Luận án Tiến sĩ Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất Sulfonylurea

BO GIAO DUC VA DAO TAO TAP DOAN HOA CHAT VIET NAM VIEN HOA HQC CONG NGHIEP VIET NAM BUI THI THOL TONG HOP VA NGHIEN CUU HOAT TINH SINH HOC CUA MOT SO DAN XUAT SULFONYLUREA LUẬN ÁN TIỀN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TẬP ĐỒN HĨA CHẤT VIỆT NAM VIÊN HĨA HỌC CƠNG NGHIỆP VIỆT NAM BÙI THỊ THỜI TỎNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CUA MOT SO DAN XUAT SULFONYLUREA Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 44 01 14 LUẬN ÁN TIỀN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1.PGS.TS Ngô Đại Quang PGS.TS Trần Văn Lộc HÀ NỘI - 2021 LỚI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cửu riêng tơi hưởng dẫn khoa học PGS TS Ngõ Đại Quang va PGS TS Tran Văn Lộc Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bễ bat ky cong trình khác Hà Nội, ngày thẳng năm 2021 Tác giả luận dn Bùi Thị Thời LOICAM ON Luận án hoàn thành Viện Hóa học Cơng nghiệp Việt Nam ộc Tập đồn Cơng nghĩ Hóa chất Việt Nam) Trong q trình nghiên cứu, nhận nhiều giúp đỡ chân tình thây cơ, nhà khoa học nhục đằng nghiệp, bạn bè người thân Với lòng biết ơn chân thành sâu sắc nhất, xin gửi đến PGS TS Ngô Dai Quang va PGS TS Trần Văn Lộc - người thấy tạo điều kiện tận tình hướng dẫn, có nhiều góp ý quý! báu thời gian thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn GS TSKH Trần Văn Sung, TS Tran Thi Phuong Thao, TS Tran Van Chién cho tơi đóng gop qu} bau thời gian thực luân ám Tôi xin chân thành cảm ơn đến cán nghiên cứu Phòng Tổng hợp hữu cơ, Viện Hóa học (thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam) giúp đỡ tơi nhiều q trình thực nghiệm hồn thành luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Lãnh đạo, th Ây cô, nhà khoa học, đồng nghiệp rại Viện Hóa học Cơng nghiệp Việt Nam giảng dạy hợp tác hướng dẫn tơi hồn thành học phần chun đề chương trinh đảo tạo, Cu *ï cùng, tối xin bà ' tổ lịng cảm ơn sâu sắc đễn tồn thể gia đình, đơng nghiệp bạn bè hộ động viên tơi hồn thành tắt luận án Tôi xin trân cam on! Hà Nội, ngây thẳng năm 2021 Bai Thị Thời MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC iii wiv HEM12/0908080020039300007002.0030 DANH MUC CAC KY HIEU VA CHU VIET TAT DANH MỤC CAC BANG DANH MUC CAC HINH VE MỞ ĐẦU iv vi CHƯƠNGI TÔNG QUAN 1.1 Sơ lược bệnh đái tháo đường 1.2 Các loại thuốc điều trị đái tháo đường 1.2.1 Thuốc điều trị đái tháo đường ýp1 1.2.2 Thuốc điều trị đái thao đường tuýp 1.3 Sự phát triển thuốc sulfonylurea điều trị đái tháo đường 1.3.1 Giới thiệu chung vẻ sulfonylurea 1.3.2 Co ché téc dung cua sulfonylurea điều trị đái tháo đường 1.3.3 Dược đông học Sulfonylurea 1.3.4 Sự phân loại nhóm thuốc Sutfonylurea 1.4 Một số nghiễn cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính hạ đường huyết dẫn xuất Sulfonylufea . s2.2-sice 16 1.5 Một số tác dụng điều trị khác dẫn xuất Sulfonylurea 1 Tác dụng chống ung thư sulfonylurea 1.5.2 Tác dụng làm thuộc lợi tiêu Sulfonylurea 1.5.3 Tác dụng chồng viêm sulfonylurea +-221222 2t re 1.5.4 Sulfonylurea cỏ tác dụng làm thuốc chồng co giật thuốc chống thần kinh 1.5.5 Sulfonylurea có tác dụng làm chất kháng vi sinh vật, kháng khuẩn 1.5.6 Hoạt chông sốt rét, ức chế 15-LOX hoạt tính chối ao Sulfonylurea CHƯƠNG II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 2.1 Các phương pháp nghiên cứu 2.1.1 Tổng hợp hóa học 2.1.2 Tach, tinh ché cde hop chat 2.1.3 Phương pháp xác định tinh chat vat ly, cấu trúc sản phẩm 2.1.4: Đánh giã hoạt tinh sinh học s: 2242-256 134,85 >256 >256 | — >256 >256 | Hà Nội ngày 12 thẳng nấm 20017 Phó trưởng phịng a LulQ Bo Nguyễn Thị Thu Hà Người trả kết Ol256 154,90+ 1,61 A4SP A2SP 108,85+1,20 154,98 + 1,50 | A8SC BSC >256 2256 | | AISPI9 148,11+1/71 AISP AI2SC 243,45+2,37 ABSC2 CIASPCH Phtalic CH A3SPI A4SC ¬ 3.5 Di iod >256 >256 >256 254,1142,66 2,63+0,02 55,7 1,76 Chất tham khảo Acarbose 141.67 + 1.23 10 12 13 14 1S é A9SC >256 >256 | | | mT — KIÊN 3A H( —_ | Cae mau sé: 2, 3, 4, 5, 9,14 15 có hoạt tinh tre chế enzyme œ-glucosidase với giả trị [C59 lan lượt trình bảy bảng, mẫu 15 cỏ hoạt tính mạnh Các mẫu lại (1, 6, 7, 8, 10, 11, 12 va 13) khơng thể hoạt tính ức chế enzym oglucosidase néng d6 thir thap hon 256ttg/ml 5, Tai ligu tham khao Kim Y M., Wang M H., Rhee H, I (2004), “A novel a-glucosidase inhibitor from pine bark”, Carbohydr Res., 339, 715-717 =e Li T., Zhang X D., Song Y W., Liu J W (2005), “A Microplate-Based Screening Method for o Glucosidase Inhibitors”, Nat Prod Res Dev., 10, 1128-1134 Haimin Chen, Xiaojun Yan, Wei Lin, Li Zheng, Weiwei Zhang (2004), “A New Method for Screening a-Glucosidase Inhibitors and Application to Marine Microorganisms”, Pharmaceutical Biology, 42(6) 416-421 Hakamata W Kurihara M Okuda H, Nishio T, Oku T (2009), “Design and screening strategies for alpha-ghucosidase inhibitors based on enzymological information”, Curr Top Med Chem., 9(1).3-12 Hà Nội ngày 27 tháng năm 2018 Viện Hóa học xác nhận bả Nguyễn Thị ‘Thu Ha la Phó trưởng phịng HSUD Phótrưởng phịng HSUD — Nguyễn Thị Thu Hà Người trả kết Nguyễn Thanh Trà VIEN HAN LAM KHOA HQC VA CONG NGHE VIET NAM VIỆN HÓA HỌC PHONG HOA SINH UNG DUNG Tel: (+84)4 37914586 Phong 601- Nhà A18 - 18 Hoàng Quốc Việt - Câu Giấy - Hà Nội PHIẾU TRA KET QUA THU HOAT TÍNH UC CHE ENZYM o-GLUCOSIDASE Người gửi mẫu: Chị Thời, Phịng THHC, Viện Hóa học Số mẫu: 03 mẫu L Ngày mau: 12/10/2018 Nguyên lí phép thử Dựa phản ứng phân cắt chất p-Nitrophenyl-œ-D-glueopyranoside nhờ tác động cla enzyme a glucosidase, qua giải phóng sản phẩm p-Nitrophenol có màu vàng p-Nitrophenyl a-D-Glucoside a-Glucosidase > a-D-Glucose + p-Nitrophenol Độ hấp thụ hỗn hợp phản ứng bước sóng 410 nm thời điểm 30 phút sau phan ứng, phản ánh lượng sản phẩm p-Nitrophenol sinh ra, qua phản ánh hoạt độ enzyme ot - glucosidase Hóa chất, thiết bị: Hóa chất: enzym a-glucosidase (CAS No 9001-42-7 Sigma), p-Nitrophenyl-œ-Dglucopyranoside (CAS No 3767-28-0, Sigma), 4-Nitrophenol (CAS No 100-02-7, Sigma) Dimethy sulfoxide (CAS No 67-68-5, Sigma) Thiết bị: máy quang phổ BIOTEK - USA Phương pháp Phương pháp xác định hoạt tỉnh ức chế enzyme ø-glucosidase thực đĩa 96 giếng Mẫu thử pha lỗng DMSO nước cất vơ trùng đến nông độ cuối phản ứng 256pg/ml nông độ khác theo tỉ lệ pha loãng Acarbose sử dụng làm chất tham khảo Các thành phần phan tmg bao gém: 40 ull Phosphate buffer 100 mM pH 6,8: 25 ul a glucosidase 0,2 U/ml, 10 tl mẫu thử, 25 jl p-nitrophenyl a-D-glucopyranoside 2.5 mM Ở mẫu đối chứng, mẫu thử thay đệm phản ứng Thí nghiệm ú nhiệt độ 37°C Sau 30 phút, phản ứng dừng 100 #l Na;CO; Độ hấp thụ phản ứng xác định máy BIOTEK với bước sóng 410 nm (A) Khả ức chế enzyme ơ- glucosidase mẫu thử xác định công thức: Độ ức chế (%) = [Acai ching) ~ Agata ny] / Acai enangy X 100% ICsp (half maximal inhibitory concentration) 1a néng dO chat thir te ché 50% hoạt động enzyme œ-glueosidase, tính phần mềm Tablecurve Kết thử hoạt tính ức chế enzyme ơ- glueosidase STT Tên mẫu 3.5 Dĩ iod C13 Flouro-D C15 nitro Chất tham khảo Acarbose Giá trị ICạu (ug/ml) 55,7+ 1,76 166,76 3,53 > 128 143.6 + 1,20 Nhân xét; Các mẫu số: 1, có hoạt tỉnh ức chế enzyme ơ-glucosidase với giá trị ICa lẫn lượt trình bày bảng Mẫu số khơng thể hoạt tính ức chế enzym œ- lucosidase nồng độ thử thấp 128ug/ml 1Ÿ" - iệu tham khảo Kim Y.M., Wang M H., Rhee H (2004), “A novel a-glucosidase inhibitor from pine bark”, Carbohydr Res., 339, 715-717 > LÍ T., Zhang X D., Song ¥ W., Liu J W (2005), “A Mietoplate-Based Sereeniig Method for c-Glucosidase Inhibitors”, Nat Prod Res Dev., 10, 1128-1134 ` Haimin Chen, Xiaojun Yan, Wei Lin, Li Zheng, Weiwei Zhang (2004), “A New Metf for Screening a-Glucosidase Inhibitors and Application to Marine Microorganis Pharmaceutical Biology, 42(6), 416-421 Hakamata W, Kurihara M, Okuda H, Nishio T, Oku T (2009), “Design and screening strategies for alpha-glucosidase inhibitors based on enzymological information”, Curr Top Med Chem 9(1).3-12 Hà Nội, ngày 16 thẳng 10 năm 2015 Viện Hóa học xác nhận bà Nguyễn Thị Thu Hà NIÉh& tfưdfg/Blơng HSUD = Phó trưởng phịng HSUD — Người trả kết CU if Nguyễn Thị Thu Hà Nguyễn Văn Tuycu, ñ Nguyễn Thành Trả VIEN HAN LAM KHOA HOC VA CONG NGHE VIET NAM VIEN CONG NGHE SINH HOC Djachi: 18 Hoang Quoc Viet, Cau; “Tel: 84-38361774; Fax: 844-38363 144; Email: thaodo@ibt.ac.vn KET QUÁ THỨ NGHIỆM HOẠT TÍNH ỨC CHẾ NITRIC OXIDE (NOs INHIBITION) (Rất thử nghiệm có giá trị ve méu dem thit) - “Tên mẫu: 10 mẫu ~_ Mẫu thử: Trên nhãn ghi tên mẫu rõ ràng ~ Ngày sản xuất: ~_ Người gửi mẫu: Viện Hóa học Cơng nghiệp ~_ Thời hạn thử nghiệm: tháng 1/2019 ~_ Tài liệu tham khảo: * Liao H, Banbury L, Liang H, Wang X, Lii X, Hu L, Wu J (2014) Effect of Honghua (Flos Carthami) on nitric oxide production in RAW 264.7 cells and a-glucosidase activity Journal of Traditional Chinese Medicine 34(3): 362-368 * Combet S, Balligand JL, Lameire N, Goffin E, Devuyst O (2000) A specific method peritoneal biopsies, for measurement of nitric oxide synthase enzymat Kidney International 57(1):332-8 * Tsai PJ, Tsai TH, Yu CH, Ho SC (2007) Comparison of NO-scavenging and NOsuppressing activities of different herbal teas with those of green tea Food Chemistry, 103(1), 181-187 * Bemardes NR, Hegedome-Araijo M, Borges IF, Almeida FM, Amaral Lasunskaia EB, Muzitano MF, Oliveira DB (2014) Nitric oxi inhibitory, antioxidant and an flavonoid content of Sehinus terebinthifolius Revista Brasileira de Farmacognosia, 24(6), 644-650 + _ Cheenpracha S, Park EJ, Rostama B, Pezzuto JM, Chang LC (2010) Inhibition of nitric oxide (NO) production in lipopolysaccharide (LPS)-activated murine macrophage RAW 264.7 cells by the norsesterterpene peroxide, epimuqubilin A Marine drugs, 8(3), 429-437, L VAT LIEU VA PHUONG PHAP NGHIEN CUU 1.1 Vật liệu ~_ Lipopolysaceharides Louis, MO, USA) bovine serum (FBS) USA) Sodium (LPS) từ Eseberiehia- coli Sigma Chemical Co (St Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), fetal were from Life Technologies, Inc., (Gaithersburg, MD, niưite, sulianilamide, N- napthylethylenediamine dihydrochloride and dimethyl sulphoxide (DMSO) Sigma Chemical Co (St Louis, MO, USA) hóa chất cẩn thiết khác hãng Sigma, GIBCO Invitrogen, Promega v.v - Dong té bio: RAW 264.7 GS TS Domenico Delfino, Dai hoc Perugia, Italia cung cấp 1.2 Phương pháp nuôi cấy té bao in vitro -_ Dịng tế bảo RAW264/7 ni cấy môi trường DMEM với thành phan kẻm theo gồm mM L-glutamine, 10 mM HEPES, vé 1,0 mM sodium pyruvate, ngoai bé sung 10% fetal bovine serum — FBS (GIBCO) ~_ Tế bảo cấy chuyển sau 3-5 ngây với tỉ lệ (1:3) nuôi tủ ấm CO› điều kiện 375C, S% CO> 1.3 Phương pháp xác định khã ức chế sản sinh NO tế bảo macropliage -_ Tế bảo RAW 274.7 đưa vào đĩa 96 giếng nồng độ x 10° th/eiéng va \ ~_ Tiếp theo, môi trường nuôi cấy loại bỏ, thay môi trường DMEM: không cỏ FBS 3h ~_ TẾ bảo sau ủ mẫu nghiên cứu nồng độ khác 2h trước sơ S#«< RAW 264.7 khí kích thích sản sinh yếu tố NO LPS (Iug/mL) 24h ~_ Một số giếng không ủ mẫu mà sử dụng dung địch pha mẫu coi đối chứng âm Trong đối chứng dương sử dụng N5-Methyl-Larginine acetate (L-NMMA) (Siema) nông độ 100; 20; va 0.8 ug/ml ~ Nitrite (NO2-), xem thị cho việc tạo NO, xác định nhờ bội Griess Reagent System (Promega Cooperation WI, LISA) Cụ thể là, 100 HH, môi trường nuôi tế bảo (ủ mẫu) chuyển sang đĩa 96 thêm vào 100 pL Gries reagent: 50 pL of 1% (w/v) sulfanilamide 5% (v/v) phosphoric acid va 50 pL 0.1% (w/v) N-l-naphthylethylenediamine dihydrochloride pha nuée, ~_ Hỗn hợp ủ tiếp nhiệt độ phòng 10 phút va hàm lượng nitrite sé duge bing may microplate reader bước song 540 nm Mỗi trường DMEM' không FBS sử dụng giếng trắng (blank) - _ Hàm lượng nitrite mẫu thí nợi mm xác định nhờ vào đường cong hàm lượng chuẩn NaNO2 so sánh % với mẫu chứng ấm (L.PS) (3 nuôi tủ âm 37°C 59% CO2 24h ~ _ Khả ức chế sản sinh NO mẫu xác định nhờ công thức : % ức chế =100%- [hàm lượng NOsam,i/hàm lượng NOizs|*100 ~_ Phép thử lặp lại lần để đâm bảo tính chỉnh xác Giá trị ICa (nằng độ ức chế 50% hình thành NO) xác định nhờ vào phẩn mềm máy tính TableCurve 2Dv4 1.4, Phép thit sinh hgc xée dink khé ning gay dgc té bao bing MTT = Chat thir (20 j1l) duge dua vao ede giéng cia khay 96 giéng dé cé ndng dé tự nỗng độ thí nghiệm NO ~ _ Sau điều chỉnh để có mật độ tế bảo phù hợp, hút 180 gl tế bảo vào giếng khay 96 giếng có chất thứ Trên đĩa thử, bố trí số giếng để làm đối chứng khơng có mẫu thử, cỏ dung môi pha mẫu DMSO10% ~_ Để đĩa nuôi cấy vào tủ ấm CO; điều kiện 37°C, 5% CO;, nuôi thời gian 72 ~_ Sau72 giờ, 0l MTT (nồng độ cuối mg/ml) cho vào giếng = ~ Sau 4h, loại bỏ mơi trường, tinh thé formazan durge hịa tan bing 50j11 (DMSO) 100% % = es z NE ~ _ Giá trị OD đo bước sóng 340 nm máy quang phổ LH ~ = Lượng tế bảo sống sót tỉnh theo cơng thức: 'OD(chất thú)-OD(đỗi chứng trắng) % tế bào sống sót = II KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU x 100% OD(DMSO)-OD(déi chứng trắng) Kết thí nghiệm trình bày hình bảng | 46 5ã | 12 — _ ts “ ]— = | | — — Đã 02 + oe | —Y*0/0128x+007416_—— 20 40 =“—— 60 80 Nơng độ NaNO2 (0M) —— _—=— 100 120 Tình đường chuẩn NaNO2 =—Sresl —— Linear (Series1) Khả ức chế sản sinh NO mẫu nghiên cứu thể bảng sau: Nông độ Bang Khả ức chế sản sinh NO mẫu nghiên cứu Ge (4 NITRO) 9k (3 Difod) 6m (CIS Flouro D) (mgml) | %ứcchế | %tếbào | %ứechế | %têbào | %ứcchế | % tếbào NO sống sống NO sống 100 20 08 TCo (ug/ml) Nẵng độ S180 68.34 85.69 A336 3.84 “4.83 NA | 9357 10288 9n (A4SP) 88.57 15.66 66.17 95.49 482 NA 98.49, - 82.83 9173 “1.08 >100 95.11 = 99.00 -1.80 94.30 1114 1797 2.52 91(A2SP) 9i (A10SP) (ug/ml) | % ức chế | %tẾbào | % ức chế | % tếbào | % ức chế | % tế bào sống NO sống NO sống NO 100 20 08 TCs (ngíml) 61.61 1235 §0.94+3,45 8108 9624 97.37 9737 = Nông độ (ug/ml) | A4SC - GLYPIZID #% ức chế | % tế bào | % ức chế | % tế bào sống NO sống NO - NA ICs (uM) Nẵng độ 1747 843 163 78.94+2,70 70.18 —833 39.64 100 (ug/ml) 35.4843.75 9223 9937 102.79, 10431 - 3288 9.62 6.78 -3.70 >100 78.35 87.54 96.16 106.98 - §5.69 39.16 6,02 73837 1Cø (0M), 20 0.8 ICs | 14.52 071 2.46 69.3642.27 99.00 10920 10710 = j_ | 155,707 167,398 | L-NMMA Alsp19 99.65 10035 107.45 107.10 - (nem) | % ức chế | %tếbào | % ức chế | % tế bào NO 100 26.10 08 5.47 2.12 20 Ca (ug/ml) L Ca (nM) 7.95 >100 sống NO sống 82.91 92.59 92.08 103.98 101.23 103.87 3094 19.64 99.53 - T.,604+(.47 40,598 85.85 9537 100.31 | — - I Ghi chit: Miu 4NITRO vit 35 Diiod cho thấy mẫu gây độc, làm chét tễ bào, dẫn tự % ức chế xinh (NO tăng cao Tuy nhiên, mẫu cho thấp độc tính nên giá trị ICSU xenr 4à khơng xác định (NA) nồng độ khơng gây chết tễ bào khơng ức chế sinh NO han 50%, Kết cho thấy: mẫu nghiên cứu A2SP, A4SP, A4SC GLYPIZID cỏ khả ức chế tế bao dai thực bào sinh NÓ với ICso tử 35.48-80.94 ng/ml Hai mẫu 4NITRO 35 Diiod gây chết tế bào nỗng độ thử chất cao niên gi trị IC50 xem khơng xác định (NA) nơng độ khơng gây chết tế bio khơng ức chế sinh NO 50% Các mẫu lại chưa thể hoạt tính nơng độ nghiên cứu Chất đối chứng dương L-NMMA hoạt động ổn định thí nghiệm, UL KẾT LUẬN + _ Bốn mẫu nghiên cứu A2SP, A4SP, A4§C GILYPIZID có khả ức chế tế bảo đại thực bảo sinh NO với ICao tir 35.48-80.94 g/ml + _ Hai mẫu 4NITRO 35 Diiod gây chết tế bào nỗng độ thử chất cao nên giá trị IC50 xem khơng xác định (NA) + _ Các mẫu cịn lại chưa thể hoạt tính nồng độ nghiên cửu Hà Nội, ngày 18 thắng 01 năm 2019 Trưởng Hy ` PGS.TS Đỗ Thị Thao Phụ lục 43: DANH MỤC NGUYÊ: Khối lượngtừ || Trạng phân thái Tên 23 S-methylpyrazine-2i Xuất xứ (g/ mol) 138,13 | rim 98 | Sigma Aldrich 4-(Q-amincethyl) 16 | benzene sulfonamide | 200,26 | (CsHi2N2025) rin 98 | Sigma Aldrich g | Cxclohexyl | (C:HuNO) isocyanate | 15517 | lủng š 12118 | lồng 14 Boc2 | di-tert-butyl dicarbonate | Cruths03) acid TFA | 2.2.2-trifluoroacetic (Gưm,O) K:CO: 98 | Sigma Aldrich |0,96| 98 | Sigma Aldrich lỗ | 0,95 : | lỏng lỏng 11402 | lỏng |149| | 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich 138 rắn 98 | Sigma Aldrich 102,09 | léng | 1,08| 98 | Sigma Aldrich Triethylamin (N(C2H)3) | Ethyl (Osea)chloroformate 101 | téng | 0,73 | 98 | Sigma Aldrich 108 | lồng |114| 98 | Sigma Aldrich Thionyl clorit (SOCI:) aig | lổng |1,63| 98 | Sigma Aldrich 31652 | lổng |175| 98 | Sigma Aldrich 60,052 | eng | 1,05] 98 | Sigma Aldrich ‘Anhydride (CsHs05) acetic aoa aed Acetic acid Bigeme, hát, | 80%) Dung dich NHs 30% 803 25 || 21825 218 |0/98| HCI đặc vdroxynicotinic |(CHrNG) 90b | Schloronicotinic (CeLCINO») 30 acid lang5 | 1,03 Isang | 0.90 Sigma Aldrich Sigma Aldrich 365 | tong | 118 | 36% Merk 139.11 | sinặ 98 | Sigma Aldrich acid | 5755 | vấn 98 | Sigma Aldrich 19 rấn isoquinoline-190c | carboxylic acd| 17305 | (CuHNO2) ‘Anhydride 2.3- pyridine | LAI | 90d xyie (CHUNG, anhydride 148,12sl | B0f | Phialic coLes 2-chlorab 5, | 92g (CHCO 2281 id] 15657 9018 |(E)-3-(4-hydroxyphenyl) oie acid (CalleO3) sin= rấn rấn5 20 21 25 25 26 27 | 164,16 | 96 | Sigma Aldrich sin5 sinx 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich rin‘ 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich B0i | Cianamieaed(CSERO) | 14816 | ä 90k quinoxaline-2-carboxylic ea (CHO 17416 | acid | 15215 4.5 ,< | Ran‘ | 138| 301 | 4methoxybenzoic (anon 90m -ị Gun acid) o4¢07 | sấn | 2.25] 28 Dhydroxy90n | diiodobenzoic acid | 389,91 | rấn (C:HbO:) ?9 | 900 | Benzoic acid (C60) | 12212 | Hồng 30 3-methylpicolini 90p (GENO) aie) T 937.14 | rấn5 a1 32 4-aminobenzoic acid #04 | C#rNO) i — tan cnc 33 | grain | #amino-2- Amin) (riftuoromethy!) Š — | benzonitrile (Cử: 34 | Amin | 3-fuoro-tmethoxy = (CHGENO) 35 | Amạg | pare: 13714 | 147.1 186.14 | 14115 | l 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich |L27| sinặ | 139| lông - 98 | SigmaAldieh 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich 9§ | Sigma Aldrich rấn 98 | Sigma Aldrich sin5 ; 98 | Sigma Aldrich Amin | (rifluoromethylaniline | 206.12 | © | (CHF:N:02, 36 | Amin | Cyclopentanamine ‹ Rấn 37 | Amin | 2-amino-5-nitrophenol PS rấnZ £ | (GSHUN) 98 | Sigma Aldrich je 98 | Sigma Aldrich 98 | Sigma Aldrich 85,15 | lổng | 0886| 98 | Sigma Aldrich giày | 15413 98 | Sigma Aldrich 3§ | Amin | Phenylalanine | (GaHANOD 39 | Amin ylmethanamin:Kế Phenyl = (CSN) | 165,19 rấnz 107,16 | lỏng 98 | Sigma Aldrich |ẰỐ| ss | sigma Aldrich