Nghiên Cứu Tổng Hợp, Cấu Trúc Và Khảo Sát Hoạt Tính Sinh Học Của Một Số Hợp Chất Chứa Dị Vòng Benzothiazole Và Benzoxazole.pdf

Untitled BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ NGỌC MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZO[.]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ NGỌC MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE Hà Nội, 12/2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ NGỌC MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE Chuyên ngành: Mã số: HÓA HỌC HỮU CƠ 9.44.01.14 Người hướng dẫn khoa học: TS Dƣơng Quốc Hoàn TS Trịnh Thị Huấn Hà Nội, 12/2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận án Nguyễn Thị Ngọc Mai i LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới Thầy TS Dƣơng Quốc Hồn Cơ TS Trịnh Thị Huấn người Thầy ln tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy cô Bộ mơn Hóa hữu cơ, Thầy Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Khoa Khoa học tự nhiên – Trường Đại học Hồng Đức – Thanh Hóa động viên, giúp đỡ có ý kiến đóng góp quý báu tạo điều kiện sở vật chất thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Viện Hóa học Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên (Viện Hàn lâm KH CN Việt Nam) nhiệt tình phối hợp, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành mục tiêu luận án Tơi vô biết ơn động viên, giúp đỡ gia đình, đồng nghiệp, bạn bè suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 12 năm 2021 Tác giả luận án Nguyễn Thị Ngọc Mai ii Luận án đƣợc thực với tài trợ kinh phí đề tài NCKH cấp mã số B2019-SPH-09 TS Dƣơng Quốc Hồn chủ trì iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TT Viết tắt DMF Viết đầy đủ N,N-dimetylformamide DMSO Dimethylsunfoxide IR HRMS MS NMR 13 C NMR H NMR HMBC IC50 Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) Phổ khối phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) Phổ khối lượng (ESI MS: Electro Spay Ionization Mass Spectrometry Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ cộng hưởng từ carbon 13 Phổ cộng hưởng từ proton Phổ chiều tương tác gián tiếp C-H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) Phổ chiều tương tác trực tiếp C-H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tính (Minimum Inhibitory concentration) Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Inhibitory concentration) ED50 Liều tác dụng tối đa 50% đối tượng thử (Effective Dose) SC50 Nồng độ chất thử mà trung hịa 50% gốc tự Chỉ số trị liệu (Therapeutic Index) HSQC MIC PI DPPH 1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl e.q Đương lượng MW vi sóng 10 oxh Oxi hóa 11 VSVKĐ Vi sinh vật kiểm định 12 δ (ppm) Độ chuyển dịch hóa học (parts per million) 13 J (Hz) Hằng số tương tác 14 TLC Sắc ký mỏng (Thin layer chromatography) 15 r.t Nhiệt độ phòng (room temperature) iv MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nhiệm vụ luận án Đối tượng phạm vi nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dị vòng benzothiazole 1.1.1 Phương pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole 1.1.2 Hoạt tính sinh học hợp chất chứa dị vòng benzothiazole 1.2 Tổng quan dị vòng benzoxazole 16 1.2.1 Phương pháp tổng hợp dị vòng benzoxazole 17 1.2.2 Hoạt tính sinh học hợp chất chứa dị vòng benzoxazole 20 Tiểu kết chương 24 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 26 2.1 Hóa chất thiết bị 26 2.1.1 Hóa chất 26 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị phòng thí nghiệm 26 2.1.3 Phương pháp tinh chế sản phẩm 26 2.1.4 Thiết bị nghiên cứu tính chất cấu trúc 26 2.2 Phƣơng pháp thăm dò hoạt tính sinh học 27 2.2.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 27 2.2.2 Hoạt tính chống oxi hóa 29 2.2.3 Hoạt tính độc tế bào 30 2.2.4 Hoạt tính điều hịa sinh trưởng thực vật 31 2.3 Tổng hợp chất 32 2.3.1 Sơ đồ tổng hợp chung 32 2.3.2 Tổng hợp chất chìa khóa…………………………………………………34 v 2.3.3 Tổng hợp dãy benzazole 4A1-4A6 4B1-4B13 36 2.3.4 Tổng hợp N-formamide 5A, 5B 37 2.3.5 Tổng hợp dãy ester, acid carboxylic acid hydroxamic 37 2.3.6 Tổng hợp dãy hydrazide-hydrazone 39 2.3.7 Tổng hợp benzoxazole từ nitrovanillin 41 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 3.1 Tổng hợp cấu trúc hai chất chìa khóa 4A 4B 44 3.1.1 Tổng hợp chất chìa khóa 4A 4B 44 3.1.2 Xác định cấu trúc hai chất chìa khóa 4A 4B 46 3.2 Tổng hợp xác định cấu trúc dãy benzazole 4A1-4A6 4B14B13 50 3.2.1 Tổng hợp benzazole 50 3.2.2 Xác định cấu trúc benzazole 54 3.3 Tổng hợp cấu trúc N-formamide 5A 5B 65 3.3.1 Tổng hợp N-formamide 65 3.3.2 Xác định cấu trúc N-formamide 67 3.4 Tổng hợp cấu trúc dãy acid carboxylic 72 3.4.1 Tổng hợp dãy acid carboxylic 72 3.4.2 Xác định cấu trúc dãy acid carboxylic 73 3.5 Tổng hợp xác định cấu trúc dãy acid hydroxamic 77 3.6 Tổng hợp xác định cấu trúc dãy hydrazide 82 3.6.1 Tổng hợp 82 3.6.2 Xác định cấu trúc hydrazie 83 3.7 Tổng hợp cấu trúc dãy hydrazide - hydrazone 89 3.7.1 Tổng hợp hydrazide - hydrazone 89 3.7.2 Xác định cấu trúc hydrazide - hydrazone 94 3.8 Tổng hợp cấu trúc benzoxazole từ nitrovanillin 113 3.8.1 Tổng hợp o-nitrophenol 113 3.8.2 Tổng hợp o-aminophenol dẫn xuất 120 vi 3.9 Hoạt tính sinh học số chất 130 3.9.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 130 3.9.2 Hoạt tính chống oxi hóa 132 3.9.3 Hoạt tính độc tế bào 133 3.9.4 Hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật 135 KẾT LUẬN 140 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 142 TÀI LIỆU THAM KHẢO 143 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Benzothiazole số dẫn xuất có tự nhiên sử dụng y học Hình 1.2 Một số dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính chống ung thư Hình 1.3 Một số dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính kháng khuẩn 12 Hình 1.4 Một số dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính chống co giật 13 Hình 1.5 Một số dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật 15 Hình 1.6 Benzoxazole số dẫn xuất benzoxazole có tự nhiên 16 Hình 1.7 Một số thuốc bán thị trường có chứa dị vịng benzoxazole 16 Hình 1.8 Một số dẫn xuất benzoxazole qua cầu carbon có hoạt tính kháng khuẩn 21 Hình 1.9 Một số dẫn xuất benzoxazole qua cầu dị nguyên tử “N, S” có hoạt tính kháng khuẩn 22 Hình 1.10 Một số dẫn xuất benzoxazole có hoạt tính chống ung thư 23 Hình 1.11 Một số dẫn xuất benzoxazole có hoạt tính chống co giật 24 Hình 3.1 Một phần phổ 1H NMR hợp chất 4A 47 Hình 3.2 Một phần phổ HMBC 4A 48 Hình 3.3 Phổ hồng ngoại hợp chất 4B10 54 Hình 3.4 Phổ 1H NMR hợp chất 4A6 55 Hình 3.5 Một phần phổ chiều HMBC hợp chất 4A6 57 Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ proton chất 4B3 60 Hình 3.7 Một phần phổ HMBC hợp chất 4B3 61 Hình 3.8 Phổ IR chất 5A 68 Hình 3.9 Phổ cộng hưởng từ proton chất 5A 69 Hình 3.10 Một phần phổ HMBC 5A 70 Hình 3.11 Phổ 1H NMR giãn 8A1 73 Hình 3.12 Một phần phổ HMBC hợp chất 8A1 74 Hình 3.13 Phổ IR hợp chất 9B1 78 Hình 3.14 Phổ 1H NMR hợp chất 9B1 79 Hình 3.15 Một phần phổ HMBC hợp chất 9B1 80 viii Hình PL317: Phổ 13C NMR hợp chất 15B7 Hình PL318: Phổ HMBC hợp chất 15B7 PL159 NO2 HO O N H3CO 15B7 Br C16H15BrN2O5 Exact Mass: 394.02 Hình PL319: Phổ (+) MS hợp chất 15B7 NO2 HO O N H3CO 15B7 Br Hình PL320: Phổ (-) MS hợp chất 15B7 PL160 Hình PL321: Phổ IR hợp chất 16B1 Hình PL322: Phổ 1H NMR hợp chất 16B1 PL161 Hình PL323: Phổ 13C NMR hợp chất 16B1 Hình PL324: Phổ HSQC hợp chất 16B1 PL162 Hình PL325: Phổ HMBC hợp chất 16B1 OCH3 O O OCH3 N Cl N 18B1 Hình PL326: Phổ 1H NMR hợp chất 18B1 PL163 OCH3 O O OCH3 N N 18B1 Cl Hình PL327: Phổ 13C NMR hợp chất 18B1 OCH3 O O OCH3 N Cl N 18B1 Hình PL328: Phổ HSQC hợp chất 18B1 PL164 OCH3 O O OCH3 N N 18B1 Cl Hình PL329: Phổ HMBC hợp chất 18B1 OCH3 O O OCH3 N N 18B1 Cl Hình PL330: Phổ (+) MS hợp chất 18B1 PL165 OCH3 O O OH N N 18B2 Cl Hình PL331: Phổ 1H NMR hợp chất 18B2 OCH3 O O OH N N 18B2 Cl Hình PL332: Phổ (-) MS hợp chất 18B2 PL166 Hình PL333: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định PL167 Hình PL334: Kết thử hoạt tính chống oxi hóa theo phƣơng pháp DPPH PL168 Hình PL335: Kết thử hoạt tính độc tế bào PL169 Hình PL336:Một số hình ảnh hoạt tính kích thích sinh trƣởng 9A2 ngơ PL170 Hình PL337:Một số hình ảnh hoạt tính kích thích sinh trƣởng 9B2 ngơ PL171 Hình PL338:Một số hình ảnh hoạt tính kích thích sinh trƣởng 9A2 lúa BACTHOM7 PL172 Hình PL339:Một số hình ảnh hoạt tính kích thích sinh trƣởng 9B2 lúa OM18 PL173