Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH TÙNG NGHIÊN CỨU CHÉ TẠO TINH THẺ MUỐI CỦA ALBENDAZOL VỚI ACID CARBOXYLIC HƯỚNG CẢI THỆN Độ HÒA TAN KHÓA LUÂN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2022 Bộ YTẾ TRƯỜNG[.]
Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH TÙNG NGHIÊN CỨU CHÉ TẠO TINH THẺ MUỐI CỦA ALBENDAZOL VỚI ACID CARBOXYLIC HƯỚNG CẢI THỆN Độ HỊA TAN KHĨA LN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH TỪNG Mã sinh viên: 1701645 NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THẺ MUỐI CỦA ALBENDAZOL VỚI ACID CARBOXYLIC HƯỚNG CẢI THỆN Độ HỊA TAN KHĨA LN TỐT NGHIÊP Dươc sĩ Người hưởng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải ThS Phạm Văn Hùng Noi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Truông Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2022 LỜI CẴM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn đến thầy TS Nguyễn Văn Hải, người dẫn dắt em tới nghiên cứu khoa học người trực tiếp hướng dẫn suốt trình em thực đề tài Thầy cho em bỉêtđược ỷ nghĩa công việc nghiên cứu khoa học tác phong người làm việc nghiên cứu Và hết, thầy tắm gương học mãi, tận tụy say mê với công việc Tiếp theo, xin gửi lời cảm ơn tới thầy ThS Phạm Văn Hùng, thầy hướng dẫn sát sao, nhắc nhở, sửa chữa lỗi sai trình thực nghiêm em gặp phải Thầy bảo cho em cách tư khoa học, từ bắt đầu ỷ tưởng đến cách thực ý tưởng Dù đơi có khắt khe, thầy ln quan tâm, động viên, gỉủp đỡ để em hồn thành khóa luận Em xỉn cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Luyện, PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, TS Nguyễn Văn Giang thầy cô môn Công nghiệp Dược tạo điều kiện, giúp đỡ để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn các anh chị, bạn nghiên cứu khoa học phịng thí nghiệm Tổng hợp hóa dược phịng thí nghiệm Bào chế mơn Cơng nghiệp Dược, người đông hành, sẻ chia, tạo môi trường học tập, nghiên cứu hăng say, vui vẻ st qng thời gian thực khóa luận Cuỏỉ em xin gửi lời cảm ơn đên gia đình hạn bề ln động viên tỉnh thần, tạo chỗ dựa vừng nguồn động lực to lớn để em vượt qua khó khăn suốt thời gian học suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp Do thời gian làm thực nghiệm củng kiên thức thân cịn hạn chê, nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Rât mong nhận đóng góp tận tình q thầy bạn đế khóa luận hồn thiện Em xỉn chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyên Thanh Tùng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẲT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG CHƯƠNG TỐNG QUAN 1.1 Tổng quan albendazol 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Các dạng bào chế thị trường 1.2 Muối dược phẩm 1.2.1 Khái niệm phân nhóm muối dược phấm 1.2.2 Quy tắc pKa hình thành muối 1.2.3 Muối albendazol với so acid carboxylic 1.2.5 Vai trò số ứng dụng thực tế tạo muối dược phẩm 1.3 Các phương pháp chế tạo tinh thề muối 1.3.1 Phương pháp kết tinh sử dụng dung môi 1.3.2 Phương pháp kết tinh không sử dụng dung môi 11 CHƯƠNG ĐÓI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 13 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Khảo sát lựa chọn số acid carboxylic để tạo muối với albendazol 14 2.3.2 Khảo sát phương pháp tạo muối albendazol với acid carboxylic 14 2.3.3 Kiểm tra sơ độ tinh khiết xác định cấu trúc sản phẩm 14 2.3.4 Đánh giá độ tan sản phẩm muối, đánh giá độ hòa tan sản phẩm muối độ hòa tan sản phẩm muối đưa vào viên nén 15 CHƯƠNG 3: THựC NGHIỆM, KẾT QUA VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Khảo sát lựa chọn số acid carboxylic đế tạo muối với albendazol .20 3.1.1 Lựa chọn acid carboxylic tạo muối 20 3.2 Khảo sát phương pháp tạo muối 20 3.2.1 Phương pháp bay dung môi 20 3.2.2 Phương pháp kết tinh phản ứng 22 3.2.2 Phương pháp kết tinh làm lạnh 23 3.3 Xác định cấu trúc phương pháp phổ 25 3.3.1 Phổ hồng ngoại (ĨR) 25 3.3.2 Phổ khối lượng (MS) .26 3.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (*H-NMR) .27 3.3.4 Phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) .27 3.3.5 Phồ nhiễu xạ tia X (PXRD) 28 3.4 Đánh giá độ tan sản phẩm muối, đánh giá độ hòa tan sản phẩm muối độ hòa tan sản phấm muối đưa vào viên nén 30 3.4.1 Định lượng muối cùa albendazol với acid carboxylic sản phẩm 30 3.4.2 Thử độ tan sản phẩm muối 30 3.4.3 Thử độ hòa tan .32 3.5 Bàn luận .36 3.5.1 acid carboxylic tạo muối 36 3.5.2 phương pháp tạo muối 36 3.5.3 đặc trưng sản phẩm 38 3.5.4 đánh giá độ tan, độ hòa tan sản phẩm muối độ hòa tan đưa sản phấm muối vào công thức viên 40 KẾT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AT Khoảng nhiệt độ nóng chảy bC-NMR (Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy) Phố cộng hưởng từ carbon 13 'h-nmr (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) Pho cộng hưởng từ hạt nhân proton CTCT Công thức cấu tạo DSC (Differential scanning calorimetry) Quét nhiệt lượng vi sai đvC Đơn vị carbon H IR (Infrared spectroscopy) Phồ hồng ngoại MS (Mass spectrometry) Phố khối lượng STT Số thứ tự t°nc Nhiệt độ nóng chảy t° Nhiệt độ v/v Tỷ lệ tích/ thể tích XRD (X-ray powder diffraction) Nhiễu xạ tia X API (Active pharmaceutical ingredients) Dược chất Co-former Thành phần kết hợp với dược chất c Nồng độ ABZ Albendazol ABZ.OA Muối albendazol với acid oxalic ABZ.MA Muối albendazol với acid Malei DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐƠ THỊ Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7: Cơng thức cấu tạo albendazol Phân loại dược chất rắn Phản ứng tạo muối phương pháp bay dung môi 20 Phản ứng tạo muôi phương pháp kết tinh phản ứng 22 Phản ứng tạo muối phương pháp kết tinh làm lạnh 24 Độ tan mẫu môi trường nước 31 Độ tan mẫu môi trường HC1 O,1M 32 Biễu diễn tỉ lệ dược chất hòa tan theo thời gian mẫu bột 33 Biễu diễn tỉ lệ dược chất hòa tan theo thời gian mẫu viên nén 35 DANH MỤC CÁC BANG Bảng 1.1 Phân nhóm muối dược phẩm Bảng 1.2 Dự đoán sản phẩm tạo thành Bảng 1.3 Một so acid carboxylic tạo muối với albendazol Bảng 1.4 Tần suât sử dụng sô acid carboxylic tạo muối dược phâm Bảng 1.5 Cấu trúc số muối albendazol với acid hữu công bố Bảng 1.6 ứng dụng việc tạo muối dược phấm thương mại Bảng 1.7 Phân loại số phương pháp kết tinh không dùng dung môi 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng xuất xứ 13 Bảng 2.2 Thiết bị, máy móc dụng cụ nghiên cứu 13 Bảng 2.3 Đối tượng thử độ hò a tan 18 Bảng 3.1 Dự đoán sản phấm từ giá trị ApKa ABZ acid carboxylic 20 Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng tạo muối 20 Bảng 3.2 Ket khảo sát phương pháp bay dung môi (methanol) 21 Bảng 3.3 Ket khảo sát phương pháp bay dung môi (ethanol 96%) 21 Bảng 3.4 Kết khảo sát phương pháp kết tinh phản ứng dung mồi methanol .22 Bảng 3.5 Kết khảo sát phương pháp kết tinh phản ứng dung môi ethanol 96% 23 Bảng 3.6 Ket khảo sát phương pháp kết tinh làm lạnh dung môi methanol 24 Bảng 3.7 Ket khảo sát phương pháp kết tinh làm lạnh dung môi ethanol 96% 25 Bảng 3.8 Kết phân tích phổ IR muối ABZ.OA ABZ.MA 25 Bảng 3.9 Kết phân tích phổ khối lượng muối ABZ.OA ABZ.MA 26 Bảng 3.10 Kết phân tích phổ IH-NMRcủa muối ABZ.OA ABZ.MA 27 Bảng 3.11 Kết phân tích phổ 13C-NMR muối ABZ.OA ABZ.MA 27 Bảng 3.12 Kết phân tích phổ XRD muối ABZ.OA 28 Bảng 3.13 Kết phân tích phổ XRD muối ABZ.MA .29 Bảng 3.14 Kết định lượng sản phấm tông hợp .30 Bảng 3.15 Kết độ tan nước .30 Bảng 3.16 Kết độ tan HC1 0,lM 31 Bảng 3.17 Các mẫu bột đem thử độ hòa tan 32 Bảng 3.18 Kết thử độ hòa tan mẫu bột dược chất 33 Bảng 3.19 Dự kiến công thức viên 34 Bảng 3.20 Kết thử độ hòa tan mẫu viên dược chất 34 Bảng 3.21 Kết khảo sát độ ặp c ác mẻ 38 ĐẶT VÁN ĐỀ Albendazol dẫn chất benzimidazol carbamat, tổng hợp Robert J Gyurik Vassilios J Theodorides, cấp sáng chế vào năm 1975 [10] Năm 1977, albendazol giới thiệu thuốc tẩy giun dành cho cừu úc Năm 1982 đăng ký sử dụng cho người [2] Albendazol có phổ tác dụng rộng, khả dung nạp tốt, giá thành rẻ, nằm danh sánh thuốc thiết yếu WHO [16], [18] Thuốc dùng đề điều trị bệnh âu trùng sán lợn nhu mô thần kinh bệnh nang sán âu trùng sán chó gây Albendazol có phổ tác dụng rộng giun đường ruột giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lươn, giun kim, giun xoắn Albendazol có tác dụng thể ấu trùng di trú da [2] Albendazol hấp thu qua đường tiêu hóa [2] Theo hệ thống phân loại sinh dược học, albendazol thuộc nhóm II, với độ tan thấp (9 mg/L) tính thấm cao (LogP 2.54) [15] Trong điều trị bệnh sán toàn thân, độ tan dẫn tới lượng thuốc vào vòng tuần hoàn chung thấp, nên liều lượng dùng để đạt tác dụng điều trị cao (800 mg/ngày sử dụng từ 8-30 ngày), điều dẫn đến số tác dụng không mong muốn sốt, mẩn đỏ ngứa da, đau họng, rụng tóc, mệt mỏi, độc tính gan [29] Một số nghiên cứu thực với mục đích cải thiện độ hịa tan albendazol tạo phức với cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn với polyvinylpyrrolidon (PVP), tạo tinh nano, tạo muối với acid hydrochloric [7] Trong đó, nghiên cứu tạo muôi albendazol với acid carboxylic hướng lại có nghiên cứu thực giới Do đó, với mong muốn giải vấn đề độ hịa tan thấp albendazol, chúng tơi tiến hành thực đề tài với mục tiêu: - Chế tạo tinh thể muối albendazol với số acid carboxylic - Đánh giá thử độ tan độ hòa tan tinh thể muối chế tạo CHƯONG TỐNG QUAN Tống quan albendazol 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1 o Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo albendazol - Tên khoa học: methyl (5-(propylthio)-1 //-benzo[íZ]imidazol-2-yl) carbamat [1], [31] - Công thức phân tử: C12H15N3O2S [1] - Thành phần nguyên tố: c 54,32%; H 5,70%; N 15,84%; o 12,06%; s 12,08% [31] - Khối lượng phân tử: 265,33 [1] - Một số tên khác: albendazolum [31] 1.1.2 Tính chắt lý hóa - Mơ tả: Bột màu trắng, vàng [1] - Hình dạng tiểu phân: Dạng vơ định hình, dạng tinh thề có dạng I n [16] (phụ lục 14) - Độ tan: Thực tế không tan nước, dễ tan acid formic khan, tan methanol [1] - Điểm nóng chảy: 208 - 21 o°c [31 ] - pKa:6,9[31] 1.1.3 Tác dụng dược lý Albendazol dẫn chất benzimidazol carbamat, có cấu trúc liên quan với thiabendazol mebendazol Thuốc dùng để điều trị bệnh ấu trùng sán lợn nhu mô thần kinh bệnh nang sán ấu trùng sán chó gây [2] Albendazol có phổ tác dụng rộng giun đường ruột giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lươn, giun kim giun xoắn Albendazol có tác dụng ấu trùng di trú da Albendazol có tác dụng điều trị bệnh sán gan [2] 1.1.4 Dược động học Albendazol hấp thu qua đường tiêu hóa, hấp thu tăng lên đáng kể dùng thức ăn có chất béo Thuốc phân bố rộng khắp dịch thề, vào dịch não tủy, nang sán, gan, huyết thanh, nước tiểu Liên kết với protein huyết tương cao (70%) Chuyển hóa nhanh mạnh qua gan bước để ABZ.0A-DMS0-1H RUKER rìHOVDCDkOCN OiAcOrH(N^r«