Bộ YTẼ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI O CHU THÚY HẰNG NGHIÊN CƯU BÀO CHẼ GEL TAO MANG TRI MUN TREN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2022 BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU THÚY HẰN[.]
Bộ YTẼ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI O CHU THÚY HẰNG NGHIÊN CƯU BÀO CHẼ GEL TAO MANG TRI MUN TREN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU THÚY HẰNG MÃ SINH VIÊN: 1701148 NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ GEL TẠO MÀNG TRỊ MỤN TRÊN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến: TS Nguyễn Thị Mai Anh, người ln tận tình hướng dẫn, hết lịng giúp đỡ động viên tơi q trình nghiên cứu đế hồn thành khóa luận Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới thày giáo, anh, chị kỹ thuật viên môn Bào Chế giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, thày cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt năm học tập trường Tôi vô cảm ơn giúp đỡ, động viên bạn sinh viên khóa 72, 73 tham gia nghiên cứu khoa học môn Bào Chế suốt thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, tơi xin cảm ơn người thân gia đình bạn bè bên cạnh, ủng hộ, quan tâm, động viên trình học tập, nghiên cứu Hà Nội, ngày 17 tháng 06 năm 2022 Chu Thúy Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VỄ, BIẾU ĐỒ ĐẶT VÂN ĐÈ CHƯƠNG TỐNG QUAN 1.1 Tổng quan Allantoin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất ỉý hóa độ ổn định 1.1.2.1 Tính chất lý hóa 1.2.2.2 Độ ổn định ỉ 1.3 Tác dụng dược lí 1.2 Tổng quan da mụn da 1.2.1 Đặc điểm sinh lí da 1.2.2 Sự hình thành mụn da 1.2.2.1 Sự hình thành mụn da 1.2.2.2 Các loại mụn 1.2.3 Các chât trị mụn da 1.3 1.4 Các dạng bào chế dùng da Gel tạo màng trị mụn da 1.4.1 Khái niệm gel tạo màng 1.4.2 Cơ chế hình thành màng giải phóng thuốc 1.4.3 Ưu, nhược diêm geỉ tạo màng trị mụn 1.4.4 Các thành phần 10 1.4.5 Yêu cầu chế phẩm gel tạo màng trị mụn 13 1.4.6 Một số nghiên cứu chế phẩm gel tạo màng da 13 CHƯƠNG ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHẢP NGHIÊN cửu 15 2.1 Nguyên liệu, thiết bị đối tưọng nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị sử dụng 15 2.1.3 Động vật thí nghiệm 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Đánh giá số đặc tỉnh geỉ 17 2.3.2.1 Tính chất gel 17 2.3.2.2 Độnhớtgel 17 2.3.2.3 Đánh giá độ bền học màng 17 2.3.2.4 Đánh giá đặc tính gel da thỏ 18 2.3.2.5 Đánh giá khả khu trú 20 2.3.2.6 Đánh giá sơ đặc tính gel da người 20 2.3.2.7 Phương pháp định lượng 20 2.3.2.8 Khảo sát độ tan allantoin 21 2.3.2.9 Định lượng dược chất chế phẩm 21 2.3.2.10 Đánh giá khả giải phóng dược chất in vitro .22 2.3.3 Xử lí số liệu 22 CHƯƠNG 3: THỤC NGHIỆM, KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 3.2 Khảo sát phương pháp định lượng allantoin 23 Nghiên cứu bào chế đánh giá số đặc tính gel tạo màng trị mụn da 24 3.2.1 Khảo sát lựa chọn polyme không tan nước 24 3.2.2 Khảo sát khả tan Eudragit RS100 25 3.2.3 Khảo sát khả trương nở HPMC K100M, K5M, K4M, E15 25 3.2.4 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ dung môi 26 3.2.4.1 Khảo sát khả trương nở HPMC KI00M hỗn hợp dung môi ethanol: nước 26 3.2.4.2 Khảo sát khả kết hợp Eudragit HPMC K100M 27 3.2.5 Khảo sát nồng độ HPMC K100M hỗnhọp dung môi 27 3.2.6 Khảo sát độ tan Allantoin hỗn hợp dung môi 29 3.2.7 Khảo sát lựa chọn chất hóa dẻo 29 3.2.8 Khảo sát lưạ chọn nồng độ chất hóa dẻo 30 3.2.9 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ polyme Eudragit RS100 31 3.2.10 Định lượng dược chất gel 32 3.2.11 Đánh giá số đặc tính gel da thỏ 32 3.2.10.1 Tính kích ứng da 32 3.2.10.2 Khảo sát thời gian tạo màng 33 3.2.12 Đánh giá sơ đặc tính gel da người 33 CHƯƠNG 4: KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM THẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIÉT TẮT DĐVN Dược điển Việt Nam • • Eudragit E100 Polymethacrylat copolyme E100 Eudragit L100 Polymethacrylat copolyme LI00 Eudragit RL100 Polymethacrylat copolyme RL100 Eudragit RS 100 Polymethacrylat copolyme RS100 kl/kl khối lượng/ khối lượng HPMC Hydroxypropyl methylcellulose NSX Nhà sản xuất PEG 600 Popyethylen glycol 600 PEG 400 Popyethylen glycol 400 PG Propylen glycol STT Số thứ tự TEC Tri ethyl citrate ƯSP Dược điển Mỹ ưv Phố tử ngoại DANH MỤC CÁC BANG Bảng 1.1 Chất hóa dẻo tỉ lệ kết hợp 13 Bảng Danh sách nguyên liệu .15 Bảng 2 Danh sách thiết bị sử dụng 15 Bảng Bảng đánh giá mức độ phản ứng da 18 Bảng Bảng chia điểm mức độ kích ứng da 19 Bảng Mối tương quan diện tích pic nồng độ Allantoin 23 Bảng Khả hòa tan cùa Eudragit RS100 số dung môi 25 Bảng 3 Độ nhớt HPMC K100M, K15M, K4M, E15 dung môi 26 Bảng Độ nhớt, khả khu trú da gel bào chế từ HPMC Eudragit RS100.26 Bảng Độ nhớt cùa dịch thể HPMC K100M hồn hợp dung môi 27 Bảng Thành phần để bào chế gel đánh giá khả phối hợp 27 Bảng Khả khu trú gel bào chế với hồn họp dung môi ethanol:nước (16:4) 28 Bảng Khả khu trú gel bào chế với hồn họp dung môi ethanol:nước (15:5) 28 Bảng Độ nhớt dịch thể HPMC K100M với dung môi ethanol: nước 28 Bảng3 10 Độ tan allantoin hỗn hợp dung môi khác 29 Bảng 3.11 Thành phần bào chế gel khảo sát lựa chọn chất hóa dẻo 29 Bảng 12 Thành phần bào chế gel khảo sát lựa chọn nồng độ chất hóa dẻo 30 Bảng3 13 Thành phần bào chế gel khảo sát tỉ lệ Eudragit RS100 31 Bảng 14 Định lượng dược chất gel 32 Bảng 3.15 Kết chấm điểm thử kích ứng da thỏ 33 Bảng 16 Thời gian tạo màng da thỏ 33 Bảng 17 Kết đo độ dẫn điện da trước sau bôi gel 34 Bảng 3.18 Thời gian tạo màng da người 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VÊ, BIẺU ĐỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo allantoin Hình 1.2 Cấu tạo da Hình Sự hình thành mụn Hình 1.4 Các dạng mụn Hình Sự hình thành màng Hình Quy trình bào chế 17 Hình 2 Chuẩn bị màng mỏng 18 Hình Đánh giá khả khu trú 20 Hình 3.1 Sắc kí đồ allantoin 23 Hình Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ allantoin 24 Hình 3 Màng tạo thành từ Eudragit RS100, Ethyl cellulose N20 25 Hình Đồ thị biếu diễn lực kéo rách độ giàn kéo màng 30 Hình Đồ thị biểu diễn khả giải phóng allantoin theo thời gian 31 Hình 3.6 Kết thử kích ứng da thỏ 33 Hình Màng da 34 Hình Be mặt da sau sử dụng mỹ phấm nghiên cứu 34 ĐẶT VẤN ĐÈ Trong thời đại xã hội phát triển, nhu cầu làm đẹp dần trở thành phần thiết yếu sống Sở hữu da khỏe, đẹp, không tỳ vết mong muốn hàng đầu đa số phụ nữ Tuy nhiên, vấn đề thường gặp nữ giới từ lứa tuối thiếu niên đến trung niên tượng nối mụn Theo thống kê Bệnh viện Da liễu Trung ưong 3, số lượt bệnh nhân bị mụn đến khám chiếm 13,6% tổng số bệnh nhân mụn xếp thứ tám bệnh phổ biến toàn cầu [2], [31] Đặc biệt, mụn vùng mặt ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống làm giảm sút tự tin ngoại hình Các nốt mụn khỏi nhanh chóng nhung để lại nhũng tổn thương vĩnh viễn da, tạo tiêu cực tâm lý hành vi Trên thị trường có nhiều dược chất điều trị mụn hiệu Trong đó, allantoin dẫn chất diurea acid glyoxylic chiết xuất từ thực vật, có tác dụng trị mụn nhờ làm giảm lượng bã nhờn vi khuấn da, tấy tế bào da chết có đặc tính kháng viêm cao Ngồi ra, allantoin cịn giữ ẩm, làm dịu, tái tạo da, giúp thúc đẩy phục hồi tổn thương mụn Hàm lượng allantoin sản phẩm thương mại khoảng từ 0,0001 đến 2% [5] Quá trình điều trị mụn khơng hướng tới giải tình trạng bệnh lý mà cịn phải đảm bảo tính thẩm mỹ da Việc che phủ vết mụn trang điểm thường làm cho tình trạng bệnh xấu kéo dài thời gian điều trị nhiều Do đó, nay, dạng bào chế kem, gel, dung dịch dùng da, thị trường xuất nhiều loại miếng dán hay màng mong để dán mụn vài Tuy nhiên, miếng dán có hình dạng, kích thước cố định, khó linh động theo vị trí, kích thước tốn thương thấm mỹ màu sắc độ dày cùa chúng Gel tạo màng trị mụn khắc phục vấn đề sau bơi, gel tạo lóp màng trong, mỏng, bảo vệ tốn thương khỏi tác động từ mơi trường che phủ lóp trang điếm mà khơng ảnh hưởng đến điều trị Ngồi ra, lóp màng bám dính tốt, tạo mạng lưới dự trữ thuốc da để trì giải phóng kéo dài Mặc dù có nhiều ưu điểm vượt trội gel tạo màng trị mụn xuất nghiên cứu khoa học mà chưa có sản phẩm thị trường Xuất phát từ thực tế, để đáp ứng nhu cầu ngày cao điều trị bệnh chăm sóc da, đề tài "Nghiên cứu bào chế gel tạo màng trị mụn da chứa allantoin" thực với mục tiêu: Bào chế đảnh giả số đặc tính gel tạo màng trị mụn da chứa allantoin 1.1 CHƯƠNG TỐNG QUAN Tổng quan Allantoin 1.1.1 Công thức hóa học - Cơng thức cấu tạo - Cơng thức phân tử: C4H6N4O3 - Tên IƯPAC: (2,5-dioxoimidazoĩidin-4-yl)urea - Phân tử khối: 158,12 g/mol 1.1.2 Tính chất lý hóa độ ồn định 1.1.2.1 Tính chất lý hóa - Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi - Nhiệt độ nóng chảy: 239°c - Độ tan: allantoin tan nước: 0,57% (25°C); ethanol (96%): 0,04% (25°C); ethanol/ nước (1/1): 0,35% (25°C); PG/ nước (1/1): 0,40% (25°C); glycerol/ nước - (1/1): 0,60% (25°C) Hấp thụ uv, cực đại hấp thụ nước bước sóng 225 nm Phổ uv thay đổi dung môi khác [20] - PH = - (5% allantoin nước) [33] 1.2.2.2 Độ ôn định Allantoin bị phân hủy chậm hòa tan nước Ở nồng độ 0,13% allantoin, 6,3% allantoin bị phân hủy sau 620 ngày; nồng độ 0,45% allantoin, 1,5% allantoin bị phân hủy sau 415 ngày; nồng độ 0,24% allantoin, 6,4% allantoin bị phân hủy sau 24 ngày Ở nồng độ 0,13% allantoin nước máy, 6,4% allantoin bị phân hủy sau 24 ngày [33] Bảng Độ nhớt dịch thể HPMC K100M hỗn họp dung môi Tỉ lệ ethanol: nước 18:2 16:4 15:5 14:6 Độ nhớt (cPs) 67,2 4075 2403 427,2 Kết bảng 3.5 cho thấy độ nhớt dịch thể thay đổi đáng kề thi thay đổi tỉ lệ nước hỗn hợp dung môi không tuân theo quy luật Theo mục 3.2.3, độ nhớt dịch thể HPMC lớn 375 cPs kết hợp với Eudragit RS100 có khả khu trú da tốt Do đó, gel bào chế với dung mơi ethanol: nước (18:2) có độ nhớt thấp 375 cPs không lựa chọn để khảo sát tiếp Gel bào chế với dung môi ethanol: nước (16:4) (15:5) (14:6) có độ nhớt lớn 375 cPs nên tỉ lệ dung môi ethanol: nước (16:4); (15:5); (14:6) lựa chọn để khảo sát tiếp 3.2.4.2 Khảo sát khả kết hợp Eudragit HPMC K100M Các gel bào chế với công thức bảng 3.6 theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Kết ghi bảng 3.6 cho thấy gel bào chế với dung môi ethanol: nước (14:6) kết hợp Eudragit RS100 HPMC K100M, gel đồng nhất, màu đục Tuy nhiên, gel bào chế với dung môi ethanol: nước (16:4)/ (15:5), kết hợp Eudragit RS100 HPMC K100M, gel trong, đồng nhất, màng tạo thành trong, mỏng Do đó, hỗn họp dung môi ethanol: nước tỉ lệ (16:4), (15:5) lựa chọn để khảo sát tiếp Bảng Thành phần đế bào chế gel đánh giá khả phối họp Thành phần Khôi lượng (g) r Ethanol 32,0 30,0 28,0 H2O 8,0 10,0 12,0 Eudragit RS100 40 0,6 4,0 0,6 4,0 Trong, đồng Trong, đồng Hơi đục, đồng nhất Trong, mỏng, Trong, mỏng, Hơi đục, mỏng, đồng đồng đồng HPMCK100M Tính chất dịch thể Màng tạo thành 0,6 3.2.5 Khảo sát nồng độ HPMC KĨOOM hỗn hợp dung môi Gel bào chế với nồng độ HPMC K100M tăng dần từ 0,5% đến 1,5% (kl/kl) so với tổng lượng dung mơi theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Nồng độ HPMC KI 00M lựa chọn dựa khả khu trú gel thực theo phương pháp ghi mục 2.3.2.5 Kết trình bày bảng 3.7, 3.8 3.9 27 Bảng Khả khu trú gel bào chế với hỗn hợp dung môi ethanol: nước (16:4) Thành phần Khối lượng (g) HPMCK100M 0,2 (0,5%) 0,4 (1,0%) 0,6 (1,5%) Lượng dung môi 40,0 40,0 40,0 Eudragit RS 100 4,0 4,0 4,0 Gel chảy qua vạch, Gel không chảy qua vạch Gel khơng chảy qua vạch Kết nhịe vết mực Bảng Khả khu trú gel bào chế với hỗn hợp dung môi ethanol: nước (15:5) F Thành phần Khôi lượng (g) HPMCK100M 0,2 (0,5%) 0,4 (1,0%) 0,6 (1,5%) Lượng dung môi 40,0 40,0 40,0 Eudragit RS 100 4,0 4,0 4,0 Kết -