Bài viết Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng trị với IOD 131 từ lý thuyết đến thực hành lâm sàng khái quát hóa, và đánh giá các vấn đề phức tạp trong quy trình chẩn đoán và điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng trị với I-131.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG TRỊ VỚI IOD 131 TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG Nguyễn Thành Cơng1, Vũ Đình Tuyển1, Đậu Văn Nhụ1 TÓM TẮT Kháng trị với I-131 xảy 15% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa ảnh hưởng lớn đến tiên lượng sống cịn Nhìn chung, kháng trị với I-131 chia thành bốn nhóm dựa yếu tố hấp thu I-131 Điều trị cho nhóm bệnh nhân hóa trị, xạ trị, liệu pháp trúng đích… cịn nhiều tranh cãi thách thức thực hành lâm sàng, đặc biệt trường hợp bệnh tiến triển Mục tiêu viết nhằm khái quát hóa, đánh giá vấn đề phức tạp quy trình chẩn đốn điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng trị với I-131 Từ khóa: Ung thư thuyến giáp thể biệt hóa, kháng trị với I-131 RADIOACTIVE IODINE REFRACTORY DIFERENTIATED THYROID CANCER FROM THEORY TO CLINICAL PRACTICE SUMMARY Radioactive iodine - refractory occurs in 15% of patients with differentiated thyroid cancer and greatly affects survival prognosis In general, radioactive iodine refractory is divided into four groups based on the I-131 uptake Ttreatment for this group of patients with chemotherapy, radiation therapy, targeted therapy is still controversial in clinical practice, especially in advanced metastasis cases The objective of this article is to generalize, and evaluate the complexities of the diagnostic and therapeutic process of radioactive iodine – refractory Key words: Radioactive iodine refractory, differentiated thyroid cancer Viện Ung Bướu & Y học Hạt nhân/Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thành Công (congthanhnguyenk21ypb@yahoo.com) Ngày nhận bài: 04/5/2022, ngày phản biện: 20/5/2022 Ngày báo đăng: 30/9/2022 113 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 31 - 9/2022 ĐẶT VẤN ĐỀ Chỉ định ban đầu điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa phẫu thuật cắt gần hồn tồn hoàn toàn tuyến giáp, kết hợp với điều trị hỗ trợ diệt mô giáp I-131 liệu pháp nội tiết thay (Thyroxine) phương pháp điều trị đa mơ thức chuẩn Tuy nhiên, có khoảng 15% bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng trị với điều trị I-131 tiên lượng trở nên xấu với sống năm khoảng 66% sống 10 năm khoảng 10% Tại Việt Nam phẫu thuật điều trị I-131 áp dụng cho nhiều trường hợp ung thư tuyến giáp thể biệt hóa đạt kết tốt [1, 2] Tuy nhiên có nhiều trường hợp thất bại với điều trị I-131 Cho đến điều trị trường hợp kháng trị với I-131 vấn đề khó khăn cịn nhiều tranh cãi thực hành lâm sàng NỘI DUNG TỔNG QUAN 2.1 Kháng trị với I – 131 Những bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (dạng nhú, dạng nang, dạng tế bào Hurhtle) thường có tiên lượng tốt trường hợp có di xa hấp thu tốt với I-131 Tuy nhiên, có nhiều bệnh nhân bệnh tiến triển khơng đáp ứng với I-131 nhiều trường hợp số chết khoảng – năm Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng trị với I-131có thể xác định trường hợp mà mô tuyến giáp ác tính mơ tuyến giáp di 114 khả hấp thu I-131ngay từ lúc bắt đầu điều trị sau vài lần điều trị I-131 Kháng trị với I-131 xảy 20 – 25% bệnh nhân ung thư tuyến giáp di Theo tiêu chuẩn Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (American Thyroid Association - ATA), kháng trị với I-131 bao gồm bốn nhóm phân loại [3] (1) Mơ giáp ác tính di khơng hấp thu I-131 bên ngồi giường tuyến giáp hình ảnh xạ hình tồn thân (Whole Body Scan - WBS) sau liệu pháp I-131 Không có chứng khoa học cho thấy lợi ích điều trị I-131 cho nhóm bệnh nhân (2) Sau điều trị I-131 hình ảnh WBS cho thấy hấp thu mơ u sau khả hấp thu lần điều trị Những trường hợp thường xảy bệnh nhân có tình trạng di rộng đa ổ (3) Bệnh nhân có vài tổn thương hấp thu I-131 tổn thương khác không hấp thu Trong trường hợp này, tiến triển có khả xảy tổn thương di không hấp thu I-131 điều trị với I-131 khơng có lợi ích kết tồn bệnh lý Kết điều trị cải thiện nhóm bệnh nhân từ kết hợp liệu pháp I-131 với phương pháp điều trị trực tiếp khác xạ trị hóa trị (4) Bệnh lý tiếp tục tiến triển tổn thương hấp thu I-131 (xuất tổn thương mới, tổn thương cũ tiến triển Tg huyết tăng lên TỔNG QUAN TÀI LIỆU thời gian điều trị I-131) Tiêu chuẩn chẩn đoán (Theo Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ - ATA) [3]: Trên thực hành lâm sàng, tiêu chuẩn sau nhận đồng thuận chẩn đốn ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng trị với I-131 (1) WBS sau điều trị với I-131 âm tính với liệu trình điều trị thích hợp mCi - Liệu trình I-131 thích hợp > 30 - TSH (Thyroid Stimulating Hormone) huyết > 30µUI/ml (2) Bệnh lý tiến triển – 12 tháng sau điều trị I-131 thích hợp (3) Thyroglobulin (Tg) huyết tăng – 12 tháng sau liệu pháp I-131 thích hợp (4) WBS với I-131 chẩn đốn trước điều trị âm tính có chứng xác định tồn bệnh lý (5) Hình ảnh FDG - PET (Fluorodeoxyglucose – positron emission tomography) dương tính với SUVmax > – 10 [9] mCi I-131 (6) Liều I-131 tích lũy > 500 – 600 Các yếu tố tiên lượng kháng trị Liều I-131 tích lũy yếu tố lâm sàng tiên lượng liệu pháp I-131 có khả khơng có hiệu Hiệu điều trị gặp bệnh nhân điều trị I-131 với liều tích lũy lớn 600 mCi Thyroglobuline huyết yếu tố để đánh giá đáp ứng với điều trị I-131 Tg huyết tiếp tục giảm xuống vài năm sau liệu pháp I-131 ban đầu Vì vậy, tăng Thyroglobulin huyết sau đến 12 tháng điều trị I-131 chứng sinh học cho tình trạng kháng trị với I-131 Hình ảnh 18 - FDG PET yếu tố tiên lượng hiệu liệu pháp iod phóng xạ Hình ảnh FDG PET dương tính có mối tương quan tới tiến triển bệnh tỷ lệ tử vong Những trường hợp dương tính với độ hấp thu FDG cao hình ảnh PET (SUV > – 10) có khả kháng trị với I-131 bệnh tiếp tục tiến triển [9] 2.2 Quản lý kiểm sốt ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng trị I-131 2.2.1 Kháng trị I-131 bệnh lý không tiến triển tiến triển chậm chưa di xa Liệu pháp hocmôn lựa chọn điều trị tiêu chuẩn cho trường hợp Bệnh nhân theo dõi kỹ thuật hình ảnh tăng lên Thyroglobulin huyết – tháng Các ổ di từ carcinơm tuyến giáp biệt hóa cịn giữ lại nhiều đặc tính chức sinh học mơ giáp bình thường Nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy TSH có mối tương quan với phát triển tế bào ung thư tuyến giáp việc sử dụng liệu pháp hormôn thay làm giảm tỷ lệ tái phát tỷ lệ chết Nồng độ Thyroglobulin có mối tương quan với mức TSH 115 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 31 - 9/2022 huyết bệnh nhân có bệnh lý dai dẳng bệnh lý tái phát Ngay trường hợp không phát ổ tổn thương hình ảnh xạ hình với I-131 Tg huyết tăng cao kích thích TSH Cần phải phân biệt điều trị thay điều trị ức chế TSH Thyroxin Đối với điều trị thay cần sư dụng liều nhỏ Thyroxin để trì nồng độ TSH huyết mức bình thường Trong đó, điều trị ức chế liều Thyroxin thường cao để trì TSH huyết mức bình thường (cường giáp lâm sàng).) Bệnh nhân sử dụng Levothyroxin (L-T4) hàng ngày để ngăn chặn tăng lên TSH huyết Liều L-T4 có mối tương quan với cân nặng có phạm vi từ 1,8 – 2,8 µ/ kg/ngày Liều lượng thay đổi theo tuổi Liều L-T4 cần giảm bệnh nhân kèm theo bệnh tim mạch TSH nên trì mức 0,1 µU/ ml nồng độ T3 huyết giới hạn bình thường [6] 2.2.2 Kháng trị với I-131 tiến triển di (1) Theo dõi: Hầu hết bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa di kháng trị với I-131 trải qua giai đoạn dài không triệu chứng tiến triển u thường chậm Những bệnh nhân có chất lượng sống tốt nhiều năm trước liệu pháp điều trị hệ thống địi hỏi [5] Bệnh lý di xa khơng triệu 116 chứng giới hạn trung thất phổi, khơng đe dọa cấu trúc sống cịn theo dõi kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh Kháng trị với I-131 di tới não, gan xương nguy hiểm địi hỏi việc điều trị chỗ, vùng theo dõi sát sao, triệt để tiến triển để định có hay khơng điều trị liệu pháp hệ thống Sự tăng lên Tg Thyroglobulin antibody (TgAb) huyết hình ảnh âm tính xạ hình tồn thân với I-131 tình trạng bệnh lý khơng hấp thu I-131 bệnh lý tái phát Cách xác để theo dõi bệnh lý tiến triển sử dụng kỹ thuật hình ảnh lát cắt ngang dựa tiêu chuẩn RECIST (Response evaluation criteria in solid tumor) để đánh giá [5] Nhìn chung, tăng lên 20% kích thước tổn thương nghĩ đến bệnh lý tiến triển, giảm 30% đường kính u đáp ứng phần từ 19 – 29% bệnh lý ổn định Tuy nhiên, hoại tử phù nề làm tăng kích thước khối u hạn chế RECIST Sự tiến triển bị đánh giá cách mức quy trình chuẩn việc lựa chọn theo dõi phát triển tổn thương không thiết lập (2) Điều trị chỗ, vùng: - Bệnh lý vùng cổ: Bệnh lý tái phát chỗ, kháng trị với RAI (Radioactive Iodine) nên điều trị phẫu thuật, đặc biệt đường thở cấu trúc sống khác bị đe dọa Vai trò xạ trị (External Beam Radiation Therapy - EBRT) TỔNG QUAN TÀI LIỆU bệnh nhân kháng trị với I-131, bệnh tiến triển chỗ, vùng chưa có di xa cịn nhiều tranh cãi thiếu nghiên cứu tiền cứu Nhiều nhà lâm sàng khơng sử dụng EBRT để kiểm sốt bướu tiến triển chỗ, vùng bệnh nhân trẻ tuổi (dưới 45 tuổi) tiên lượng bệnh nhân nhóm thường tốt biến chứng xạ trị xảy Mặc dù cịn tranh cãi EBRT cải thiện kiểm sốt chỗ, vùng bệnh nhân có nguy cao, kháng trị với iod khơng có khả phẫu thuật EBRT sử dụng phương pháp điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân phẫu thuật hồn tồn bướu khơng hấp thu I-131, xâm lấn đại thể vỏ bao tuyến giáp tới quan quan trọng xung quanh Tuy nhiên, EBRT gây viêm thực quản mãn tính nguy dị khí quản – thực quản đoạn cao sử dụng thuốc kháng sinh mạch Vì vậy, việc đảm bảo cân nguy xảy xạ trị lợi ích giới hạn kiểm soát chỗ, vùng quan trọng [10] - Di phổi: Di phổi hình thức di xa hay gặp từ ung thư tuyến giáp Bệnh lý giới hạn phổi thường không gây triệu chứng không đe dọa đến cấu trúc quan trọng theo dõi kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh Những trường hợp mà tổn thương di phổi đơn độc khu trú định phẫu thuật EBRT phương pháp điều trị khác quan tâm - Di xương: Di xương loại di từ tuyến giáp hay gặp thứ hai sau di phổi Di xương xảy – 13% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 44% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa di Sự xuất di xương dấu hiệu tiên lượng xấu thách thức cho điều trị [8] Trong tương phản với di phổi, di xương luôn có triệu chứng Tìm kiếm di xương nên quan tâm bệnh nhân có triệu chứng đau xương có tăng lên Tg huyết Các vấn đề phức tạp liên quan đến di hệ thống xương chèn ép tủy sống, gãy xương bệnh lý xạ trị (EBRT) để giảm đau ngăn chặn gãy xương Trong nghiên cứu hồi cứu 146 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa di xương 27% bệnh nhân trải qua gãy xương bệnh lý 14% phát triển chèn ép tủy sống Phẫu thuật EBRT định để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa di xương kháng trị với I-131 Xạ trị sử dụng để giảm đau kiểm soát vùng di căn, đặc biệt trường hợp bệnh lý tiến triển nhanh tổn thương cột sống Phẫu thuật bướu di sử dụng trường hợp bướu đơn độc điều trị I-131 định bướu sót lại sau phẫu thuật cịn hấp thu I-131 Mặc dù có liệu nghiên cứu sử dụng bisphosphonates bệnh nhân ung thư tuyến giáp di xương, nhiên bisphosphonates đươc khuyến khích lựa chọn để điều trị giảm đau 117 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 31 - 9/2022 kiểm soát bệnh lý di xương [8] - Di não: Di não gặp, xảy khoảng 0,15 – 1,3% bệnh nhân ung thư tuyến giáp 18% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa di xa phát triển di não trình bệnh lý Di não có tiên lượng xấu, thời gian sống cịn sau chẩn đốn di não khoảng năm Điều trị tối ưu cho bệnh nhân di não không rõ ràng Với tổn thương đơn độc phẫu thuật thần kinh xạ phẫu định Bệnh nhân trải qua xạ phẫu có thời gian sống cịn tồn trung bình 37,4 tháng, cao có ý nghĩa thời gian sống cịn 12,3 tháng bệnh nhân khơng điều trị phương pháp [4] Với trường hợp di não đa ổ, xạ trị toàn não định (3) Điều trị hóa trị: Gottlieb cộng báo cáo kết 53 bệnh nhân điều trị Doxorubixin 32% số trường hợp đáp ứng phần hoàn toàn Theo y văn, tỷ lệ đáp ứng với Doxorubixin khoảng 38% Liều hiệu từ 60 – 90 mg/m2 , trung bình 75 mg/m2, cho chu kỳ tuần Đáp ứng tốt bệnh nhân di phổi, sau di xương khối u tiến triển vùng Nếu ung thư tuyến giáp đáp ứng với hóa trị tỷ lệ sống cịn trung bình tăng lên 15 đến 20 tháng nhóm có đáp ứng so với đến tháng nhóm khơng đáp ứng Doxorubixin liều thấp kết hợp xạ trị không hiệu xạ trị đơn độc Một điều cần lưu ý 118 Doxorubicin gây bệnh lý tim, đặc biệt liều tích lũy vượt 500 – 550 mg/m2 Tuy nhiên Doxorubicin gây nhiễm độc tim liều tích lũy thấp Vì chống định điều trị Doxorubicin bệnh nhân bị bệnh lý tim mạch bệnh tim, suy tim bệnh nhân suy giảm chức gan Bleomicin sử dụng vài nghiên cứu với số lượng bệnh nhân Kết cho thấy Bleomicin không hiệu Doxorubin [6] Tất nghiên cứu cho thấy phác đồ hóa trị kết hợp gây tác dụng phụ nhiều hóa trị Doxorubicin đơn độc Vài nghiên cứu nhỏ khác đánh giá hiệu phác đồ kết hợp Doxorubicin hóa chất khác hầu hết nghiên cứu không đủ độ tin cậy bị lỗi đưa kết đánh giá hiệu phác đồ điều trị (4) Liệu pháp trúng đích: Việc nhận diện đột biến gen BRAF, RAS and RET/ PC hướng tới điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt kháng trị với I-131 phương pháp đích phân tử Ba nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơi có nhóm chứng bao gồm Vandetanib, Sorafenib Lenvatinib cho thấy hiệu cải thiện tỷ lệ sống cịn bệnh khơng tiến triển bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, tiến triển kháng trị với I-131 [7] Tuy nhiên, liệu nghiên cứu chưa trả lời rõ ràng câu hỏi lâm sàng tỷ lệ sống cịn khác sống cịn tồn bộ, TỔNG QUAN TÀI LIỆU chưa đánh giá cải thiện chất lượng sống bệnh nhân điều trị liệu pháp trúng đích thời gian điều trị kéo dài Bên cạnh đó, phương pháp điều trị có nhiều tác dụng phụ như: Tiêu chảy, mệt mỏi, tăng huyết áp, nơn ói, thay đổi vị giác, giảm cân Các tác dụng phụ không ảnh hưởng tới điều trị làm giảm liều lượng thuốc cần thiết, chí phải ngừng điều trị khoảng 20% số trường hợp mà làm giảm chất lượng sống người bệnh Nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến nguy tử vong bao gồm huyết khối, xuất huyết, suy tim, viêm gan, dị ống tiêu hóa Kết nghiên cứu cho thấy liệu pháp trúng đích làm tăng nguy tử vong lên 1,5 – 2% (RR = 2,23, p = 0,023) [10] Việc định điều trị liệu pháp trúng đích hay khơng địi hỏi phải có đánh giá chặt chẽ lợi ích lâm sàng vượt trội nguy cho người bệnh Tuy nhiên, khó khăn để xác định xác nguy lợi ích hai yếu tố thay đổi tùy trường hợp đề cập y văn Mặt khác, chi phí điều trị thuốc trúng đích thường cao, bệnh nhân phải sử dụng dài ngày, thấy thuốc lâm sàng thường khó tiếp cận để lập kế hoạch điều trị cho bệnh nhân, đặc biệt nước phát triển Việt Nam KẾT LUẬN Điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa phẫu thuật cắt tồn phần gần toàn phần tuyến giáp, nạo vét hạch cổ kết hợp với điều trị I-131 liệu pháp hocmôn thay phương pháp đa mô thức chuẩn Tuy nhiên, kháng trị với I-131 vấn đề đặt nhiều thách thức cho nhà lâm sàng bước điều trị cho nhóm bệnh nhân Mặc dù ung thư tuyến giáp biệt hóa chia thành bốn nhóm dựa yếu tố hấp thu I-131 Đó trường hợp mà mơ tuyến giáp ác tính mơ tuyến giáp di khả hấp thu I-131 từ lúc bắt đầu điều trị sau vài lần điều trị I-131 Tình trạng kháng trị I-131 phát kết hợp phương pháp chẩn đốn hình ảnh chứng lâm sàng Kháng trị với I-131 điều trị phương pháp chỗ (EBRT) tồn thân (Hóa trị, liệu pháp trúng đích) Các phương pháp gây biến chứng nguy hiểm Một số thuốc liệu pháp trúng đích cịn chưa cho thấy hiệu rõ ràng sống cịn tồn sống cịn bệnh khơng tiến triển Tỷ lệ đáp ứng với hóa trị thấp độc tính tồn thân cao Do đó, định phương pháp điều trị cho bệnh nhân kháng trị với I-131, đặc biệt bệnh nhân có di cần đảm bảo cân lợi ích điều trị nguy xảy cho bệnh nhân TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thành Cơng, Nguyễn Minh Tính, Đào Tiến Mạnh, Vũ Đình Tuyển (2013), Đánh giá hiệu điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu 119 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 31 - 9/2022 thuật I-131 Bệnh viện 175, Tạp chí Y Dược Lâm sàng 108, tập 8, tr: 168 – 172 TrầnVăn Thiệp, Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Thành Công (2013), Hiệu diệt giáp I-131liều thấp sau phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, tạp chí ung thư học Việt Nam, số 4, Tr: 119 – 125 ATA guidelines 2015, Recommendation 91 - 95, pp 81 – 86 Bernard DM, Sperduto PW, Souhami L et al Sterotactic radiosurgery in the management of brain metastases from primary thyroid cancers J Neuroonco 2010; 98(2) 249-52 Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH et al New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1) Eur J Cancer 2009; 45(2): 228 – 47 Harada T, Nishikawa Y, Suzuki T, Ito K, Kaba S (1971), Bleomicin treatment for cancer of the throid , Am J Surg 122, pp 53 – 57 120 Leboulleux S, Bastholt L, Krause T et al (2012), Vandetanib in locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double blind, phase trial, Lancet oncol 13, pp 897 – 905 Orita Y, Sugitani I et al Prognostic factors and the therapeutic strategy for patients with bone metastasis from differentiated thyroid cancer Surgery 2010; 147(3): 424-31 Robbin RJ, Wan Q, Grewal RK, Reibke R, Gonen M, Strauss HW, Tuttle RM, Drucker W, Larson SM (2006), Real time prognosis for metastatic throid carcinoma based on [18F] fluoro-2-deoxyD-glucose-positron emission tomography scanning, J Clin Endocrinol Metab 91, pp 498 – 505 10 Schutz FA, Je Y, Richards CJ, choueiri TK (2012), Meta-analysis of randomized controlled trials for incidence and risk of treatment – related mortality in patients with cancer treated with vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitors, J Clinl Oncol 30, pp 871 – 877 ... giáp thể biệt hóa kháng trị với I-131có thể xác định trường hợp mà mơ tuyến giáp ác tính mô tuyến giáp di 114 khả hấp thu I-131ngay từ lúc bắt đầu điều trị sau vài lần điều trị I -131 Kháng trị với. .. hội tuyến giáp Hoa Kỳ - ATA) [3]: Trên thực hành lâm sàng, tiêu chuẩn sau nhận đồng thuận chẩn đốn ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng trị với I -131 (1) WBS sau điều trị với I -131 âm tính với liệu... tính với độ hấp thu FDG cao hình ảnh PET (SUV > – 10) có khả kháng trị với I -131 bệnh tiếp tục tiến triển [9] 2.2 Quản lý kiểm sốt ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng trị I -131 2.2.1 Kháng trị I-131