Đánh giá hiệu quả điều trị viêm loét giác mạc do nấm bằng phối hợp tiêm amphoterecin b nhu mô giác mạc và intraconazole toàn thân

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viờm loét giác mạc nấm bệnh nhiễm trùng nặng mắt, không chẩn đốn điều trị kịp thời có nguy gây mù lịa, chí phải bỏ mắt, ảnh hưởng nặng nề đến sống người bệnh Viờm loét giác mạc nấm thường liên quan đến chấn thương mắt tác nhân thực vật (bụi, hạt thóc, hạt lúa, cành cây, mạt sắt…) bắn vào mắt Bệnh thường tiến triển nặng, gây nhiều biến chứng khỏi để lại sẹo dày giác mạc gây mờ đục giác mạc, làm giảm thị lực nghiêm trọng, 1à nguyên nhân gây mù lòa nước phát triển [16], [61] Theo báo cáo gần đây, tỷ lệ viờm loột giác mạc nấm ngày tăng nước vùng nhiệt đới có khí hậu nóng ẩm nước ta Chỉ riêng năm 2006-2007 theo thống kê phòng vi sinh, khoa xét nghiệm tổng hợp - Bệnh viện Mắt Trung Ương có 1.477 bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm chiếm 1/3 tổng số bệnh nhân VLGM đến làm xét nghiệm [6] Điều trị viêm loét giác mạc nấm khó khăn 1à thách thức bác sĩ nhãn khoa Cho đến có nhiều thuốc chống nấm chưa có thuốc có đặc điểm loại thuốc lý tưởng: có phổ tác dụng rộng, có khả hịa tan cao, ổn định dung dịch, khơng có độc tính chỗ hay tồn thân [26], [37], [54] Amphotericin B thuốc chống nấm nhóm polyen, thuốc dạng tiêm truyền tĩnh mạch dùng để điều trị trường hợp nấm nặng nấm nội tạng, nhiên tác dụng phụ dùng đường tồn thân nhiều, đặc biệt độc tính thận Các nhà nhãn khoa ứng dụng loại thuốc để điều trị nhiễm nấm mắt cách pha thành loại dung dịch để nhỏ mắt, tiêm kết mạc, tiêm nhu mô giác mạc, tiêm tiền phũng, tiờm vào buồng dịch kính [17], [46], [55], [66] Phải qua nhiều thử nghiệm động vật lâm sàng, nồng độ có hiệu độc tính dạng dung dịch khẳng định Năm 1976 Wood T O Williford W sử dụng Amphotericin B tra mắt với nồng độ 0,15% pha từ dạng thuốc bột dùng để tiêm truyền tĩnh mạch thấy dung nạp tốt có hiệu điều trị viờm loột giỏc mạc nấm sợi nấm men [66] Một số nghiên cứu khác sử dụng dung dịch Amphoterecin B với nồng độ 0.1% dùng để truyền nhỏ giọt mắt cho kết khả quan Tuy nhiên tác dụng thuốc chủ yếu nông, bề mặt nên trường hợp thâm nhiễm sâu nhu mơ, apxe giác mạc thuốc khơng thể ngấm tốt Chính việc tìm phương cách đưa thuốc trực tiếp vào sâu ổ tổn thương đặt Năm 2007 bệnh viên Đại học quốc gia Chonnam (Hàn Quốc) áp dụng điều trị bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm tiêm Amphoterecin B 5àg/0.1ml vào nhu mô giác mạc thu kết khả quan[46] Năm 2008 Gaurav Prakash, Namrata Sharma cựng nhóm cộng tiến hành tiêm Voriconazole 50àg/0.1ml tiờm nhu mô quanh ổ apxe giác mạc điều trị VLGM nấm thu kết đáng khích lệ[31] Itraconazole thuốc chống nấm đường uống thuộc nhóm Triazole, cú ớt tác dụng phụ đạt nồng độ giác mạc để điều trị viêm loột giác mạc nấm sợi nấm men [24], [63] Itraconazole thường dùng thử nghiệm lâm sàng phối hợp với thuốc chống nấm nhóm polyen điều trị viờm loét giác mạc nấm [1], [13] Khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt Trung ương thử nghiệm phương pháp tiêm nhu mô giác mạc Amphoterecin B 5àg/0.1ml để điều trị cho số bệnh nhân viờm loột giác mạc nặng nấm mà ổ loột sõu, thấy có tác dụng tốt chưa có thống kê hiệu độ an tồn thuốc Để góp phần bổ xung phương pháp điều trị viờm loột giác mạc nấm nhằm nâng cao hiệu điều trị tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đỏnh giá hiệu điều trị viờm loột giác mạc nấm phối hợp tiêm Amphoterecin B nhu mơ giác mạc Intraconazole tồn thân.” nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị viờm loét giác mạc nấm phối hợp tiêm Amphotericin B nhu mô giác mạc Intraconazole tồn thân Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị phương pháp Chương TỔNG QUAN 1.1.GIẢI PHẪU, SINH LÝ GIÁC MẠC Giác mạc mô suốt, liên tiếp vựng rỡa với kết mạc củng mạc phía sau Giác mạc bình thường khơng có mạch máu, dinh dưỡng chủ yếu nhờ thẩm thấu từ vựng rỡa vào hai cung mạch nông sâu, nhờ thủy dịch nước mắt Giác mạc bảo vệ màng phim nước mắt mỏng phía trước hoạt động mi mắt, lý rối loạn thành phần số lượng nước mắt, bất thường mi mắt (hở mi, lật mi…) làm cho mắt bị khô, nhắm khụng kớn, yếu tố gây tổn thương giác mạc Giác mạc cấu tạo gồm lớp từ trước sau: biểu mô, màng Bowman, nhu mô, màng Descemet, nội mô 1.1.1 Biểu mô Là lớp giác mạc, liên tiếp với lớp biểu mô kết mạc nhãn cầu, dày khoảng 50àm, gồm 5-6 hàng tế bào không sừng húa, cú dạng trụ lớp đáy, lên phía trước dẹt Khi bị thương, lớp biểu mô giác mạc tái tạo nhanh không để lại sẹo 1.1.2 Màng Bowman Là màng suốt, có cấu trúc đồng nhất, khơng có tế bào khơng có khả tái tạo, bị tổn thương qua màng bowman để lại sẹo vĩnh viễn 1.1.3 Nhu mô Chiếm 9/10 bề dày giác mạc, chủ yếu tạo cỏc lỏ sợi collagen xếp song song với nhau, giác mạc bào, chất ngoại bào Trong nhu mô cú cỏc sợi thần kinh không myelin, xuất phát từ thần kinh mi dài, theo hình nan hoa tận đầu tiếp nhận cảm giác tế bào biểu mơ (Lớp ngồi giác mạc) Do tổn thương giác mạc nụng thỡ cỏc triệu chứng kích thích mạnh 1.1.4 Màng Descemet Màng Descemet gồm sợi collagen dạng lưới, dày khoảng 6àm dai có tính đàn hồi cao Trong trường hợp lt giác mạc sâu tổ chức lớp trước, áp lực thủy dịch, màng Descemet bị đẩy phồng trước 1.1.5 Nội mô Nội mô lớp giác mạc, có lớp tế bào dẹt hình đa giác với nhân lớn chiếm gần hết tế bào Tế bào nội mơ có đặc điểm khơng có khả phân chia, nờn vỡ lý bị thỡ cỏc tế bào lại bên cạnh phải giãn to để bù đắp vào chỗ thiếu hụt Tế bào nội mô đóng vai trị quan trọng việc điều hịa thẩm thấu nước vào giác mạc, giữ cho giác mạc suốt Trong trường hợp tổn thương nội mô nặng, mật độ tế bào nội mơ cịn 200/mm số tế bào nội mơ cịn lại khả bù trừ giác mạc bị ngấm nước, trở nên phù đục, loạn dưỡng 1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC LOÀI NẤM GÂY VIấM LOẫT GIÁC MẠC 1.2.1 Đặc điểm vi sinh vật Nấm có cấu trúc giống thực vật, thơ sơ, khơng di động, không chứa chất diệp lục, sống cộng sinh, ký sinh hay hoại sinh Nấm phát triển tốt nhiệt độ từ 20 - 300c phát triển giới hạn - 35 0c Chúng sinh sản cách: vỡ mảnh, phân đôi, nảy nở hình thành bào tử có giới tính vơ tính Màng tế bào nấm chứa nhiều sterol - nơi tác động thuốc chống nấm nhóm polyen Nấm phân biệt với vi khuẩn có mặt hạt nhân, ty thể, riboxom 80 - S, tiểu thể trung tâm ưa thích mơi trường acid [43] Có 70 loại nấm khác gây bệnh giác mạc [47], [59] Nấm thường gây bệnh giác mạc bị tổn thương sau chấn thương, nấm công vào giác mạc có mặt khắp nơi [15] Nấm phân lập từ mi mắt túi kết mạc người bình thường, đặc biệt người làm việc trời [51] Thành phần vách tế bào nấm gồm 80 – 90% polysaccharid, phần lại protein lipid Polysaccharid cellulose hay chitin loại nấm thường có loại định [43] 1.2.2 Phân loại nấm Có nhiều cỏch phõn loại nấm để thuận tiện cho việc chẩn đoán, xét nghiệm lựa chọn thuốc điều trị người ta thường chia nấm thành hai nhóm: nấm sợi nấm men Ngồi cũn cú nhúm lưỡng hình gồm giai đoạn sợi (25 - 300C) Và giai đoạn men (370C) nguyên nhân gây bệnh nấm sõu Nhúm gồm có: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma Sporothrix Tuy nhiên loại nấm gõy viờm loột giác mạc [43] 1.2.1.1 Nấm sợi Nấm sợi vi sinh vật đa bào, gồm sợi có nhánh dài, rõ rệt Nấm sợi chia thành loại [43]: - Nấm sợi có vách ngăn: chia cỏc vỏch ngang tạo thành tế bào, tế bào chứa hay nhiều nhân Những vách ngăn hồn tồn hay khơng hồn tồn Vách khơng hồn tồn cho phép chất nguyên sinh từ tế bào sang tế bào khác qua lỗ trung tâm Hầu hết viêm loét giác mạc nấm gây nên nấm sợi có vách ngăn Nấm sợi cú vỏch ngăn chia thành: nấm không chứa sắc tố (Moniliaceae) nấm chứa sắc tố (Dematiaceae) Những đặc điểm tạo sau ni cấy nấm mơi trường thích hợp - Nấm sợi khơng có vách ngăn bao gồm: Mucor, Rhizopus Absidia Chúng có khả gây nhiễm trùng hốc mắt xoang cạnh mũi, làm chết người gõy viờm giỏc mạc ngoại sinh 1.2.1.2 Nấm men Nấm men bao gồm chủ yếu loại Candida, sinh vật đơn bào có hình trịn hỡnh ụ-van Chúng sinh sản cách nảy nở tạo sợi tơ giả áp lực oxy tế bào Giai đoạn sợi tơ giả chủ yếu xâm nhập và giai đoạn có hại Vách tế bào sợi tơ giả không giống sợi tơ thật: không song song với thắt lại thành đoạn [43] 1.2.3 Các loài nấm chủ yếu gõy viờm loột giác mạc Các loài nấm thường hay gây bệnh giác mạc là: Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Penicillium (nấm không chứa sắc tố); Curvularia, Alternaria, Bipolaris, Excerohilum, Phialophora, Lasiodiplodia (nấm chứa sắc tố) loài Candida (nấm men) [47], [59] Các tác nhân gây bệnh khác tùy theo vùng địa lý Trong 623 bệnh nhõn viờm loột giác mạc nấm có ni cấy dương tính Đơng Ấn Độ từ 1/2001 - 12/2003 có 373 trường hợp nhiễm Aspergillus spp (59,8%), 132 trường hợp nhiễm Fusarium spp (21,2%) [16] Trong 775 bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm điều trị Bệnh viện Mắt Bắc Kinh từ 1989 - 2000 có 445 trường hợp (58,7%) nhiễm Fusarium spp, 130 trường hợp (16,8%) nhiễm Aspergillus spp, 49 trường hợp (6,3%) nhiễm Mycelia sterilia 44 trường hợp (5,7%) nhiễm Aitemaria spp [61] Ở Việt Nam 372 bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm điều trị bệnh viện mắt trung ương năm 2004 có 54 bệnh nhân ni cấy định danh loại nấm Nấm gây bệnh chủ yếu nấm sợi, Fusarium 24/53 trường hợp (45.3%%) Aspegillus 9/53 (17%) trường hợp , nấm sợi nói chung 15/53 (28%) trường hợp, Cephalosporum 1/53 (1.9%), Curvularia 1/53 (1.9%), Lakrabedia 1/53 trường hợp (1.9%), Actiomyces 1/53 (1.9%) trường hợp [12] Trong nghiên cứu Thỏi Lờ Na (2006) kết nuôi cấy nấm: Fusarium 29/67 trường hợp(43.3%), Aspergilluus 12/67(18%) trường hợp, Cephalosporum 2/67 trường hợp (3%), Penicillium 1/67(1.5%), trường hợp, Cylindrocarbon 1/67 (1.5%) trường hợp nấm sợi khác 22/67 (32.8%) trường hợp [8] Nghiên cứu Lê Anh Tâm (2008) đưa kết quả: Trong 742 trường hợp cấy nấm mọc Fusarium 318 (42.86%) trường hợp, tiếp đến số ca nấm sợi khơng định danh có 210(28.3%) trường hợp, nấm Aspergillus co 146 trường hợp chiếm19.86%, lại loại nấm khác [11] Fusarium Fusarium solani tác nhân gây nhiễm nấm giác mạc thường gặp nhất, đặc biệt vựng có khí hậu nóng nước ta Chúng có mặt khắp nơi: khơng khí, chất thải hữu cơ, đất Fusarium solani tái tạo nhiệt độ 35 0C sản xuất phức hợp độc tố enzym gây phá hủy Những loại Fusarium khác Fusarium oxysporum ngày phát nhiều nguyên nhõn gõy viờm loột giác mạc [59] Aspergillus hay gặp Aspergillus fumigatus (90%), sản xuất nhiều chất chuyển húa gõy độc gây nhiễm nấm nguyờn phỏt hội nhiễm nấm hệ thống lệ, viêm tổ chức hốc mắt, viêm nội nhãn Aspergilullus tác nhân phổ biến gõy viờm loột giác mạc nấm sợi trường hợp báo cáo Ấn Độ [16] Ở Florida cỏc vựng miền Nam nước Mỹ, Aspergillus gặp loại nấm khỏc gõy viờm loột giác mạc [47], [56], [59] Acremonium (Cephalosporium) loại nấm gặp chủ yếu trường hợp viêm nội nhãn nấm sau phẫu thuật Nó thường kèm theo loét giác mạc tác dụng enzym tiêu protein [20] Candida loại nấm men có mặt khắp nơi Chúng thường tồn tự nhiên da, miệng, đường tiêu hóa, sinh dục kết mạc Nhiễm nấm Candida không liờn quan với yếu tố môi trường nhiễm nấm sợi Candida thường gây nhiễm nấm hội người bị tổn thương hệ miễn dịch Chúng gây bệnh mi mắt, kết mạc, hệ thống lệ võng mạc Candida albicans loại nấm xác định nhiều Candida parapsilosis Candida tropicalis tìm thấy Candida albicans chuyển dạng từ phơi bào tử thành giai đoạn giả sợi mơi trường thích hợp Candida albicans loại nấm chớnh gõy viờm loét giác mạc miền Bắc nước Mỹ [21] 1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM Viêm loét giác mạc nấm Leber mô tả lần vào năm 1897 Đây bệnh có khả gõy mự cao khơng chẩn đốn sớm điều trị thích hợp Số bệnh nhân chẩn đoán viêm loét giác mạc 10 nấm ngày tăng 30 năm qua việc sử dụng ngày nhiều thuốc corticoid kháng sinh chỗ tạo mơi trường khơng có cạnh tranh, thuận lợi cho nấm phát triển; gia tăng số bệnh nhân suy giảm miễn dịch Mặt khác kỹ thuật phương tiện phòng xét nghiệm tốt trợ giúp cho việc chẩn đoán tỡm nhiều trường hợp viờm loột giác mạc nấm [56], [62] Viêm loét giác mạc nấm gặp nam nhiều nữ thường xảy bệnh nhân có tiền sử chấn thương mắt [47] Bệnh thường mắt, nhiên có trường hợp xuất hai mắt nấm Candida albicans, gặp 1.3.1 Các yếu tố nguy gõy viờm loột giác mạc nấm Có nhiều yếu tố nguy gõy viờm loột giác mạc nấm thường gặp chấn thương (chủ yếu 1à tác nhân thực vật) Theo nghiên cứu Phạm Ngọc Đơng (2007) chấn thương yếu tố nguy gặp nhiều nhóm VLGM nấm (71.2%) [3] Những chấn thương tác nhân thực vật thường gặp nông dân người lao động trời Tuy nhiên có tỷ lệ cao bệnh nhân khơng có tiền sử chấn thương nguồn gốc nội sinh Ngồi cũn cú cỏc bệnh mạn tính bề mặt nhãn cầu, sử dụng kính tiếp xúc, phẫu thuật, cảm giác giác mạc suy giảm miễn dịch [59], [62], [21] Cũng yếu tố nguy gây VLGM nấm Ở Việt Nam theo nghiên cứu Lê Anh Tâm (2008), tỉ lệ VLGM nấm ln đứng hàng đầu có xu hướng ngày tăng, điều việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, số nhân viên y tế phần lớn người dân tự điều trị thuốc bao vây chưa xác định nguyên nhân gây bệnh xét nghiệm vi sinh, đặc biệt việc sử dụng