Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I131 tóm tắt

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ BỆNH VIÊN NỘI TIẾT TW CHƢƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG KC 10/16-20 -*** - BÁO CÁO TÓM TẮT KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân sinh học phân tử chẩn đoán điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I131 Mã số KC.10.3/16-20 Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Trần Ngọc Lƣơng Cơ quan chủ trì : Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng, Bộ Y tế HÀ NỘI - 2019 I.ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp (UTTG) biệt hóa bao gồm UTTG thể nhú thể nang chiếm 90% bệnh nhân UTTG UTTG thể biệt hóa thường có tiên lượng tốt bệnh tiến triển chậm, phẫu thuật triệt đáp ứng với điều trị 131I Tuy nhiên, 10 – 30% BN UTTG biệt hố có di khoảng 42 % số bệnh nhân chết vòng 10 năm chẩn đoán UTTG di xa Tiên lượng khác bệnh nhân phụ thuộc vào tuổi BN, đặc điểm mô bệnh học, vị trí kích thước di xa khả bắt giữ đáp ứng với điều trị 131I Mặc dù vai trò điều trị 131I tranh cãi bệnh nhân có tái phát di xa đa số nghiên cứu cho tính hiệu phương pháp bị giảm sút giảm tính biệt hóa UTTG thể biệt hóa q trình điều trị Nguyên nhân tượng giảm biểu gene NIS - protein quy định bắt giữ 131I tế bào tuyến giáp Ở thời điểm tại, chưa có phương pháp điều trị thực hiệu áp dụng cho trường hợp BN UTTG tính biệt hóa khơng cịn đặc tính bắt giữ 131 I Sử dụng hóa trị đem lại hiệu thấp khơng cịn khuyết cáo hướng dẫn điều trị giới Gần đây, khái niệm ung thư tuyến giáp thể biệt hoá kháng trơ với 131I (radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma) Hội tuyến giáp Hoa kỳ (2015) định nghĩa có biều gồm (1) tổ chức ác tính/di khơng bắt giữ iod xạ hình 131I tồn thân vị trí di biết; (2) tổ chức ung thư khả bắt giữ iod tổn thương tập trung iod trước đó, (3) iod phóng xạ tập trung số tổn thương ác tính tổn thương khác lại khơng tập trung iod phóng xạ, (4) di tiếp tục tiến triển tổ chức ác tính tập trung iod phóng xạ Trong thực hành lâm sàng, nhận biết bệnh nhân UTTG kháng 131I tổn thương di xác định không bắt giữ iod, tổn thương ác tính tiếp tục phát triển có bắt giữ điều trị I-131, di tiến triển năm điều trị 131I tổng liều 131I tích luỹ ≥ 600 mCi Việc điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, tái phát, thất bại điều trị với 131I thách thức nhà nội tiết học ung thư học i-ốt phóng xạ khơng đem lại lợi ích chẩn đốn, điều trị nhóm bệnh nhân Đột biến gen BRAFV600E phát chủ yếu UTTG thể nhú với tần xuất từ 36 – 69% Cho đến thời điểm tại, nhiều nghiên cứu rõ UTTG thể nhú mang đột biến bệnh tiến triển nặng coi đột biến dấu ấn tiên lượng BN UTTG thể nhú Cơng trình cơng bố mối liên quan đột biến gen BRAFV600E gen chuyển hóa i-ốt biệt hóa tế bào tuyến giáp bao gồm: NIS (sodium/iodide symporter), TPO (thyroperoxidase), Tg (thyroglobulin), pendrin gen liên quan đến chế dung nạp đường như: Glut-1 (glucose transporter type 1) hexokinase I II mẫu mô UTTG thể nhú bệnh nhân thất bại điều trị với 131I cơng bố tạp chí Nội tiết học lâm sàng năm 2008 Nghiên cứu cho thấy 23% đột biến BRAFV600E mẫu mô tái phát so với 9% đột biến BRAF âm tính Điều lý thú 54% số trường hợp dương tính với đột biến gen BRAFV600E so với trường hợp âm tính với đột biến bệnh nhân thất bại điều trị I-131 Đột biến BRAFV600E đặc biệt phát liên quan đến giảm biểu gen TPO PDS, xét nghiệm so sánh mẫu mơ lành tính mẫu mơ UTTG, mẫu mô ung thư tiên phát di căn, mang gen BRAF kiểu dại Kết nghiên cứu khẳng định lại phát từ hai nghiên cứu trước thực Porra Giordano thực năm 2005 (Journal of Clinical Endocrinnology and Metabolism số 90 Oncogen số 24) Đó là, đột biến gen BRAFV600E mẫu UTTG nguyên phát liên quan đến giảm biểu gen NIS (là gen/protein chịu trách nhiệm vận chuyển dung nạp i-ốt bề mặt tế bào tuyến giáp) giảm mức độ biểu protein TPO Trong nghiên cứu in vitro Riesco-Eizaguirre cs năm 2006, tác giả phát chuyển gen đột biến BRAFV600E vào tế bào tuyến giáp nuôi cấy PCCI3, đột biến làm ảnh hưởng đến mức độ biểu NIS Các nghiên cứu cho thấy hoạt tính phiên mã NIS promoter bị giảm, tiếp sau NIS hướng đích màng bị suy yếu, sau mức độ biểu lộ protein NIS bị suy giảm Bên cạnh đó, có mặt đột biến BRAFV600E liên quan đến tăng biểu gen Glut-1 Phát sở khoa học giải thích cho việc sử dụng FDG-PET cho bệnh nhân UTTG có xạ hình tồn thân âm tính với 131I Với chứng chế phân tử, bệnh sinh UTTG đặc biệt chất hai đường truyền tín hiệu tế bào UTTG MAPK PI3K-AKT khám phá, nên dược phẩm sorafenib FDA phê chuẩn điều trị cho nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại điều trị với 131I vào cuối năm 2013 (NCCN Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến giáp Hoa Kỳ, Version 2.2014) Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu UTTG cơng trình đề cập đến khía cạnh lâm sàng, dịch tễ, phân loại mô bệnh học, điều trị phẫu thuật 131I ung thư biểu mô tuyến giáp Cho đến nay, chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu đa trung tâm, phối hợp kỹ thuật tiên tiến, đại, phối hợp nhiều chuyên khoa đề cập đầy đủ chi tiết biến đổi hình thái mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch, đột biến gen UTTG thể biệt hóa, tái phát, di tỷ lệ bệnh nhân thất bại điều trị với 131I Cơng trình nghiên cứu làm sáng tỏ chế bệnh sinh UTTG thể biệt hóa di căn, kháng xạ trị 131I xây dựng quy trình chẩn đốn lâm sàng, mơ bệnh học, hố mô miễn dịch, y học hạt nhân sinh học phân tử phát dấu ấn phân tử liên quan đến nhóm bệnh nhân Từ chứng sinh bệnh học di truyền nhóm bệnh nhân UTTG kháng 131I, đề tài đề xuất chiến thuật điều trị thích hợp phẫu thuật điều trị đích nhóm bệnh nhân UTTG biệt hố kháng xạ trị 131I Việt Nam Đó lý đề xuất thực đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân sinh học phân tử chẩn đoán điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I Mục tiêu nghiên cứu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học hố mơ miễn dịch bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131 Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 Xây dựng quy trình đánh giá biến đổi gen bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 Xây dựng qui trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I131 Xây dựng quy trình chế tạo sinh phẩm phát đột biến gen, chuyển đoạn nhiễm sắc thể phục vụ chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 2.Cách tiếp cận Các nghiên cứu gần giới thấy có tỷ lệ đáng kể BN UTTG thể biệt hóa khơng đáp ứng với I-131, xạ hình tồn thân I-131 khơng phát chứng di tái phát nồng độ thyorglobulin (Tg) huyết - dấu ấn ung thư tái phát, di tăng cao Một vấn đề đặt thực hành lâm sàng mà chưa có giải pháp điều trị nhóm bệnh nhân ung thư chưa có phương pháp đánh giá tiên lượng, dự đoán tiến triển nên nhiều BN điều trị I-131 khơng đem lại lợi ích mà cịn gây tác dụng khơng mong muốn q trình điều trị Những BN UTTG biệt hố kháng I-131 thường có tiên lượng xấu tái phát chỗ, xâm lấn, di nhanh, tỉ lệ tử vong cao nhiều so với nhóm BN đáp ứng với I-131 Giải pháp điều trị nhóm BN thách thức lớn nhà lâm sàng ung thư, nội tiết y học hạt nhân Một số nghiên cứu mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch giới gần bước đầu nhận diện số biến đổi hình thái cấu trúc tế bào, mơ bệnh học dấu ấn hố mơ miễn dịch tổ chức ung thư Các đặc điểm có ý nghĩa phân tầng nguy tái phát, tiên lượng định hướng điều trị bệnh nhân UTTG biệt hoá Gần đây, dấu ấn phân tử nghiên cứu sử dụng chẩn đoán, tiên lượng định hướng điều trị đích BN UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại với liệu pháp điều trị I-131 Việc giảm làm chức biểu gen vận chuyển i-ốt có tế bào UTTG nguyên nhân mà tổ chức ung thư trơ với điều trị I-131 Với việc phát biến đổi gen giải thích phần chế bệnh sinh chứng từ thử nghiệm lâm sàng gần đây, FDA phê chuẩn dược phẩm sorafenib định cho nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại với điều trị với I-131 (NCCN Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến giáp Hoa Kỳ, Version 2.2014) Như vậy, chất nhóm ung thư “kháng trị” được nghiên cứu sâu sắc hơn, quy trình chẩn đốn điều trị cập nhật giới ứng dụng lâm sàng nhờ kết hợp nhà lâm sàng nội tiết, ung thư gắn liền với phát triển kỹ thuật giải phẫu bệnh, hố mơ miễn dịch, y học hạt nhân sinh học phân tử Tại Việt Nam, chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu đa trung tâm, phối hợp kỹ thuật tiên tiến, đại đề cập đầy đủ chi tiết tỷ lệ bệnh nhân thất bại điều trị với I-131, biến đổi hình thái mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch, đột biến gen UTTG thể biệt hóa kháng I-131 Cơng trình nghiên cứu làm sáng tỏ chế bệnh sinh UTTG thể biệt hóa kháng I-131 xây dựng quy trình chẩn đoán lâm sàng, giải phẫu bệnh đặc biệt y học hạt nhân, sinh học phân tử phát dấu ấn phân tử liên quan đến nhóm bệnh nhân Từ chứng sinh bệnh học di truyền nhóm bệnh nhân này, đề tài đề xuất chiến thuật chẩn đoán điều trị thích hợp nhóm bệnh nhân UTTG biệt hố kháng xạ trị I-131 Việt Nam II Vật liệu, nội dung phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp theo dõi dọc Thời gian nghiên cứu: 30 tháng Địa điểm nghiên cứu - Bệnh viện Nội tiết Trung ương - Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 - Khoa sinh học phân tử, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 - Khoa giải phẫu bệnh, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Bệnh viện Nội tiết Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân UTTG biệt hoá phẫu thuật cắt giáp toàn Bệnh viện Nội tiết Bệnh viện Trung ương quân đội 108 Các BN điều trị I-131 theo dõi định kỳ Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương quân đội 108 Các bước tiến hành nghiên cứu: - Lựa chọn 100 BN UTTG biệt hoá kháng I-131: Khám lâm sàng, xét nghiệm thường qui (siêu âm vùng cổ, định lượng Tg, anti-Tg, xạ hình I-131 tồn thân, Chụp FDG PET/CT hoặc/và CT để chẩn đoán, đánh giá xác định vị trí tái phát, di BN UTTG biệt hoá kháng I-131 …) - Phẫu thuật điều trị lấy 100 mẫu bệnh phẩm mô giáp tái phát chỗ, di hạch, di xa để làm xét nghiệm mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch sinh học phân tử - Phân tích đặc điểm mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch đột biến gen Đối chiếu kết với 50 mẫu tổ chức khối ung thư tuyến giáp nguyên phát số 100 BN kháng I-131 - Lựa chọn 15 bệnh nhân điều trị đích: + Chỉ định: tổn thương nhiều vị trí, tình trạng tồn thân tổn thương khơng cho phép phẫu thuật, bệnh nhân từ chối phẫu thuật, bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu điều trị đích + Thuốc điều trị đích: sorafenid 200 mg (hoặc thuốc tương đương) x viên/ngày x 45 ngày + Đánh giá kết điều trị: Theo dõi đánh giá lâm sàng, tác dụng không mong muốn thuốc - Đánh giá đáp ứng điều trị sau tháng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 - Theo dõi thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh nhóm bệnh nhân phẫu thuật điều trị đích thời gian nghiên cứu III Kết thảo luận Nội dung 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học hố mơ miễn dịch bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - Tuổi trung bình: 48,9 ± 15,8 tuổi (12 - 81); tỷ lệ nữ/nam 3,2/1 - Trung vị thời gian biểu kháng I131 26 tháng (4 - 226 tháng) - 15,9% kích thước u T4; 60,2% di hạch, 4,4% di xa thời điểm chẩn đoán; 31% giai đoạn IV; 82,3% thuộc nguy tái phát cao - Tái phát, di nhiều hạch (90,3%); giường tuyến giáp 17,7% - Nhóm kháng I131 chủ yếu nhóm II (chiếm 55,8%), số lần điều trị I131 trung bình 3,06 ± 1,72 lần (1- lần); tổng liều điều trị I131 trung bình 413 mCi (trung vị 300 mCi, thấp 75 mCi, cao 1800 mCi) 1.2 Đặc điểm cận lâm sàng ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - Tại thời điểm chẩn đoán kháng I131, Tg 188,6 ng/ml (trung vị 129 ng/ml; 0,3 - 1000 mg/ml), anti-Tg 164,6 IU/ml (trung vị 25 ng/ml; 10 4000 IU/ml); 23% số BN có xét nghiệm Tg khơng thay đổi - Trong việc phát tổn thương giường tuyến giáp, siêu âm có độ nhạy 47,4%; độ đặc hiệu 91%; độ xác 82,5%; CT vùng cổ - ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhạy 83,3%; độ đặc hiệu 96,6%, độ xác 94,4%; PET/CT có độ nhạy, độ đặc hiệu, độ xác 100%; 89,2% 91,5% - Trong việc phát tổn thương tái phát, di hạch vùng cổ: siêu âm có độ nhậy 96,6%; độ đặc hiệu 33,3%; độ xác 92,5%; CT vùng cổ - ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhậy 96,6%; độ đặc hiệu 45,5%, độ 129 xác 88,6%; PET/CT có độ nhậy, độ đặc hiệu, độ xác 95,1%; 50% 89,4% Đặc điểm mô bệnh học hố mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 2.1 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 - Số lượng hạch trung bình di căn: 4,2 ± 3,2 (1 - 15 hạch); di hạch II chiếm tỷ lệ cao (71,3%), gặp di hạch nhóm I, nhóm V, VII - Thể nhú thông thường chiếm tỷ lệ cao 54,0%, tiếp đến biến thể tế bào cao chiếm 17,7%; xâm nhập mạch máu chiếm 17,7%; hoại tử u chiếm 15,9%; xâm nhập xơ mỡ hạch chiếm 65,7%; 36% trường hợp chuyển sang thể tiến triển so với mẫu u nguyên phát - Các thể bệnh UTBMTGBH kháng I131 liên quan đến tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh III-IV, xâm nhập xơ mỡ ngồi hạch 2.2 Đặc điểm nhuộm hố mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố I131 - Các dấu ấn CK19, Thyroglobulin, TTF1, HBME1 dương tính cao tương đồng mẫu nguyên phát tái phát, di tương ứng với CK19 (76,7% - 85,7%), Thyroglobulin (91,1% - 97,7%), TTF1 (79,1 - 82,3%), HBME1 (93,0% - 95,5%) ; Ki67 p53 dương tính thấp - Biểu dấu ấn Thyroglobulin, TTF1, HBME1 CK19 phần lớn lan toả cường độ biểu chủ yếu mạnh vừa - NIS âm tính UTBMTGBH kháng I131 - Galectin-3 Thyroglobulin dương tính thấp cịn Ki67 tăng biến thể nhú tiến triển so với biến thể nhú trung gian UTBMTGBH kháng I131 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E mối liên quan BRAF V600E với số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 130 3.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - Tỷ lệ đột biến BRAF V600E UTBMTGBH kháng I131 80,4%, thể nhú 84,1% chủ yếu biến thể tế bào cao (95,0%), thể nang âm tính - Khơng có biểu khác biệt tình trạng đột biến gen BRAF V600E mẫu nguyên phát tái phát 3.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 - Đột biến gen BRAF V600E liên quan đến liều điều trị I131, di xa khơng thấy có mối liên quan đặc điểm lâm sàng tuổi, giới, giai đoạn bệnh, kích thước u tình trạng di hạch thời điểm u nguyên phát - Đột biến BRAF V600E liên quan đến xâm nhập xơ mỡ ngồi hạch, khơng liên quan đến xâm nhập mạch máu, thành phần mô bệnh dạng nhú hay + Chỉ định: tổn thương nhiều vị trí, tình trạng tồn thân tổn thương khơng cho phép phẫu thuật, bệnh nhân từ chối phẫu thuật, bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu điều trị đích + Thuốc điều trị đích: sorafenid 200 mg (hoặc thuốc tương đương) x viên/ngày x 45 ngày + Đánh giá kết điều trị: Theo dõi đánh giá lâm sàng, tác dụng không mong muốn thuốc - Đánh giá đáp ứng điều trị sau tháng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 - Theo dõi thời gian sống thêm không tiến triển bệnh nhóm bệnh nhân phẫu thuật điều trị đích thời gian nghiên cứu III Kết thảo luận Nội dung 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học hố mơ miễn dịch bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - Tuổi trung bình: 48,9 ± 15,8 tuổi (12 - 81); tỷ lệ nữ/nam 3,2/1 - Trung vị thời gian biểu kháng I131 26 tháng (4 - 226 tháng) - 15,9% kích thước u T4; 60,2% di hạch, 4,4% di xa thời điểm chẩn đoán; 31% giai đoạn IV; 82,3% thuộc nguy tái phát cao - Tái phát, di nhiều hạch (90,3%); giường tuyến giáp 17,7% - Nhóm kháng I131 chủ yếu nhóm II (chiếm 55,8%), số lần điều trị I131 trung bình 3,06 ± 1,72 lần (1- lần); tổng liều điều trị I131 trung bình 413 mCi (trung vị 300 mCi, thấp 75 mCi, cao 1800 mCi) 1.2 Đặc điểm cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 - Tại thời điểm chẩn đoán kháng I131, Tg 188,6 ng/ml (trung vị 129 ng/ml; 0,3 - 1000 mg/ml), anti-Tg 164,6 IU/ml (trung vị 25 ng/ml; 10 4000 IU/ml); 23% số BN có xét nghiệm Tg không thay đổi - Trong việc phát tổn thương giường tuyến giáp, siêu âm có độ nhạy 47,4%; độ đặc hiệu 91%; độ xác 82,5%; CT vùng cổ - ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhạy 83,3%; độ đặc hiệu 96,6%, độ xác 94,4%; PET/CT có độ nhạy, độ đặc hiệu, độ xác 100%; 89,2% 91,5% - Trong việc phát tổn thương tái phát, di hạch vùng cổ: siêu âm có độ nhậy 96,6%; độ đặc hiệu 33,3%; độ xác 92,5%; CT vùng cổ - ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhậy 96,6%; độ đặc hiệu 45,5%, độ 129 xác 88,6%; PET/CT có độ nhậy, độ đặc hiệu, độ xác 95,1%; 50% 89,4% Đặc điểm mơ bệnh học hố mơ miễn dịch ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 2.1 Đặc điểm mơ bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - Số lượng hạch trung bình di căn: 4,2 ± 3,2 (1 - 15 hạch); di hạch II chiếm tỷ lệ cao (71,3%), gặp di hạch nhóm I, nhóm V, VII - Thể nhú thơng thường chiếm tỷ lệ cao 54,0%, tiếp đến biến thể tế bào cao chiếm 17,7%; xâm nhập mạch máu chiếm 17,7%; hoại tử u chiếm 15,9%; xâm nhập xơ mỡ hạch chiếm 65,7%; 36% trường hợp chuyển sang thể tiến triển so với mẫu u nguyên phát - Các thể bệnh UTBMTGBH kháng I131 liên quan đến tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh III-IV, xâm nhập xơ mỡ ngồi hạch 2.2 Đặc điểm nhuộm hố mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá I131 - Các dấu ấn CK19, Thyroglobulin, TTF1, HBME1 dương tính cao tương đồng mẫu nguyên phát tái phát, di tương ứng với CK19 (76,7% - 85,7%), Thyroglobulin (91,1% - 97,7%), TTF1 (79,1 - 82,3%), HBME1 (93,0% - 95,5%) ; Ki67 p53 dương tính thấp - Biểu dấu ấn Thyroglobulin, TTF1, HBME1 CK19 phần lớn lan toả cường độ biểu chủ yếu mạnh vừa - NIS âm tính UTBMTGBH kháng I131 - Galectin-3 Thyroglobulin dương tính thấp cịn Ki67 tăng biến thể nhú tiến triển so với biến thể nhú trung gian UTBMTGBH kháng I131 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E mối liên quan BRAF V600E với số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 130 3.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131 - Tỷ lệ đột biến BRAF V600E UTBMTGBH kháng I131 80,4%, thể nhú 84,1% chủ yếu biến thể tế bào cao (95,0%), thể nang âm tính - Khơng có biểu khác biệt tình trạng đột biến gen BRAF V600E mẫu nguyên phát tái phát 3.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I131 - Đột biến gen BRAF V600E liên quan đến liều điều trị I131, di xa khơng thấy có mối liên quan đặc điểm lâm sàng tuổi, giới, giai đoạn bệnh, kích thước u tình trạng di hạch thời điểm u nguyên phát - Đột biến BRAF V600E liên quan đến xâm nhập xơ mỡ hạch, không liên quan đến xâm nhập mạch máu, thành phần mô bệnh dạng nhú hay đặc, đặc điểm canxi Nội dung 2: Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 Định nghĩa kháng 131I chấp nhận rộng rãi lâm sàng tổn thương cấu trúc không bắt phóng xạ xạ hình sau điều trị liều 131I lớn 30 mCi Các nghiên cứu cho thấy yếu tố sau liên quan đến việc bắt i-ốt phóng xạ khơng tốt tổn thương di ung thư tuyến giáp theo Michael Tuttle CS [40]: - Đo liều trực tiếp tổn thương: liều điều trị dự báo hấp thu tổn thương < 8.000cGy - Các yếu tố gián tiếp đánh giá khả bắt 131I tổn thương: Xạ hình tồn thân sau điều trị i-ốt phóng xạ âm tính: sau bệnh nhân ngừng hormon tuyến giáp, đảm bảo điều kiện điều trị (TSH > 30 µIU/ml), liều điều trị phù hợp (> 30 mCi) Khi có tổn thương phát lâm sàng chẩn đốn hình ảnh tổn thương khơng bắt 131I xạ hình tồn thân chẩn đốn, 18FDG PET dương tính Liều 131I tích lũy > 500-600 mCi - Đáp ứng lần điều trị i-ốt phóng xạ trước: Tiến triển bệnh đánh giá lâm sàng chẩn đốn hình ảnh 612 tháng sau điều trị 131I Tăng Tg huyết 6-12 sau lần điều trị 131I trước Theo tác giả Schlumberger năm 2014 [39], sau loại trừ trường hợp xạ hình tồn thân với 131 I âm tính I ốt (khơng thực chế độ kiêng i-ốt chụp CT tiêm thuốc cản quang vịng tuần trước chụp xạ hình) 10 TSH chưa đủ cao (< 30 µIU) có tình sau: - Bệnh nhân có di khơng bắt i-ốt phóng xạ thời điểm điều trị ban đầu - Bệnh nhân khả bắt i-ốt sau thời gian điều trị i-ốt phóng xạ - Bệnh nhân có tổn thương bắt giữ i-ốt số vùng vùng khác khơng - Bệnh nhân có di tiến triển bắt i-ốt - Khơng đạt đáp ứng tồn liều tích lũy 131I > 600 mCi - Tổn thương bắt 18FDG mạnh hình ảnh PET/CT - Bệnh nhân giai đoạn muộn thực phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp Từ năm 2008 có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor - TKI) bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu DECISION, nghiên cứu phase III hiệu sorafenib [37]: (i) Có ≥ tổn thương đích khơng bắt i- ốt phóng xạ (ii) BN có tổn thương bắt i- ốt phóng xạ đáp ứng tiêu chí - Tiến triển sau lần điều trị i-ốt phóng xạ vịng 16 tháng - Tiến triển sau lần điều trị i- ốt phóng xạ lần cách khơng q 16 tháng - Tổng liều i- ốt phóng xạ ≥ 600mCi Còn thử nghiệm SELECT (2015) [41], thử nghiệm lâm sàng pha thuốc Levantinib BN UTTG thể biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ có tiêu chuẩn chọn bệnh nhân sau: (i) BN có hay nhiều tổn thương lượng giá khơng bắt i- ốt phóng xạ (nhóm khơng bắt i-ốt phóng xạ) 11 (ii) BN có hay nhiều tổn thương lượng giá tiến triển vịng 12 tháng sau điều trị i-ốt phóng xạ (nhóm bệnh nhân tiến triển có bắt iốt phóng xạ) (iii)BN điều trị tổng liều i- ốt phóng xạ > 600mCi với lần cuối điều trị tháng nhận vào nghiên cứu (nhóm phơi nhiễm phóng xạ mức) Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA) năm 2015 đưa tiêu chuẩn kháng i-ốt phóng xạ gồm sau [9]: - BN có di khơng bắt i-ốt phóng xạ thời điểm điều trị ban đầu - BN khả bắt i-ốt sau thời gian điều trị i-ốt phóng xạ - BN có tổn thương bắt giữ i-ốt số vùng vùng khác khơng - Bệnh nhân có di tiến triển bắt i-ốt Tuy nhiên, theo Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ, tiêu chuẩn nhiều vấn đề cần bàn luận trường hợp tổn thương khơng đáp ứng hồn tồn sau số lần điều trị i-ốt phóng xạ (đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST) số trường hợp tổn thương bắt FDG mạnh chụp PET/CT cần cân nhắc phương pháp điều trị khác tránh tác dụng phụ 131I 12 UTTG thể biệt hóa phẫu thuật, điều trị I131 XHTT với I131 âm tính Tg cao > 10 ng/ml Tìm ngun nhân Tg dương tính giả Siêu âm cổ UTTG tái phát, di CT, MRI Không phát tổn thương Điều trị I131 liều kinh nghiệm Ức chế TSH Theo dõi XHTT âm tính giả FDG PET/CT SPECT MIBI Phát tổn thương Không triệu chứng Có triệu chứng, tiển triển nhanh Phẫu thuật Xạ trị Điều trị chỗ, vùng Điều trị đích TKIs RFA, PEI Sơ đồ 1.1 Xử trí BN UTTG thể biệt hóa có hội chứng NIS [Error! Reference source not found.],[Error! Reference source not found.] 13 Ung thư tuyến giáp có xu hướng gia tăng toàn giới Mặc dù tỷ lệ tử vong giảm tỷ lệ tái phát, di khoảng 5-30% Bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau phẫu thuật cắt toàn tuyến giáp, vét hạch cổ điều trị 131I bổ trợ với mục đích xố mơ giáp cịn điều trị di Phần lớn bệnh nhân có tiên lượng tốt với thời gian sống thêm tới 30 năm Tuy nhiên, có khoảng 515% bệnh nhân kháng với i-ốt phóng xạ Những bệnh nhân tái phát, di căn, kháng i-ốt có biểu Tg cao, xạ hình tồn thân sau điều trị âm tính, bệnh nhân cần định chụp CT, MRI PET/CT để phát tổn thương Những trường hợp bệnh thường tiến triển, di tiên lượng xấu Để quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp tốt, sớm phát BN kháng i-ốt phóng xạ, tránh điều trị phóng xạ mức nhà lâm sàng, nhà y học hạt nhân có kế hoạch theo dõi cho bệnh nhân xét nghiệm sinh hố Tg, anti-Tg hay chẩn đốn hình ảnh xạ hình tồn thân, siêu âm vùng cổ, chụp CT, MRI, PET/CT có định thích hợp Chính vậy, hệ thống lại phương pháp chẩn đoán tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư tuyến giáp kháng i-ốt phóng xạ việc làm cần thiết giúp nhà lâm sàng, y học hạt nhân, sinh hoá giải phẫu bệnh có nhìn tổng quan để theo dõi, quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp tốt Nội dung 3: Xây dựng quy trình đánh giá biến đổi gen bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 - Xây dựng quy trình đánh giá biến đổi gen bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 (04 quy trình phát đột biến gen 01 quy trình phát chuyển đoạn nhiễm sắc thể) - Tách ADN tổng số 180 mẫu nghiên cứu tách ARN 150 mẫu (100 mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 50 mẫu khối ung thư tuyến giáp nguyên phát bệnh nhân này) từ khối đúc nến 14 - Thực phản ứng RealTime PCR phát đột biến 04 gen (BRAF/KRAS/NRAS/HRAS) sử dụng sinh phẩm thương mại 180 mẫu nghiên cứu - Thực phản ứng RealTime PCR phát chuyển đoạn nhiễm sắc thể RET/PTC & PAX8/PPAR8 150 mẫu (100 mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 50 mẫu khối ung thư tuyến giáp nguyên phát bệnh nhân này) từ khối đúc nến - Phân tích kết RealTime PCR phát đột biến gen/chuyển đoạn nhiễm sắc thể 180 mẫu nghiên cứu đột biến 150 mẫu nghiên cứu chuyển đoạn nhiễm sắc thể Nội dung 4: Xây dựng quy trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 PHẦN I QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ Ung thư biểu mơ tuyến giáp có xu hướng gia tăng toàn giới Mặc dù tỷ lệ tử vong giảm tỷ lệ tái phát, di khoảng 5-30% Bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau phẫu thuật cắt tuyến giáp, vét hạch điều trị 131I xố mơ giáp cịn lại sau phẫu thuật điều trị di Những bệnh nhân tái phát, di kháng i-ốt phóng xạ biểu Tg cao, xạ hình tồn thân sau điều trị âm tính, bệnh nhân cần định chụp CT PET/CT phát tổn thương cấu trúc Những trường hợp bệnh thường tiến triển, di đáp ứng với i-ốt Để quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp tốt, nhà lâm sàng, nhà y học hạt nhân có kế hoạch theo dõi cho bệnh nhân xét nghiệm sinh hoá Tg, anti-Tg hay chẩn đốn hình ảnh xạ hình tồn thân, siêu âm vùng cổ, chụp CT, MRI, PET/CT có định thích hợp Khi bệnh nhân có khối tái phát, di ưu tiên phẫu thuật, sử dụng phương pháp điều trị chỗ hay điều trị biện pháp điều trị toàn thân đặc biệt trường hợp tổn thương tái phát/di có khả gây chèn ép quan, ảnh hưởng tới 15 tính mạng người bệnh Những trường hợp khơng cịn định phẫu thuật khơng bắt i-ốt bệnh nhân điều trị xạ trị giảm nhẹ, xem xét hố chất hay điều trị đích Ngoài ra, bệnh nhân cần điều trị hệ thống bổ sung hormone tuyến giáp, điều trị loãng xương… Chính vậy, hệ thống lại chiến lược điều phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ tái phát, di điều kiện cần thiết giúp nhà lâm sàng, y học hạt nhân, ung thư, phẫu thuật viên có nhìn tổng quan để theo dõi, quản lý đưa định điều phù hợp với bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I 16 17 PHẦN II NGHIÊN CỨU PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP TÁI PHÁT KHÁNG IOD-131 Qua nghiên cứu 104 trường hợp UTTG thể biệt hoá tái phát kháng Iod-131 điều trị phẫu thuật bệnh viện Nội tiết Trung ương bệnh viện trung ương quân đội 108 từ T3/2015 đến T3/2019 rút số kết luận sau: - Phương pháp phẫu thuật: Phẫu thuật cắt lại TGTB + nạo vét hạch cổ 30,8%; nạo vét hạch cổ 69,2% - Tần suất tai biến 13,5% - Biến chứng sau phẫu thuật chủ yếu khàn tiếng tê chân tay với tỷ lệ 9,6% 15,4%; sau tháng tỷ lệ 3,8% 0% (trong 1,9% khàn tiếng từ trước phẫu thuật) - Dịch dẫn lưu chủ yếu từ 80 – 100ml (69,2%), đa số BN rút dẫn lưu ≥ 72h 57,7%, thời gian nằm viện từ – 10 ngày chiếm tỷ lệ cao (65,4%) - 86,5% BN hài lòng sau mổ - Kết phẫu thuật tốt đạt 86,5%, trung bình 11,5% xấu 1,9% PHẦN III ĐIỀU TRỊ ĐÍCH Nghiên cứu thực 16 bệnh nhân, kết bước đầu có ý nghĩa gợi mở cho nghiên cứu với số lượng bệnh nhân nhiều UTTG xảy lứa tuổi tần suất cao thường gặp lứa tuổi 45 – 49 phụ nữ 65 – 69 tuổi nam giới Tương tự tỷ lệ giới tính, tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể nhú thể nang khơng có khác biệt lớn nghiên cứu có 16 bệnh nhân Theo thống kê y văn giới tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể nhú chiếm phần lớn với tỷ lệ cao ung thư thể 18 nang từ 2-3 lần [8] Chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 có số tranh cãi tiêu chuẩn hiệp hội chuyên ngành Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng I-131 hiệp hội UTTG Hoa Kỳ 2016 phân thành nhóm Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân kháng I-131 chủ yếu rơi vào nhóm I với đặc điểm: ung thư tuyến giáp có tổ chức ác tính di khơng bắt giữ I-131 xạ hình tồn thân vị trí di biết Hiện chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến tỷ lệ nhóm tiêu chuẩn chẩn đốn phân loại nhiều tranh cãi Các tổn thương di nhiên cứu chủ yếu hạch cổ, phổi, xương khơng có tổn thương quan khác Điều phù hợp với vị trí di hay gặp ung thư tuyến giáp thể biệt hóa Điều trị I-131 phương pháp phổ biến dành cho UTTG biệt hóa chưa có phương pháp thực hiệu UTTG kháng điều trị I131 Điều trị gene bắt đầu thực hiện, nhắm vào đột biến gây phát triển, trì tiến triển tế bào ung thư Sorafenib thuốc ức chế đa tyrosine kinase khôi phục đường truyền tin MAPK làm giảm hoạt động tế bào UTTG tính biệt hóa kháng I-131 Nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân khuyến cáo điều trị đích theo hướng dẫn hiệp hiệp UTTG Hoa Kỳ 2015 Trong nghiên cứu mình, chúng tơi bước đầu xác định vai trị sorafenib thực hành điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng I-131 mà khơng thể điều trị phương pháp chỗ phẫu thuật xạ trị Dựa vào phương pháp chẩn đoán hình ảnh có vai trị quan trọng việc định dụng sorafenib cho bệnh nhân hay khơng Điều trị trúng đích mang lại hiệu độc tính thuốc lại khơng nhỏ Nếu không xác định bệnh nhân đáp ứng sớm điều trị đích khơng mang lại hiệu cho bệnh nhân Cho đến nay, nghiên cứu có đề cập đến đáp ứng điều trị đích bệnh nhân UTTG chủ yếu sử dụng tiêu chuẩn RECIST (tiêu 19 chuẩn đánh giá dựa vào thay đổi kích thước khối u) Trong đó, tiêu chuẩn PERCIST đánh giá sớm đáp ứng điều trị cịn chưa áp dụng rộng rãi giá thành chụp PET/CT cao khả ứng dụng thực tế cịn nhiều khó khăn Nghiên cứu Marotta VS cộng thực 17 bệnh nhân, áp dụng PET/CT để đánh giá sớm đáp ứng sau điều trị cho thấy sorafenib có hiệu 71% bệnh nhân [9] Trong số bệnh nhân có lợi ích sau điều trị đích có tới 41% bệnh ổn định 30% bệnh đáp ứng phần theo tiêu chuẩn PERCIST Nghiên cứu cho thấy 11/16 (68,75%) bệnh nhân có lợi ích sau điều trị sorafenib tuần Tất bệnh nhân có đáp ứng đáp ứng phần mặt chuyển hóa Tỷ lệ đáp ứng phần nghiên cứu thấp so với so với nghiên cứu Marotta Cs Bên cạnh đó, nghiên cứu chúng tơi cịn phát 02 bệnh nhân có bệnh tiến triển sau điều trị khơng cịn định tiếp tục điều trị đích thời gian tử vong trước thời điểm tháng từ bắt đầu điều trị đích So sánh với tiêu chuẩn đánh giá RECIST đáp ứng sinh học, PERCIST phát sớm thay đổi đáp ứng chế đánh giá dựa vào chuyển hóa 18-FDG tổn thương Sự bắt giữ FDG tổ chức có liên quan chặt chẽ với số lượng tế bào ung thư Cụ thể là, chuyển hóa 18FDG tăng số lượng tế bào ung thư, thể tích khối u tăng ngược lại tế bào ung thư tiêu thụ nhiều đường (glucose) tế bào bình thường, đặc biệt bệnh tiến triển Do PET (positron emission tomography) phát tổn thương ác tính sớm biểu hình ảnh giải phẫu CT Những thay đổi chuyển hóa FDG thường nhanh thay đổi mặt kích thước tổn thương sau điều trị Theo nghiên cứu Marotta VS cộng sự, đánh giá định lượng mức độ hấp thu 18-FDG tổn thương sau điều trị sorafenib mang lại lợi ích lâm sàng nhiều phương pháp đánh giá khác Trong nhiên cứu này, dựa vào Tg số bệnh nhân có đáp ứng thấp so với RECIST PERCIST Hơn nữa, đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST, không phát tổn 20 thương không đáp ứng với điều trị chưa tăng kích thước mà biểu mức độ mặt chuyển hóa Bên cạnh SUV ban đầu tổn thương có ý nghĩa tiên lượng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm bệnh nhóm có đáp ứng sớm sau điều trị dài so với thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển nhóm khơng có đáp ứng Tuy nhiên, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê cần tiếp tục nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn Thời gian sống thêm khơng có bệnh tiến triển tồn nhóm có đáp ứng điều trị nghiên cứu thấp so với sống nghiên cứu khác Nghiên cứu Capdevilla cs đánh giá đáp ứng điều trị sorafenib bệnh nhân 34 bệnh nhân kháng I-131 cho thấy thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 13,5 tháng, Marotta cộng 11,5 tháng [10], [9] Sự khác biệt thời gian sống thêm khơng bệnh nhóm đáp ứng khơng đáp ứng sớm sau điều trị có ý nghĩa thống kê nghiên cứu Capdevilla Marotta Sự khác biệt thời gian sống thêm không tiến triển bệnh nghiện cứu phụ thuộc vào thể trạng bệnh nhân chủng tộc Tuy nhiên, vai trò FDG PET tiên lượng thời gian sống thêm tồn cịn chưa đề cập đến Cần phải có nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn theo dõi lâu dài