyến tính đa biến Với mục đích tìm hiểu mức độ ảnh hưởng của các yếu tố có ý nghĩa trên lâm sàng, đồng thời có mức độ giải thích độ dao động phương sai cao nhất, chúng tôi chọn mô hình có giá trị BIC cao thứ ba, gồm 4 yếu tố, là mô hình giải thích được nhiều nhất phương sai điểm BPRS, r 2 = 45,4 (Phụ lục III.A) Phân tích hồi qui đa biến cho kết quả ở bảng 3.6 và hình 3.1., cả 4 yếu tố dự đoán đều có ý nghĩa thống kê và mô hình giải thích được 44,3% dao động giảm điểm BPRS.

Gi ảm Gi ảm Gi ảm Gi ảm

3.1.2.3 Phân tích yếu tố ảnh hưởng và mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng

 Lựa chọn mô hình dự đoán

Một mô hình học máy dự đoán hiệu quả đáp ứng, cần thực hiện các bước: thu thập dữ liệu, chuẩn bị dữ liệu, lựa chọn mô hình, huấn luyện mô hình, đánh giá mô hình Dữ liệu đầu vào để chạy mô hình sau bước thu thập như đã trình bày ở mục 3.1.1., được nhập vào excel, mã hóa theo qui chuẩn tương thích với phần mềm học máy hiện hành Tại bước này, chúng tôi tiến hành lựa chọn mô hình dự đoán học máy phù hợp với tính chất bộ dữ liệu Trong các mô hình học máy hiện nay, thuật toán cây quyết định (Decision Tree) là có khả năng đáp ứng được toàn diện nhất các tiêu chuẩn này, với khả năng dự đoán cao, kết quả có tính trực quan, dễ phiên giải Ngoài ra trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng 2 phương án lựa chọn biến số để đưa vào chạy mô hình: có và không chọn biến thông qua phân tích BMA. Tiếp theo là bước huấn luyện mô hình.

 Huấn luyện mô hình học máy Ở phương án thứ nhất, các yếu tố đầu vào liên quan đến quá trình điều trị của bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin được đưa vào phân tích BMA để lựa chọn các yếu tố ảnh hưởng tiềm năng cho mô hình cây quyết định Kết quả của phân tích này là đưa ra 5 mô hình có xác suất hậu định cao nhất (Phụ lục III.B) Các biến xuất hiện trong các mô hình này (bao gồm: tiền sử đáp ứng thuốc, đáp ứng sớm tại thời điểm 2 tuần, liều dùng olanzapin, tình trạng có HCCH ban đầu và giai đoạn bệnh) tiếp theo được đưa vào phân tích mô hình cây quyết định nhằm khẳng định lại các yếu tố có tính dự đoán ổn định hơn cho biến đầu ra là hiệu quả đáp ứng lâm sàng Ở đây chúng tôi chia mẫu huấn luyện và mẫu kiểm định theo tỷ lệ 0,8/0,2, sử dụng kỹ thuật tái lấy mẫu chéo (cross-validated resampling, 10-fold), mô hình lần lượt được xây dựng trên 9 phần dữ liệu, để chọn ra mô hình tối ưu nhất, và có tinh chỉnh dữ liệu bằng kỹ thuật cắt tỉa (pruning), cuối cùng thu được kết quả mô hình cây quyết định (ở hình 3.2.a) Sau đó, mô hình được thử nghiệm lại trên tập kiểm định thu được ma trận nhầm lẫn (confusion matrix) tương ứng (hình 3.3a.).

Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

3.2.1 Xây dựng hướng dẫn sử dụng olanzapin cho điều trị bệnh nhân TTPL

Nhóm nghiên cứu cùng các dược sĩ lâm sàng (DSLS) của bệnh viện đã xây dựng Hướng dẫn sử dụng olanzapin dựa theo các y văn, hướng dẫn điều trị và tổng hợp một số kết quả nghiên cứu của mục tiêu 1 Kết quả thu được bản dự thảo Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện Sau đó, thông qua phòng Nghiên cứu khoa học và Hợp tác quốc tế của bệnh viện tổ chức một buổi sinh hoạt khoa học, xin ý kiến từ các bác sĩ điều trị tại tất cả khoa lâm sàng có điều trị bệnh nhân TTPL.

3.2.1.1 Kết quả lấy ý kiến cho Hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện

Các nội dung của Hướng dẫn olanzapin được nhóm nghiên cứu xây dựng, sau đó xin ý kiến trên tất cả bác sĩ chuyên khoa tại các khoa có điều trị bệnh nhân TTPL, thông qua hình thức sinh hoạt khoa học tại bệnh viện Có mặt 14/20 bác sĩ. Các bác sĩ vắng mặt nhóm nghiên cứu gửi trực tiếp bản dự thảo Hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện để lấy góp ý cho từng nội dung.

Bảng 3.16 Kết quả lấy ý kiến cho dự thảo Hướng dẫn sử dụng thuốc olanzapin

TT Nội dung dự thảo Đồng ý hoàn toàn, n (%) Đồng ý, có sửa chữa, n (%) Không đồng ý

1 Mục đích, phạm vi áp dụng 20 (100,0) 0 0

5 Chế độ liều đặc biệt 19 (95,0) 1 (5,0) 0

6 Liều trên BN suy thận 20 (100,0) 0 0

7 Liều trên BN suy gan 17 (85,0) 3 (15,0) 0

10 Giám sát độ an toàn 14 (70,0) 6 (30,0) 0

11 Quản lý tương tác thuốc 19 (95,0) 1 (5,0) 0

Tất cả các nội dung nhận được sự đồng thuận cao từ phía bác sĩ lâm sàng, từ

“cách dùng” và “giám sát độ an toàn” thì tỷ lệ “đồng ý có sửa chữa” từ 25 đến 30%. Trong đó các lý do chủ yếu bao gồm:

- “Liều khởi đầu có thể dùng từ 20 mg/ngày để thu được đáp ứng sớm hơn dựa theo mức độ nặng của triệu chứng lâm sàng; và tiền sử liều cho đáp ứng.”

- “Số lần dùng 2 lần trong ngày để phù hợp 2 giấc ngủ trưa/tối của bệnh nhân.”

- “Giám sát HCCH cần phải làm thêm chỉ số nồng độ HDL nhưng hiện giai đoạn này bệnh viện chưa có hóa chất xét nghiệm.”

- “Quản lý tương tác thuốc cần cập nhật mở rộng cho các thuốc khác thuộc các nhóm khác nhau.”

3.2.1.2 Hướng dẫn sử dụng olanzapin được phê duyệt của bệnh viện

Bản Hướng dẫn sử dụng olanzapin cuối cùng (Phụ lục VI, VII) và kèm theo danh mục tương tác thuốc (Phụ lục IV) được thông qua và ban hành bởi Phòng Nghiên cứu Khoa học của bệnh viện bao gồm 10 mục nội dung.

3.2.2 Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

3.2.2.1 Xác định các yêu cầu và giải pháp

Từ đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ở mục tiêu 1 và các yêu cầu thông tin cần giám sát trong tờ Hướng dẫn sử dụng được xây dựng, nhóm nghiên cứu tiến hành thảo luận tập trung với các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân TTPL để lựa chọn kết quả các thông tin cần xây dựng, các yêu cầu cần đáp ứng để làm căn cứ thiết kế phần mềm phù hợp Bảng 3.17 trình bày về đặc điểm và yêu cầu của các nhóm thông tin cần có trong việc xây dựng phần mềm hỗ trợ ra quyết định lâm sàng:

Bảng 3.17 Đặc điểm và yêu cầu các thông tin theo dõi hiệu quả và độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

Thông tin Đặc điểm Yêu cầu

Tiền sử đáp ứng, tiền sử dụng ATK (loại thuốc, liều dùng)

Khó nhớ, khó khai thác, dễ mất thông tin khi tái khám nhiều lần

Rất cần lưu lại trên hệ thống và dễ dàng truy xuất khi cần

Tiền sử chuyển hóa, tim mạch của BN Khó nhớ, khó khai thác, khó hồi cứu bệnh án Rất cần lưu lại trên hệ thống và dễ dàng truy xuất khi cần Tiền sử ADR quan trọng khi sử dụng thuốc ATK trước đây

Không khai thác được chính xác từ bệnh nhân, khó hồi cứu bệnh án

Rất cần lưu lại trên hệ thống và dễ dàng truy xuất khi cần

Hiệu quả đáp ứng Thường được xác định định tính Cần hỗ trợ về tính điểm các thang lâm sàng và đáp ứng

Sử dụng thang lâm sàng tốn nhiều thời gian tính toán và đánh giá

Lưu vết kết quả cho lần điều trị sau

Theo dõi độ an toàn trên chuyển hóa Cần đối chiếu, so sánh, tổng hợp các tiêu chí (HCCH) Cần tính toán (tăng cân, tăng BMI)

Cần hỗ trợ tính năng này theo cách đơn giản nhất, nhanh nhất. Lưu vết kết quả

Theo dõi độ an toàn trên tim mạch Cần có các hướng dẫn phù hợp về thời điểm, Khó theo dõi một lúc nhiều bệnh nhân

Cần sự hợp tác từ các điều dưỡng (đo nhịp tim, huyết áp thường xuyên)

Cần được cung cấp thông tin tiền sử và thời điểm T0 Theo dõi độ an toàn trên tiêu hóa (táo bón, khô miệng, thèm ăn, chán ăn)

Khó theo dõi, khai thác ở tất cả các bệnh nhân

Khó can thiệp chế độ vận động ở tất cả bệnh nhân

Cần sự hợp tác từ đồng nghiệp là các điều dưỡng Độ an toàn trên ngoại tháp (chú ý ADR bồn chồn bất an)

Khó phân biệt triệu chứng bệnh Khó tiên lượng Cần thông tin tiền sử bồn chồn bất an khi dùng ATK trước

Cảnh báo quá liều Có thể dễ dàng tính được

Nhưng có thể bỏ sót các biện pháp cần đảm bảo trước khi sử dụng liều cao

Cần hệ thống hỗ trợ nhắc các cảnh báo và yêu cầu cần thực hiện,

Cần đưa ra cảnh báo tại thời điểm kê đơn Tương tác thuốc Tỷ lệ tương tác thuốc bất lợi mức độ nghiêm trọng khá nhiều.

Cần đưa ra cảnh báo tại thời điểm kê đơn, cách xử trí khi kê đơn cho mỗi bệnh nhân

Tỷ lệ biến cố và ADR khá cao Thiếu tài liệu hướng dẫn xử trí Cung cấp hướng dẫn cập nhật Các thông tin quản lý bệnh nhân TTPL như đã tổng hợp ở bảng 3.17 đều có ý nghĩa quan trọng và cần thiết cho bác sĩ điều trị để đưa ra quyết định lâm sàng phù hợp nhất cho bệnh nhân.

Từ các phân tích ở trên về các nhu cầu cần triển khai các hoạt động can thiệp có hiệu quả, hỗ trợ trong quản lý điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin, nhóm nghiên cứu tiến hành thiết kế phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng với các module hay nhóm module như mô tả trong bảng 3.18 dưới đây:

Bảng 3.18 Mô tả các module tính năng của phần mềm xây dựng

Module tính năng Mô tả Tính chất

1-Quản lý các thông tin bệnh nhân

Thông tin hành chính Cố định

Thông tin tiền sử Cố định

Thông tin nhân trắc, ban đầu Cố định 2-Quản lý theo dõi sử dụng thuốc

Thông tin theo dõi sử dụng thuốc, loại thuốc, liều, Động

Tính liều quy đổi Động

Cảnh báo quá liều Động

Cảnh báo tương tác thuốc Động

3-Quản lý diễn biến lâm sàng

Thông tin theo dõi diễn biến lâm sàng: nhịp tim, huyết áp, cân nặng Động

Tính tăng cân, BMI Động

Lưu biến cố liên quan đến thuốc (ADE) Động Cung cấp hướng dẫn xử trí ADR Cố định 4- Quản lý theo dõi cận lâm sàng Chỉ định xét nghiệm (sinh hóa, huyết học), điện tim ban đầu Động

Cung cấp thông tin tiền sử, dự đoán HCCH để ra quyết định xử trí phù hợp Động

Tính mức lọc cầu thận Động

Cảnh báo có HCCH xuất hiện Động

Lựa chọn phương án, tần số giám sát Động 5- Theo dõi diễn biến triệu chứng lâm sàng

Lưu thông tin định tính tóm tắt (triệu chứng TTPL, khác) Động

Cho điểm các mục thang lâm sàng, tính tổng, phần trăm giảm điểm, đáp ứng Động

Biểu đồ giảm điểm Động

Biểu đồ thời gian đáp ứng lần đầu Động 6-Hỗ trợ dự đoán hiệu quả đáp ứng, HCCH

Dự đoán hiệu quả đáp ứng Động

Dự đoán hội chứng chuyển hóa Động

7- Ra quyết định của bác sĩ điều trị

Lựa chọn phương án dùng olanzapin Động

Lập kế hoạch giám sát Động

Phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm

Quản lý nhật sử dụng ký

Thống kê lƣợt điều trị/Bác sĩ Phân quyền sử dụng hệ thống

Phân quyền sử dụng hệ thống

Thống kê lƣợt điều trị/Khoa

Dự đoán hội chứng chuyển hóa

Quản trị thông tin điều trị và đánh giá điểm BPRS

Thống kê lƣợt điều trị

Dự đoán hiệu quả đáp ứng thuốc

Quản trị thông tin cá nhân Quản trị nhóm người dùng

Hỗ trợ ra quyết định bằng mô hình trí tuệ nhân tạo

Quản lý bệnh nhân Quản trị hệ thống

Khi tính năng các module này của phần mềm hỗ trợ đáp ứng yêu cầu như mô tả ở bảng trên sẽ bao phủ được phần lớn thông tin về hiệu quả và an toàn trong điều trị TTPL khi bệnh nhân được chỉ định olanzapin Các trường thông tin trên có thể cố định hoặc thay đổi theo thời gian Bên cạnh đó, lượng thông tin này khá đa dạng nên có thể phải được thiết kế một cách tối ưu nhất để có thể tăng khả năng áp dụng và tối ưu về công năng sử dụng (Hình 3.5).

Hình 3.5 Sơ đồ kiến trúc tổng thể các chức năng của phần mềm

3.2.2.3 Lập trình phần mềm và thử nghiệm

Bước tiếp theo là lập trình phần mềm, đây là phần xây dựng có tính chất kỹ thuật chuyên sâu, dược sĩ lâm sàng phối hợp với các kỹ sư công nghệ thông tin để đưa ra được sản phẩm là phần mềm quản lý và hỗ trợ gồm các tính năng đáp ứng được các yêu cầu như trên Lập trình phần mềm đòi hỏi có kiến thức, kỹ thuật chuyên sâu ngành công nghệ thông tin Lập trình phần mềm được thực hiện bởi các kỹ sư công nghệ thông tin (các lập trình viên) Các lập trình viên đã tiến hành viết code theo các module chức năng đã được thiết kế, sau đó kết hợp thành một hệ thống hoàn chỉnh Sau khi hoàn thành bước lập trình phần mềm, các nghiên cứu viên kết hợp với các lập trình viên tiến hành bước thử nghiệm các tính năng phần mềm, phát hiện lỗi, hiệu chỉnh và hoàn thiện phần mềm Sau đó phần mềm được giới thiệu và thử nghiệm bởi các bác sĩ điều trị và dược sĩ tại bệnh viện Sơ đồ quản trị hệ thống của bước lập trình thể hiện ở hình 3.6 và trong phạm vi luận án, chúng tôi chỉ trình bày kết quả xây dựng theo từng tính năng dưới đây.

Hình 3.6 Sơ đồ kiến trúc hệ thống của phần mềm xây dựng

Chú thích: CSDL: cơ sở dữ liệu

 Tính năng quản lý thông tin chung

Tính năng lưu thông tin ban đầu ngoài các thông tin về hành chính, có thể giúp lưu lại các thông tin nhân trắc, tiền sử bệnh, tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, tiền sử tuân thủ điều trị trước nhập viện, tiền sử chuyển hóa, tim mạch cũng như một số ADE khác của người bệnh.

Bảng 3.19 Đặc điểm chức năng lưu thông tin ban đầu của phần mềm

Mô tả chức năng Số giao diện Số trường Tính chất

Thông tin nhân trắc 2 5 Cố định

Tiền sử bệnh 1 3 Cố định

Tiền sử đáp ứng thuốc ATK 1 10 Cố định

Tiền sử tuân thủ điều trị 1 4 Cố định

Tiền sử chuyển hóa, tim mạch, cũng như tiền sử một số ADE khác 1 20 Cố định

Có thể nhận thấy tính năng này khá toàn diện, có thể cung cấp được các thông tin liên quan đến việc ra quyết định lâm sàng cho người thầy thuốc Tiện lợi khi truy xuất tại bất kỳ thời điểm nào trong và sau quá trình điều trị.

 Tính năng quản lý thông tin theo dõi sử dụng thuốc

Tính năng lưu thông tin theo dõi sử dụng thuốc có thể cung cấp thông tin về quá trình điều trị theo thời gian, theo tuần hoặc theo ngày tùy loại thông tin.

Bảng 3.20 Đặc điểm chức năng lưu thông tin theo dõi sử dụng thuốc

Loại thông tin Số giao diện Số trường Tính chất Đặc điểm sử dụng olanzapin 1 5 Động

Tổng liều tích lũy thuốc ATK trong phác đồ 1 1 Real-time

Cảnh báo liều chế độ liều cao 1 2 Real-time

Cảnh báo tương tác thuốc 1 23 Real-time

Các thông tin về sử dụng thuốc tại một thời điểm nằm trong 1 giao diện, gồm các chỉ số được thiết kế dưới dạng “chỉ số động” cập nhật được theo thời gian.

Giao diện thông tin theo dõi sử dụng thuốc (xem phụ lục XII.)

 Tính năng quản lý thông tin theo dõi diễn biến lâm sàng

BÀN LUẬN

Tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng olanzapin trong mẫu nghiên cứu

4.1.1.1 Đặc điểm nhân trắc, tiền sử

 Về độ tuổi và giới tính

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39,0 ± 11,0, phần lớn bệnh nhân TTPL được chỉ định olanzapin trong mẫu nghiên cứu là nam giới (81,9%) Tỷ lệ này cao hơn kết quả công bố bởi McGrath và cộng sự (tỷ lệ hiện mắc của bệnh nhân nam gấp 1,4 lần bệnh nhân nữ) [155] Điều này có thể giải thích được là do đặc điểm sử dụng thuốc ở các khoa lâm sàng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 là khác nhau, và một số bác sĩ cho rằng bệnh nhân nữ dùng olanzapin đơn trị liệu thường ít đáp ứng, và lo ngại tác dụng phụ tăng cân nhiều trên bệnh nhân nữ Do đó, các bệnh nhân nữ ít được chỉ định olanzapin hơn Kết quả khảo sát về độ tuổi tương đồng so với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thanh Tuyền (2016) tại bệnh viện với tuổi trung bình là 41,2 ± 13,3 [26].

 Về thói quen hút thuốc

Mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được theo dõi về thói quen hút thuốc lá thông qua phỏng vấn điều dưỡng, bệnh nhân (mỗi bệnh nhân được phỏng vấn 2-4 lần, đánh giá độ lặp của mỗi lần phỏng vấn để đảm bảo câu trả lời là chính xác nhất) Trên thế giới cũng có nhiều định nghĩa về hút thuốc lá và trong các nghiên cứu khác nhau cũng đều đặt ra định nghĩa khác nhau về hút thuốc lá Tuy nhiên, đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu này là các bệnh nhân tâm thần, được điều trị nội trú, nghiên cứu của chúng tôi quy ước tình trạng hút thuốc lá theo tiêu chuẩn của WHO Đây cũng là quy ước về hút thuốc lá được tác giả Trịnh Thị Bích Huyền sử dụng khi nghiên cứu về hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thực hiện tại Viện Sức khỏe tâm thần Bạch Mai năm 2020 [13] Hút thuốc lá là yếu tố ảnh hưởng làm tăng chuyển hóa, giảm nồng độ olanzapin trong huyết tương Nếu việc hút thuốc lá ổn định thì nồng độ olanzapin trong máu được ổn định hơn so với đang hút thuốc mà ngừng, hoặc đang không hút thuốc chuyển sang hút thuốc [210] Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc lá thường xuyên (ngày nào cũng hút thuốc) trong nghiên cứu là 20,7% Cần có tư vấn cho các bệnh nhân này nếu hóa của olanzapin do đó làm giảm nồng độ olanzapin trong máu [103] Tờ thông tin sản phẩm của olanzapin của nhà sản xuất khuyến cáo tăng liều olanzapin ở bệnh nhân hút thuốc lá nếu cần thiết [34] Theo kết quả nghiên cứu của Haslemo T và cộng sự (2006), hút 7-12 điếu thuốc mỗi ngày mới làm chuyển hóa tối đa olanzapin và chỉ khuyến cáo giảm 50% liều khởi đầu ở những bệnh nhân không hút thuốc để giảm thiểu tác dụng không mong muốn [103] Đồng thời cũng chưa có hướng dẫn cụ thể và chi tiết nào về việc hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân TTPL có hút thuốc lá.

 Về tiền sử dùng thuốc

Khai thác tiền sử dùng thuốc cho thấy, chỉ có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (17,2%) chưa từng được điều trị, còn lại đa số bệnh nhân đã được điều trị bệnh tâm thần Trong đó, có 38,8% bệnh nhân đã từng dùng olanzapin ít nhất một lần trong các đợt điều trị trước đó Việc khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc của từng bệnh nhân là rất quan trọng, vì nó sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến vấn đề lựa chọn thuốc cũng như mức liều thuốc an thần kinh phù hợp cho bệnh nhân [86] Ở đây phần lớn bệnh nhân nhập viện là do không tuân thủ điều trị ngoại trú (bỏ thuốc một thời gian dài hoặc dùng thuốc thất thường).

Tiền sử đáp ứng, tiền sử tim mạch và chuyển hóa của bệnh nhân là những yếu tố rất quan trọng giúp ra quyết định lâm sàng phù hợp Trong nghiên cứu, các yếu tố tiền sử này cũng như tiền sử gặp tác dụng không mong muốn của thuốc được khai thác thông qua bác sĩ lâm sàng trao đổi với bệnh nhân và người nhà Một số trường hợp thiếu thông tin, dược sĩ lâm sàng có thể khai thác từ hồ sơ bệnh án lưu tại viện nếu có Trong quá trình thu thập thông tin tiền sử, cũng có thể gặp trường hợp không rõ tiền sử, các lý do bao gồm: mất thông tin do chuyển viện, bản thân người bệnh và người nhà không nhớ rõ, hoặc khó hợp tác để khai thác đầy đủ, không có hồ sơ bệnh án lưu tại viện.

Một số bệnh nhân khi vào viện trong tình trạng cấp tính, bác sĩ có thể xử trí những ngày đầu bằng thuốc tiêm (thường sử dụng tại viện là haloperidol và chlorpromazin đường tiêm), sau đó chuyển sang phác đồ olanzapin đường uống Số bệnh nhân này trong nghiên cứu chiếm khoảng 15,3%.

4.1.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm bệnh TTPL trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng (Bảng 3.2) Thời gian mắc bệnh có trung vị là 10 năm, thấp nhất là dưới 1 năm và cao nhất là 40 năm Thể di chứng và paranoid chiếm phần lớn thể bệnh trong nghiên cứu, thể di phù hợp với công bố của WHO năm 1992 và kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Thọ năm 2010 [27], [208].

Phần lớn bệnh nhân vào viện trong tình trạng cấp tính (tồn tại triệu chứng từ mức độ tương đối nặng trở lên), chiếm 61,6% Có 17,2% bệnh nhân được điều trị lần đầu (mới chẩn đoán mắc TTPL và hoặc đã chẩn đoán nhưng chưa điều trị) Theo một số hướng dẫn điều trị, tùy theo tình trạng bệnh TTPL cũng như tiền sử của bệnh nhân mà có phương thức lựa chọn thuốc phù hợp [50], [86] Bên cạnh đó, điểm các thang lâm sàng góp phần phản ánh mức độ bệnh TTPL thông qua định lượng các triệu chứng, và thường được các nghiên cứu sử dụng để đánh giá hiệu quả đầu ra của quá trình điều trị Tại thời điểm bắt đầu điều trị, trung bình điểm triệu chứng lâm sàng bệnh TTPL thông qua thang tâm thần ngắn BPRS là 51,1 ± 6,8, tương tự như nghiên cứu của các tác giả khác [135], [153].

4.1.1.3 Đặc điểm chuyển hóa của bệnh nhân TTPL Đặc điểm chuyển hóa thể hiện qua các chỉ số cận lâm sàng từ xét nghiệm sinh hóa máu, cũng như chỉ số lâm sàng về huyết áp, chu vi eo của bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu Từ kết quả bảng 3.3 cho thấy, trung vị (tứ phân vị) của hoạt độ enzym gan ASAT và ALAT lần lượt là 40,0 (39,3) và 32,0 (21,9) đơn vị, trung vị (tứ phân vị) của nồng độ triglycerid là 1,60 (1,50) μmol/dl. Các chỉ số còn lại như chu vi eo, huyết áp, nồng độ glucose, cholesterol, HDL, LDL trong máu tại thời điểm ban đầu đều phân bố chuẩn Trong đó về giá trị trung bình, chỉ số có giá trị tương đối cao là nồng độ glucose máu, ở mức 5,84 μmol/dl Chu vi vòng eo ở mức 79,5 cm, nằm trong giới hạn bình thường khi so với tiêu chuẩn chu vi eo của NCEP ATP III qui định cho HCCH [108], và phù hợp với giá trị trung bình chung của người châu Á [215] Các chỉ số còn lại có giá trị trung bình ở trong giới hạn bình thường Bệnh nhân TTPL trong mẫu nghiên cứu có mắc HCCH tại thời điểm ban đầu gặp với tỷ lệ là 19,0%, thấp hơn công bố về tỷ lệ HCCH trên bệnh nhân TTPL điều trị nội trú là 27,5% [195].

4.1.1.4 Đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị TTPL

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chỉ định olanzapin cả khởi đầu và duy trì chủ yếu đều với mức liều 20 mg/ngày (liều tối đa khuyến cáo của nhà sản xuất) Kết quả này phù hợp với nghiên cứu hiệu quả của Phạm Văn Mạnh trên bệnh nhân TTPL thể paranoid kháng trị với chlorpromazin và haloperidol, ghi nhận trên

Liều olanzapin duy trì của bệnh nhân dao động từ 10 đến 30 mg/ngày, trong đó liều trên khuyến cáo chiếm 31,0% Tuy mức liều olanzapin 30 mg/ngày chưa phù hợp với khuyến cáo của hướng dẫn Maudsley, nhưng phù hợp với hướng dẫn điều trị TTPL của APA năm 2010 [50] Tỷ lệ kê đơn olanzapin liều cao trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với thống kê trên bệnh nhân TTPL tại 8 nước châu Á giai đoạn 2001-2009, tỷ lệ này dao động từ 22,2 – 39,7% ở các nhóm tuổi khác nhau, nước sử dụng nhiều nhất là Nhật Bản với 43,5% [66] Hay ở Mỹ và Châu Âu năm 2010, cũng có 15,4 - 41% bệnh nhân TTPL nội trú sử dụng olanzapin liều cao Về điều này, một thực tế trong điều trị TTPL là một số bệnh nhân ít đáp ứng với chế độ liều khuyến cáo qua thử nghiệm thời gian ngắn 2 - 4 tuần có thể được chỉ định nâng lên mức liều lên trên khuyến cáo để đạt được đáp ứng Tuy nhiên sau đó thời gian duy trì chế độ liều này bao lâu thì chưa có hướng dẫn cụ thể. Tới năm 2021 nghiên cứu của Okeya K và cộng sự cho thấy có thể giảm liều olanzapin về mức khuyến cáo sau khi triệu chứng TTPL ổn định mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị ở hầu hết bệnh nhân [164].

Bên cạnh đó, có tới 45,3% bệnh nhân được chỉ định tổng liều thuốc an thần kinh tích lũy cao trên 100% Gần đây, tại Nigeria vẫn còn 38,4% bệnh nhân TTPL sử dụng thuốc an thần kinh liều cao [47].

Tỷ lệ sử dụng liều cao olanzapin trong mẫu nghiên cứu là 31,0% Khi sử dụng liều cao olanzapin, bệnh nhân TTPL có nguy cơ xuất hiện các biến cố trên nhịp tim, huyết áp và kéo dài khoảng QTc [83] Bên cạnh đó, tác dụng an thần kinh quá mức, mất trí nhớ đã được ghi nhận khi sử dụng quá liều olanzapin [50] Tác giả Petersen A.B và cộng sự tiến hành hồi cứu 91 bệnh án của bệnh nhân tâm thần sử dụng olanzapin mức liều >40 mg/ngày, cho thấy hội chứng ngoại tháp và tác dụng an thần quá mức là phản ứng bất lợi được ghi nhận phổ biến nhất, lần lượt là 27% và 25% Bên cạnh đó, tăng cân, hạ huyết áp, hội chứng an thần kinh ác tính và kéo dài khoảng QTc xảy ra với tỷ lệ lần lượt là 14%, 2%, 2% và 1% [170] Ngoài ra, triệu chứng phổ biến khi quá liều trên 200 mg bao gồm nhịp tim nhanh, kích động, gây hấn, các triệu chứng ngoại tháp khác nhau và mức độ giảm ý thức khác nhau từ an thần đến hôn mê [3] Các di chứng có ý nghĩa lâm sàng khác khi sử dụng quá liều olanzapin bao gồm mê sảng, co giật, hôn mê, hội chứng an thần kinh ác tính,suy giảm hô hấp tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim (20mg/ngày) Một khảo sát đồng thuận của các chuyên gia lâm sàng trên thế giới năm 2014 đưa ra liều tối đa của olanzapin cho các trường hợp kháng trị hoặc kém đáp ứng thuốc là 30mg/ngày

[92] Năm 2010, Hội tâm thần kinh Mỹ APA cũng khuyến cáo khoảng liều olanzapin cho điều trị pha cấp của TTPL là 10-30mg/ngày [50] Tuy nhiên vấn đề này vẫn còn chưa được chứng minh về lợi ích và nguy cơ một cách chặt chẽ, đặc biệt là trên quan điểm nồng độ thuốc trong huyết tương và trên đối tượng bệnh nhân TTPL là người Việt Nam, gây bối rối cho các bác sĩ điều trị trong việc cân nhắc lợi ích/nguy cơ khi chỉ định olanzapin trong điều trị bệnh TTPL.

Theo tờ thông tin sản phẩm, cách dùng của olanzapin thường được khuyến cáo là sử dụng 10 mg olanzapin một lần trong ngày [3], [34], nhưng trên các bệnh nhân TTPL điều trị nội trú tại bệnh viện TTTW1 thường sử dụng liều duy trì olanzapin 20 mg/ngày Việc chia liều 2 lần mỗi ngày là nhằm tăng khả năng dung nạp thuốc, hạn chế các tác dụng không mong muốn khi sử dụng chế độ liều 1 lần/ngày Có tới 86,6% bệnh nhân trong nghiên cứu được chia liều olanzapin ra 2 lần dùng trong ngày, vào các thời điểm 10 giờ sáng và 20 giờ tối.

 Đặc điểm phối hợp thuốc

Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH LÂM SÀNG ÁP DỤNG CHO BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG OLANZAPIN

Từ các đặc điểm tình hình điều trị olanzapin và các yêu cầu cần có, trong mục tiêu này chúng tôi đã tiến hành xây dựng 2 nội dung: (1) Hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện và (2) Phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin.

4.2.1 Xây dựng Hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện

Phân tích về các yếu tố ảnh hưởng và thực trạng sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL ở trên cho thấy sự phức tạp của nguồn thông tin trong quản lý, theo dõi quá trình điều trị trên bệnh nhân Có thể nhận thấy kết quả về hiệu quả và độ an toàn thu được đều có ý nghĩa quan trọng và cần thiết cho bác sĩ điều trị để đưa ra quyết định lâm sàng phù hợp nhất cho bệnh nhân Trên cơ sở đó, bản hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL được xây dựng và đồng thuận Nội dung đã bao

Bản hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện cũng đã được lấy ý kiến góp ý của các bác sĩ lâm sàng có chỉ định olanzapin trong điều trị TTPL, qua đó được bổ sung chỉnh sửa phù hợp Kết quả trao đổi và lấy ý kiến qua sinh hoạt khoa học cho thấy tất cả các nội dung của bản hướng dẫn sử dụng olanzapin đều được sự đồng thuận cao từ phía bác sĩ lâm sàng, với tỷ lệ từ 70 tới 100% đồng ý hoàn toàn Một số nội dung như “liều dùng”, “cách dùng” và “giám sát độ an toàn” thì tỷ lệ “đồng ý có sửa chữa” từ 25 đến 30% Các lý do chủ yếu đã khảo sát bao gồm:

- “Liều khởi đầu có thể dùng từ 20 mg/ngày để thu được đáp ứng sớm hơn dựa theo mức độ nặng của triệu chứng lâm sàng, và tiền sử liều cho đáp ứng” Đây là liều olanzapin được sử dụng theo kinh nghiệm của bác sĩ điều trị, thường được áp dụng tại viện do kết quả đáp ứng nhanh hơn dò liều.

- “Số lần dùng 2 lần trong ngày để phù hợp 2 giấc ngủ trưa/tối của bệnh nhân” Hiện chưa có hướng dẫn nào khuyến cáo sử dụng olanzapin 2 lần/ngày Tuy nhiên, đây là cách cho liều theo kinh nghiệm của bác sĩ điều trị, với mục đích để bệnh nhân có cả 2 giấc ngủ trưa và tối.

- “Giám sát HCCH cần phải làm thêm chỉ số nồng độ HDL nhưng hiện giai đoạn này bệnh viện chưa có hóa chất xét nghiệm” Đây là khó khăn do chính sách bảo hiểm quy định đối với từng chỉ số xét nghiệm sinh hóa, trong đó xét nghiệm HDL, LDL không thuộc danh mục bảo hiểm chi trả.

- “Quản lý tương tác thuốc cần cập nhật mở rộng cho các thuốc khác thuộc các nhóm khác nhau” Về vấn đề này, tại viện đã có danh mục tương tác thuốc – thuốc cho tất cả các thuốc trong danh mục thuốc của bệnh viện ban hành năm 2021. Nghiên cứu chỉ cập nhật các cặp tương tác của olanzapin với các thuốc khác trong quản lý điều trị TTPL theo các nguồn tài liệu mới nhất tính tới tháng 4 năm 2022. Để đạt được sự thống nhất và đồng thuận của các chuyên gia thì cần có những cuộc họp và trao đổi để đi đến thống nhất các ý kiến Với đặc điểm này, phương pháp Delphi [104] mặc dù đã được áp dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như y tế, chăm sóc sức khỏe, nhưng vẫn tồn tại nhiều hạn chế và khó thực hiện, nên không phù hợp khi áp dụng cho nghiên cứu của chúng tôi Phương pháp đồng thuận nhóm chuyên gia được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi đã được áp dụng qua nhiều nghiên cứu trên lâm sàng [16], [25] Phương pháp đã thể hiện ưu điểm là dễ triển khai và có thể đi đến đồng thuận trong thời gian không quá dài dựa trên quá trình chuẩn bị nghiên cứu kỹ lưỡng và tổng hợp các nguồn thông tin, các bằng chứng sẵn có.

4.2.2 Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ở mục tiêu 1 và các yêu cầu thông tin cần giám sát trong Hướng dẫn sử dụng được xây dựng là căn cứ để lựa chọn kết quả các thông tin cần xây dựng, các yêu cầu cần đáp ứng cho bước thiết kế phần mềm Bằng việc thảo luận tập trung với các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân TTPL, các nhóm thông tin cần phải có trong xây dựng phần mềm và các yêu cầu cần đáp ứng được tổng hợp lại ở bảng 3.17 Đây là cơ sở để thiết kế phần mềm quản lý điều trị có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng Các tính năng có thể hỗ trợ đã được khai thác với các module hay nhóm module mô tả ở bảng 3.18.

Về tính năng quản lý thông tin chung của bệnh nhân Đây tính năng khá toàn diện, có thể cung cấp được các thông tin liên quan đến việc đưa ra quyết định lâm sàng cho người thầy thuốc Tiện lợi khi truy xuất tại bất kỳ thời điểm nào trong và sau quá trình điều trị.

Ngoài các thông tin về hành chính, tính năng này có thể giúp lưu lại các thông tin nhân trắc, tiền sử bệnh, tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, tiền sử tuân thủ điều trị trước nhập viện, tiền sử chuyển hóa, tiền sử tim mạch cũng như một số ADR khác như hội chứng ngoại tháp, bồn chồn bất an, v.v Đây đều là những thông tin cần thiết cho người kê đơn khi lựa chọn thuốc hay có chiến lược chăm sóc phù hợp mà bất cứ cơ sở quản lý dữ liệu nào cũng cần có Các thông tin này hầu như đều đã được các phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) hay bệnh án điện tử (EMR) trước đây và hiện nay khai thác sử dụng [96].

Tính năng quản lý thông tin theo dõi sử dụng thuốc

Giao diện thông tin theo dõi sử dụng thuốc như ở phụ lục XII cho thấy: tính năng lưu thông tin theo dõi sử dụng thuốc có thể cung cấp thông tin về quá trình điều trị theo thời gian, theo tuần hoặc theo ngày tùy loại thông tin của người bệnh. Bên cạnh đó, 2 chức năng nổi bật của module này là các cảnh báo:

- Cảnh báo sử dụng chế độ liều cao olanzapin, chế độ liều cao thuốc an thần kinh tích lũy, để từ đó bác sĩ có thể có các rà soát trước khi chỉ định, cũng như có chiến lược giám sát độ an toàn phù hợp Do khi sử dụng olanzapin chế độ liều cao >

20 mg/ngày hoặc chế độ liều tích lũy thuốc ATK > 100% cần có những giám sát phù hợp để đảm bảo độ an toàn, nên các cảnh báo này tại thời điểm kê đơn giúp cho bác sĩ điều trị cân nhắc các biện pháp theo dõi phù hợp.

- Cảnh báo tương tác thuốc của olanzapin với các thuốc phối hợp, hiện ra ngay thời điểm kê đơn trên phần mềm, cùng hậu quả, cách xử trí tương tác là một kênh giúp cho bác sĩ lâm sàng tiết kiệm thời gian tra cứu tương tác Tính năng này đã được các phần mềm HIS hoặc EMR thiết kế để quản lý và cập nhật quá trình sử dụng thuốc hàng ngày của bệnh nhân điều trị [8], [9], [10].

Tác giả Russ A.L nghiên cứu về chức năng cảnh báo thông tin kê đơn năm

2017 cũng cho thấy chất lượng kê đơn được cải thiện nhờ các cảnh báo này [183]. Các cảnh báo thông tin kê đơn của phần mềm do vậy phù hợp với xu thế hiện nay.

Tính năng quản lý thông tin diễn biến lâm sàng

Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng

4.3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Sau khi Hội đồng nghiên cứu khoa học của bệnh viện thông qua và phê duyệt cho phép tiến triển khai áp dụng phần mềm CDS-OLAI ® trong quản lý và hỗ trợ bác sĩ ra quyết định lâm sàng Nhóm nghiên cứu đã tiến hành thu dung bệnh nhân từ tháng 4/2022 đến tháng 8/2022, kết quả thu được 70 bệnh nhân nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

Sau một thời gian nghiên cứu mục tiêu 1, và đặc biệt sau các công bố về kết quả phân tích yếu tố ảnh hưởng và dự đoán, tỷ lệ bệnh nhân nữ trong nghiên cứu có phần tăng hơn giai đoạn trước, chiếm 31,2%, bệnh nhân nam vẫn chiếm tỷ lệ cao trong nghiên cứu với 68,8% Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu này là 42,0 ± 11,0, có phần cao hơn so với tuổi của bệnh nhân trong mục tiêu 1 (39,0 ± 11,0) Một phần có thể cỡ mẫu ở hai nghiên cứu chưa tương đồng với nhau.

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu can thiệp có thời gian điều trị nội trú từ 2 đến 12 tuần, chủ yếu là từ 4 đến 8 tuần (74,2%) Tiền sử tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng glucose máu, tăng huyết áp lần lượt là 15,7%; 11,4%; 10,0% Thể bệnh chủ yếu của bệnh nhân tập trung vào 2 thể paranoid và thể di chứng Đặc điểm ban đầu này khá tương đồng với mẫu bệnh nhân ở nghiên cứu cho mục tiêu 1.

Mức liều olanzapin duy trì nhiều nhất được chỉ định cho bệnh nhân trong

Bên cạnh đó trong mẫu nghiên cứu này, tỷ lệ sử dụng olanzapin ngoài khuyến cáo là 8,6% Chủ yếu bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được dùng 2 lần/ ngày, tỷ lệ là 82,6% Phác đồ olanzapin kết hợp với một thuốc an thần kinh khác chiếm 44,3%, dẫn đến tỷ lệ tổng phần trăm liều tích lũy thuốc an thần kinh vượt ngoài khoảng khuyến cáo lên tới 37,1% Thuốc dùng kèm được sử dụng nhiều nhất là diazepam và valproat.

4.3.2 Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thông qua phần mềm CDS-OLAI ®

4.3.2.1 Tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán và cảnh báo an toàn thuốc từ phần mềm

Trong quá trình điều trị các thông tin được BSĐT, DSLS hoặc NCV nhập cẩn thận và chi tiết vào phần mềm Trong đó, DSLS hoặc nghiên cứu viên nhập các thông tin hỗ trợ, phần đơn thuốc và liều dùng, còn đánh giá điểm BPRS là do bác sĩ thực hiện Mỗi lần sử dụng các tính năng đặc thù như tính điểm lâm sàng BPRS, dự đoán thì hệ thống đều có lưu vết lại trên phần mềm Điều này giúp chúng tôi đánh giá được quá trình ra quyết định lâm sàng của bác sĩ Tại mỗi thời điểm, số dự đoán đáp ứng được tiến hành trên tất cả bệnh nhân và HCCH được dự đoán cho những trường hợp chưa mắc HCCH Kết quả ghi nhận về các hỗ trợ, cảnh báo từ việc sử dụng phần mềm qua các thời điểm được thống kê ở bảng 3.27.

Dự đoán hiệu quả đáp ứng

Mô hình học máy đã được huấn luyện trên hơn 200 ca bệnh TTPL thu thập và đã học được các đặc trưng dữ liệu từ các ca bệnh đó Nên khi có dữ liệu ca bệnh mới, mô hình đưa ra kết quả dự đoán dựa trên các thông tin dữ liệu đầu vào (như đặc điểm bệnh nhân, thông tin tiền sử, … ) Ở thời điểm 2 ngày dùng olanzapin, về mặt y dược học thì chưa thấy rõ đáp ứng hay không đáp ứng, nhưng từ những ca bệnh trước mà mô hình học máy đã được học, thì mô hình vẫn có thể đưa ra dự đoán đáp ứng hay không Thông tin dự đoán tại mỗi thời điểm có giá trị tham khảo cho BSĐT và nhóm chăm sóc, tuy vậy, thông tin đáp ứng ở tuần 2 có độ đặc hiệu đã được chứng minh (kết quả ở mục 3.1.2.3.).

Tại tuần 2, có 67 trường hợp có kết quả dự đoán đáp ứng Bằng kinh nghiệm điều trị của mình, bác sĩ cho rằng một số bệnh nhân tiên lượng tốt không nhất thiết phải thực hiện dự đoán Nghiên cứu có 6 bệnh nhân thuộc diện này, đây là các ca đáp ứng tốt sau 2 tuần điều trị, và tiền sử đã đáp ứng tốt với điều trị olanzapin trong quá khứ Tuy nhiên nhóm hỗ trợ vẫn dự đoán trên cả 67 bệnh nhân.

Với kết quả dự đoán là có đáp ứng, 100% bác sĩ lâm sàng đồng ý duy trì thuốc và theo dõi độ an toàn chung Với kết quả dự đoán là “không đáp ứng”, 100% bác sĩ đồng ý xem xét lại tình huống lâm sàng bao gồm cả tiền sử đáp ứng của bệnh nhân, đồng thời chấp nhận theo dõi đáp ứng tiếp theo bằng thang BPRS.

Dự đoán khả năng xuất hiện biến cố hội chứng chuyển hóa

Dự đoán HCCH được tiến hành cho trường hợp bệnh nhân chưa mắc HCCH.

Tỷ lệ kết quả dự đoán có mắc HCCH ở các thời điểm nghiên cứu T0, T2, T4 dao động từ 28,6% tới 30,3% Tuy nhiên tỷ lệ này tăng lên 51,7% tại thời điểm tuần thứ

8, điều này có thể do điều trị olanzapin làm bệnh nhân tăng các thông số dự đoán có ý nghĩa tới HCCH như nồng độ triglycerid hay chu vi vòng eo, là các yếu tố ảnh hưởng thuận với kết quả dự đoán có mắc HCCH.

Các nghiên cứu trên thế giới cũng đã cho thấy nhiều yếu tố như: giới tính, tuổi cao, thuốc chỉnh khí sắc, BMI ban đầu cao, thuốc an thần kinh thế hệ 2, liều cao, thời gian điều trị dài, thể bệnh tâm thần và hút thuốc lá,… đều ảnh hưởng có ý nghĩa tới nguy cơ xuất hiện HCCH Tuy nhiên hầu hết mỗi yếu tố mới được xét trong các bối cảnh nghiên cứu riêng lẻ, và chưa đủ cơ sở để có thể ứng dụng vào thực hành lâm sàng [190] Vì vậy tại nghiên cứu này, chúng tôi lần đầu tiên đặt các yếu tố trong mối quan hệ tổng thể qua việc sử dụng các thuật toán thống kê phù hợp để phát hiện các yếu tố có tính dự đoán tốt nhất cho sự xuất hiện HCCH trên quần thể bệnh nhân TTPL nghiên cứu tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1.

Mô hình cây dự đoán quyết định thu được (hình 3.4a.) gồm 3 yếu tố dự đoán đều là các yếu tố có thể dễ dàng xác định tại thời điểm trước điều trị Ưu điểm tỷ lệ âm tính giả của mô hình rất thấp (3,4%), nên đối với kết quả dự đoán âm tính (không mắc), BSĐT đồng ý giám sát HCCH 1 lần/3 tháng Đối với kết quả dự đoán dương tính (có mắc), dù tỷ lệ dương tính giả của mô hình còn cao (30,8%), nhưng khi trao đổi về kết quả dự đoán HCCH, khả năng có xuất hiện HCCH thì 100% bác sĩ đều đồng ý giám sát HCCH với tần suất 1 lần/ tháng, bao gồm đo chu vi vòng eo, đo huyết áp, định lượng nồng độ glucose máu, triglycerid và nếu có thể thì cả nồng độ HDL Bên cạnh đó, khi thông báo bệnh nhân mắc HCCH tại thời điểm ban đầu cùng phương án theo dõi, tỷ lệ đồng ý giám sát HCCH theo tháng của bác sĩ cũng là100% Đối với những bệnh nhân có HCCH từ ban đầu này, phần lớn bác sĩ còn rằng nhịp tim, huyết áp là thông số thường quy nên đã được giám sát kỹ hàng ngày tại khoa lâm sàng Quyết định này của bác sĩ điều trị là phù hợp với các khuyến cáo về nguy cơ tim mạch đối với người mắc HCCH [88], [177].

Cảnh báo tương tác thuốc nghiêm trọng

Với 16 lượt tương tác thuốc (TTT) nghiêm trọng được thông báo tại các thời điểm nghiên cứu, BSLS được cung cấp về thông tin mức độ, hậu quả, xử trí các tương tác này khi kê đơn, từ đó có thể đưa ra quyết định lâm sàng hay chỉ định các biện pháp giám sát phù hợp trên từng bệnh nhân Có 8,6 đến 10,4% bệnh nhân có cảnh báo TTT nghiêm trọng ở thời điểm ban đầu và tuần thứ 2, tuy nhiên tới thời điểm tuần thứ 4 giảm còn 5,1% và không có cặp tương tác nào tại thời điểm tuần thứ 8 của nghiên cứu Tỷ lệ tương tác thuốc nghiêm trọng giảm qua các thời điểm có thể do nhiều nguyên nhân, trong đó có việc do bác sĩ giảm bớt thuốc phối hợp nhằm gaimr nguy cơ bất lợi trên bệnh nhân, trên cơ sở đảm bảo ổn định triệu chứng lâm sàng Điều này một phần phản ánh lợi ích trong việc cung cấp kịp thời thông tin này của phần mềm hỗ trợ. Đối với các cặp tương tác thuốc - thuốc ở mức độ nghiêm trọng có hậu quả tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc (tương tác giữa olanzapin với clozapin, quetiapin, amisulpirid hay sertralin), bác sĩ thường chấp thuận điện tim kiểm tra và giám sát, hoặc theo dõi sát chức năng tim mạch cho bệnh nhân Ở một số bệnh nhân khác bác sĩ thường làm điện tim cho bệnh nhân vào tháng hành chính tiếp theo.

Cảnh báo liều cao olanzapin cũng giảm dần từ 8,6% tới 2,9% qua các thời điểm nghiên cứu Với trường hợp dùng liều cao olanzapin đã cho đáp ứng ổn định các triệu chứng trong thời gian từ 4 đến 8 tuần, bác sĩ có thể giảm dần liều olanzapin kết hợp việc đảm bảo duy trì được đáp ứng cho bệnh nhân, có 4 bệnh nhân được thực hiện giảm liều Bên cạnh đó bác sĩ có thể đồng ý theo dõi độ an toàn, đặc biệt là kiểm tra và giám sát điện tâm đồ cho bệnh nhân.

Tương tự, cảnh báo liều cao tích lũy giảm từ thời điểm ban đầu tới tuần thứ

4, và chỉ còn 2,9% bệnh nhân có cảnh báo liều cao tích lũy tại tuần điều trị thứ 8.Trong số này, có 15 trường hợp được tiến hành điện tim kiểm tra và giám sát khi sử dụng liều cao tích lũy để giảm thiểu các nguy cơ Điều này phù hợp với hướng dẫnMaudsley năm 2018 về điều sử dụng liều cao trong điều trị TTPL [86] Một số trường hợp khác bác sĩ cho rằng các nội dung này đã được kiểm tra và phù hợp khuyến cáo về sử dụng liều cao.

Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

4.4.1 Ưu điểm của nghiên cứu Đề tài đã phân tích được tình hình hiệu quả cải thiện triệu chứng trên lâm sàng cũng như độ an toàn trên bệnh nhân TTPL điều trị bằng olanzapin, để từ đó cung cấp cơ sở thực trạng về việc sử dụng thuốc, trong đó có sử dụng olanzapin trên bệnh nhân TTPL nhằm đề xuất các giải pháp tối ưu hóa sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng.

Nghiên cứu của chúng tôi đã phân tích được các yếu tố ảnh hưởng và yếu tố dự đoán đến hiệu quả cũng như việc mắc hội chứng chuyển hóa trong điều trị, từ đó đưa ra cái nhìn tổng quan về hiệu quả và an toàn trong điều trị TTPL. Đã xây dựng được Hướng dẫn sử dụng olanzapin phù hợp với các khuyến cáo cũng như đặc điểm điều trị tại bệnh viện, thu được ý kiến đồng thuận cao từ phía bác sĩ điều trị.

Lần đầu tiên tại Việt Nam, đã xây dựng được phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng kèm theo các tính năng có giá trị hỗ trợ cao cho các bác sĩ điều trị cũng như nhóm đa ngành trong chăm sóc bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin, phù hợp với nhu cầu ứng dụng công nghệ thông tin tại bệnh viện trong bối cảnh hiện nay, cụ thể như:

+ Giám sát HCCH cũng như điểm BPRS được áp dụng trong theo dõi đánh giá hiệu quả và độ an toàn trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin mà không phát sinh các trở ngại do bất tiện về mặt thời gian đánh giá.

+ Phần mềm hỗ trợ được tích hợp nhiều tính năng, đặc điệt là tính năng dự đoán (tiên lượng) về hiệu quả đáp ứng và khả năng xuất hiện biến cố HCCH, được xây dựng và triển khai thử nghiệm lồng ghép vào hoạt động dược lâm sàng của người dược sĩ vào hoạt động kê đơn của bác sĩ điều trị cũng như phối hợp nhóm đa ngành trong theo dõi sử dụng thuốc cho bệnh nhân.

Thiết kế nghiên cứu của chúng tôi ở mục tiêu 1 là nghiên cứu tiến cứu, không có các can thiệp vào hành vi của bác sĩ, trên cỡ mẫu lớn nên khắc phục được các hạn chế của các nghiên cứu trước đây được tiến hành tại viện Thiết kế nghiên cứu ở mục tiêu 3 là nghiên cứu theo dõi có phân tích các can thiệp dược thông qua hoạt động giám sát và đi lâm sàng cùng bác sĩ điều trị Mặc dù thử nghiệm trên 70 bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin, nhưng kết quả thu được đã phản ánh được hiệu quả của phần mềm hỗ trợ đối với công tác điều trị cũng như cải thiện được chất lượng hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, và trên tất cả các nội dung này đều hướng tới nâng cao vấn đề hiệu quả, độ an toàn thuốc cho các bệnh nhân TTPL điều trị nội trú Đây cũng là cơ sở tiền đề để lập kế hoạch cho chăm sóc và điều trị ngoại trú cho bệnh nhân khi ra viện.

4.4.2 Hạn chế của nghiên cứu

Tuy nhiên, đề tài của chúng tôi còn có hạn chế:

Trên biến cố tim mạch ở mục tiêu 1, cỡ mẫu thu thập liên quan đến biến cố này còn khá hạn chế do bệnh viện sử dụng máy điện tim cũ, công cụ đánh giá đọc kết quả còn thủ công, không tránh khỏi những sai số trong kết quả cuối cùng Khắc phục điều này, năm 2021 bệnh viện cũng đã trang bị máy điện tim đọc được kết quả hiện tối đa 1 lần điện tim/tháng nên có phần hạn chế khi bác sĩ thực chỉ định trên một lần điện tim theo dõi tại những ngày đầu của điều trị ở đối tượng có nguy cơ.

Cũng như vậy, việc chăm sóc trên bệnh nhân chuyên ngành tâm thần nói chung là đặc thù và vất vả cho nhiều điều dưỡng Khối lượng công việc chăm sóc lớn và khai thác thông tin từ bệnh nhân khó khăn hơn các ngành khác nên, nhiều thông tin lâm sàng có thể khó phân định ranh giới hoặc chưa xác định được theo tiêu chuẩn nào.

Mặc dù, tất cả các bệnh nhân TTPL được thiết kế theo dõi thời gian dọc từ lúc vào viện đến lúc ra viện, tuy nhiên khi xử lý và phân tích các dữ liệu trên bệnh nhân, chúng tôi vẫn chưa thể đưa yếu tố thời gian vào để đánh giá theo các mô hình.

Ngoài ra một hạn chế nữa của đề tài là phần mềm mới áp dụng cho phác đồ chứa olanzapin trong khi thực tế điều trị TTPL cần các thuốc đa dạng hơn Tuy vậy, trên nền tảng phần mềm đã xây dựng được, hoàn toàn có thể phát triển các tính năng cập nhật của phần mềm dựa theo kết quả nghiên cứu về các thuốc khác trong tương lai.

Hạn chế cuối cùng của luận án là trong các mô hình dự đoán bằng học máy, chúng tôi mới chỉ áp dụng mô hình cây quyết định (Decision Tree) do tính trực quan và việc dễ giải thích của mô hình này Các mô hình học máy còn lại là các mô hình trừu tượng, không cho kết quả trình bày được dưới dạng trực quan Tuy nhiên, các mô hình này vẫn được thiết lập trên phần mềm, nhưng được dùng để đối chiếu, so sánh lẫn nhau khi cỡ mẫu được mở rộng hơn Do vậy hiện tại, kết quả dự đoán sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi và tư vấn của DSLS đều dựa trên kết quả của mô hình cây quyết định.

Kết luận

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1.1 Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

Qua quá trình theo dõi tiến cứu và phân tích tình hình sử dụng olanzapin trên

232 bệnh nhân TTPL từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019, chúng tôi đã thu được các kết quả sau:

 Về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu thuần tập Độ tuổi trung bình là 39,0 ± 11,0, BMI trung bình là 21,1 ± 2,8 Có 81,9% bệnh nhân là nam giới, 38,8% đã từng dùng olanzapin, 54,7% có tiền sử có đáp ứng với thuốc an thần kinh Thời gian mắc bệnh của bệnh nhân TTPL điều trị olanzapin là 10 (14) năm.

Tại thời điểm ban đầu, điểm triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân theo thang BPRS ban đầu trung bình là 51,1 ± 6,8, tỷ lệ mắc HCCH là 19,0%, nồng độ glucose máu trung bình là 5,84 ± 1,99 mmol/L, triglycerid 1,60 (1,50) mmol/L, chu vi eo 79,5 ± 8,3 cm.

Liều duy trì olanzapin là 20 (10-30) mg/ngày Liều olanzapin và liều tích lũy thuốc an thần kinh trên khuyến cáo lần lượt là 31,0% và 45,3% Có 23,7% phác đồ phối hợp thuốc an thần kinh. Điểm BPRS trung bình sau điều trị giảm -16,2 ± 6,9 điểm, có 76,3% bệnh nhân có đáp ứng điều trị, 31,2% bệnh nhân xuất hiện HCCH trong quá trình điều trị, 17,2% bệnh nhân có tương tác thuốc - thuốc ở mức từ nghiêm trọng trở lên.

 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn khi sử dụng olanzapin

Yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa đến giảm điểm BPRS: điểm BPRS ban đầu, tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, giới tính, liều duy trì olanzapin > 20 mg/ngày.

Yếu tố dự đoán có ý nghĩa tới hiệu quả đáp ứng bao gồm: đáp ứng sớm tại 2 tuần, tiền sử đáp ứng thuốc an thần kinh, liều duy trì olanzapin.

Yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới hội chứng chuyển hóa bao gồm: tuổi, BMI ban đầu, tiền sử tăng cholesterol, thời gian mắc bệnh, vòng eo ban đầu, nồng độ glucose máu, triglycerid, cholesterol, HDL ban đầu, và tình trạng có hội chứng chuyển hóa ban đầu.

 Phân tích yếu tố dự đoán hiệu quả đáp ứng và xuất hiện hội chứng chuyển hóa

Mô hình dự đoán hiệu quả đáp ứng: mô hình cuối cùng có độ chính xác khá cao, accuracy 0,8913, F1-score 0,9296.

Mô hình dự đoán xuất hiện hội chứng chuyển hóa: mô hình cuối cùng có accuracy 0,878, F1-score 0,783, mô hình có tỷ lệ âm tính giả rất thấp (3,6%), nhưng tỷ lệ dương tính giả còn cao 30,8%.

1.2 Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin Đã xây dựng và đồng thuận được Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện. Đã xây dựng được phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDS-OLAI ® ) dựa trên ứng dụng web Có tích hợp các tính năng nổi bật như: mô hình dự đoán cho cả hiệu quả đáp ứng và xuất hiện hội chứng chuyển hóa; chức năng cảnh báo tương tác thuốc real-time; cảnh báo quá liều và liều dùng cho bệnh nhân suy thận; hỗ trợ tính điểm lâm sàng và xác định mức đáp ứng Bên cạnh đó có các tính năng quản lý theo dõi: lưu thông tin tiền sử, ban đầu, biến cố; lưu thông tin thay đổi theo thời gian như: đáp ứng, lâm sàng, cận lâm sàng; tính năng liều tích lũy thuốc an thần kinh, tăng cân, BMI, tăng QTc.

1.3 Phân tích can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

Tỷ lệ số lượt cảnh báo từ phần mềm CDS-OLAI ® được BSĐT và nhóm đa ngành tiến hành bao gồm: dự đoán đáp ứng cho 100% bệnh nhân TTPL, dự đoán HCCH cho 100% bệnh nhân TTPL chưa mắc HCCH có sử dụng olanzapin.

Có 16 lượt cảnh báo thuốc nghiêm trọng, hậu quả là kéo dài khoảng QTc, 15 lượt cảnh báo liều cao, 71 lượt cảnh báo chế độ liều cao tích lũy của phác đồ thuốc an thần kinh đa trị, 7 lượt cảnh báo suy thận nhẹ Kết quả dự đoán và các cảnh báo thu được từ phần mềm hỗ trợ đều có giá trị cao, được làm cơ sở để ra các quyết định lâm sàng tiếp theo, bao gồm 54 can thiệp “ra quyết định lâm sàng”, và 567 “lên kế hoạch giám sát”.

Về mức độ hài lòng của BSĐT đối với các tính năng của phần mềm, các cảnh báo và dự đoán có hiệu quả đáp ứng, dự đoán xuất hiện HCCH cũng nhận

Kiến nghị

Với các kết quả nghiên cứu của luận án, nhóm nghiên cứu xin kiến nghị:

1 Nghiên cứu kết nối qua cổng API với phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) của Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 để giúp bệnh viện có thể áp dụng phần mềm CDS-OLAI ® vào thực tiễn điều trị cho tất cả các bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin.

2 Cần tiếp tục nghiên cứu nhằm mở rộng tính năng của phần mềm cho các thuốc, nhóm thuốc tâm thần khác trên bệnh nhân TTPL hoặc bệnh lý tâm thần khác tại bệnh viện.

Tiêu đề	Nghiên Cứu Can Thiệp Việc Sử Dụng Olanzapin Trong Điều Trị Tâm Thần Phân Liệt Nhằm Đảm Bảo Hiệu Quả, An Toàn Tại Bệnh Viện Tâm Thần Trung Ương 1
Tác giả	Kiều Mai Anh
Người hướng dẫn	PGS.TS. Nguyễn Thành Hải, TS. Nguyễn Hữu Chiến
Trường học	Trường Đại học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược lý - Dược lâm sàng
Thể loại	luận án tiến sĩ dược học
Năm xuất bản	2023
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	237
Dung lượng	14,12 MB