ĐẶT VẤN ĐỀ PAGE 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) phổ biến ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển UTV chiếm gần 30% các loại ung thư ở phụ nữ, là ung[.]
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) loại ung thư (UT) phổ biến phụ nữ nhiều nước giới, đặc biệt nước phát triển UTV chiếm gần 30% loại ung thư phụ nữ, ung thư có tỉ lệ tử vong cao thứ số loại ung thư Theo Hội nghiên cứu ung thư Mỹ, hàng năm toàn giới có khoảng 1,3 triệu phụ nữ mắc bệnh ung thư vú chẩn đoán 465.000 ca tử vong Ở Anh năm 2005 có 212.930 trường hợp mắc bệnh 40.840 ca tử vong [33] Ở Mỹ, năm 2010, 207.000 phụ nữ mắc bệnh ung thư vú chẩn đốn ước tính có tới 39.800 ca tử vong [38] Tại Việt Nam, theo ghi nhận UT giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi Hà Nội 29,7/100.000 dân, TP Hồ Chí Minh tỷ lệ 19,4/100.000 dân, đứng đầu loại UT nữ [1] [2] [16] Mặc dù vào năm 1990 trở đõy có nhiều tiến tầm sốt, chẩn đốn sớm thuốc điều trị ngày có hiệu nhiều trường hợp UTV chẩn đoán giai đoạn muộn dẫn đến việc điều trị tốn kinh tế cho bệnh nhân mà hiệu điều trị lại thấp Các phương pháp cận lâm sàng áp dụng chẩn đoán UT phương pháp chẩn đốn hình ảnh, phương pháp sinh thiết phương pháp hóa sinh phát dấu ấn ung thư (tumor marker) Mỗi loại phương pháp chẩn đốn có ưu điểm hạn chế, thường phải kết hợp phương pháp chẩn đoán khác đem lại hiệu chẩn đốn xác chẩn đốn sớm UTV Trong năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ ngành y sinh học phân tử, có nhiều phương pháp giúp cho việc chẩn đoán phát sớm số loại UT nói chung UTV nói riêng ứng dụng Nguyên tắc chung phương pháp sử dụng kỹ thuật phân tích DNA xác định gen gây UT có tính chất gia đình, gen nguy cơ, gen gây UT thương tổn đột biến gen đặc hiệu cho UT Việc phát gen UT lấy từ cỏc mụ UT qua sinh thiết phẫu thuật có nhược điểm lớn phát muộn khối u lớn, gây đau đớn cho bệnh nhân, khó làm nhiều lần, phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết nên xem phương pháp thường quy để chẩn đoán theo dõi trình điều trị Do vậy, nghiên cứu phát thị UT máu ngoại vi có ưu điểm nhà nghiên cứu ý Các tế bào UT có nguồn gốc từ tế bào khối u nguyờn phỏt khối u di căn, sau thâm nhập di chuyển máu ngoại vi Các tế bào gọi tế bào khối u di chuyển (Circulating Tumor Cell -CTC) Các CTC chứng di tế bào UT trước cú cỏc biểu lâm sàng Hơn nữa, việc phát gen UT lấy từ mẫu máu ngoại vi có ưu điểm ớt gõy đau đớn cho bệnh nhân, làm nhiều lần Vì vậy, việc sử dụng thị khối u để xác định tế bào khối u máu ngoại vi đóng vai trị quan trọng, góp phần chẩn đốn nhanh, xác bệnh Một số gen thị khối u phát nghiên cứu có mRNA Survivin Gen Survivin mã hóa protein ức chế q trình chết theo chương trình tế bào (apoptosis) Protein biểu mạnh mô bào thai phát triển nhiều loại ung thư, có UTV, điều đặc biệt có ý nghĩa protein khơng biểu cỏc mụ bình thường [4] Có nhiều nghiên cứu thị mRNA Survivin biểu bệnh nhân UT chưa có hạch, gen Survivin xem cơng cụ hữu hiệu chẩn đoán sớm tiên lượng UTV Tuy nhiên, Việt Nam chưa có nghiên cứu vấn đề ung thư nói chung ung thư vú nói riêng Chính vậy, để bước đầu góp phần nghiên cứu xây dựng phương pháp xác định tế bào UT máu ngoại vi chẩn đốn UTV phụ nữ, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu phát gen Survivin từ tế bào ung thư vú lưu hành máu ngoại vi ” với mục tiêu: Xây dựng qui trình phát gen Survivin từ tế bào ung thư vú lưu hành máu ngoại vi Bước đầu nhận xét giá trị xét nghiệm phát gen Survivin chẩn đoán ung thư vú Chương TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm bệnh dịch tễ học UTV 1.1.1 Khái niệm bệnh Ung thư vú tên gọi ung thư có nguồn gốc từ mụ vỳ, phần lớn từ ống dẫn sữa tiểu thuỳ.UTV có nguồn gốc từ ống sữa gọi UT biểu mô tuyến sữa UT có nguồn gốc từ tiểu thuỳ gọi UT biểu mô tiểu thuỳ.Cú nhiều dạng UTV khác với trạng thái khác nhau, ác tính khác nhau, chất di truyền khác tỷ lệ sống sót khác phụ thuộc vào yếu tố 1.1.2 Dịch tễ học UTV * Tình hình ung thư vú giới Ung thư vú bệnh ung thư hay gặp phụ nữ mà cịn ngun nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước Nguy mắc bệnh UTV theo suốt đời người phụ nữ Tỷ lệ mắc thay đổi nhiều, từ 25-35/100.000 dân Anh, Đan Mạch, Hà Lan Canada đến 15/100.000 dân Nhật Bản, Mexico, Venezuela [16] [18] [19] Bệnh có tỷ lệ mắc cao Mỹ Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình Nam Âu,Tõy Âu thấp châu Á UTV có xu hướng tăng lên tất nước đặc biệt Nhật Bản Singapore, nơi có lối sống phương Tây hố chế độ ăn đóng vai trị quan trọng phát triển UTV [16] Theo Hội nghiên cứu ung thư Mỹ, hàng năm tồn giới có khoảng 1,3 triệu phụ nữ mắc bệnh ung thư vú chẩn đoán 465.000 ca tử vong Ở Anh năm 2005 có 212.930 trường hợp mắc bệnh 40.840 ca tử vong (Hobday & Perez, 2005) Ở Mỹ năm 2007 có 178.480 ca xác định mắc bệnh UTV 40.460 ca tử vong (American cancer society, statistics 2007) Tỷ lệ UTV tăng theo tuổi, gặp lứa tuổi 30 (khoảng 0,8%), sau độ tuổi này, tỷ lệ mắc bệnh gia tăng cách nhanh chóng (khoảng 6,5% tuổi 30-40) Theo thống kê hiệp hội phòng chống UT Mỹ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân độ tuổi 30-34 lên đến 200/100.000 dân độ tuổi từ 45-49 [3] Tuy nhiên người ta nhận thấy nguy mắc bệnh tăng chậm độ tuổi từ 45-50 Điều gợi ý UTV loại UT có liên quan mật thiết với nội tiết Tỷ lệ chết UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc [3] Tuy nhiên, số nước phát triển tỷ lệ mắc UTV gia tăng nhanh chóng tỷ lệ chết giữ mức ổn định nhờ tiến sàng lọc phát bệnh sớm thành tựu đạt điều trị Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp lần so với năm 50 kỷ XX số nước có cơng nghiệp phát triển mạnh năm qua Nhật Bản, Singapore, số thành phố Trung Quốc Sự gia tăng nhanh chóng tỷ lệ mắc cỏc vựng phần giải thích thay đổi lối sống, kinh tế phát triển, ngày có nhiều phụ nữ làm việc lĩnh vực cơng nghiệp, tuổi thọ trung bình tăng, thay đổi sinh sản, chế độ ăn * Tình hình ung thư vú Việt Nam Tại Việt Nam, theo ghi nhận tình hình UT Hà Nội, TP Hồ Chí Minh số tỉnh nhiều năm, người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2000 17,4/100.000 dõn,đứng đầu loai UT phụ nữ Khác với nước phương tây, Việt Nam UTV bắt đầu tăng nhanh độ tuổi 35 đạt tỷ lệ cao độ tuổi trước sau mãn kinh( 45-54 tuổi) sau có xu hướng giảm xuống rõ rệt Tại Việt Nam giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi Hà Nội 29,7/100.000 dân, TP Hồ Chí Minh Cần Thơ 19,4/100.000 dân, Hải phòng 10,5/100.000 dân, Thái Nguyên 11,6/100.000 dân, Huế 12,2/100.000 dân Đây loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu phụ nữ Việt Nam Tóm lại, UTV bệnh phổ biến tất loại ung thư phụ nữ giới Việt Nam 1.2 Tiến triển giai đoạn ung thư vú 1.2.1 Tiến triển ung thư vú Biểu lâm sàng UTV có đặc trưng kéo dài khác bệnh nhân Đa số trường hợp UTV xâm lấn phát sinh từ tế bào biểu mô thùy ống dẫn tuyến vú Các tế bào bị UT hóa nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày chu kỳ Ước tính, từ tế bào chuyển biến ác tính đến phát khối u có kích thước 1cm phải khoảng thời gian vài năm Chỉ số bệnh nhân (< 3%) sau xuất triệu chứng, UTV tiến triển nhanh tử vong vài tháng [4] [5] UTV có khả chữa khỏi nhiều bệnh nhân bệnh chẩn đoán giai đoạn tiền lâm sàng (chưa có triệu chứng hay dấu hiệu lâm sàng) Green Wood, Bloom CS theo dõi trường hợp UTV không điều trị, thấy thời gian sống thêm trung bình kể từ chẩn đoán 31 tháng, tỷ lệ sống thêm năm 40% năm 18 - 20%, có 4% sống thêm 10 năm [3] Giai đoạn chỗ: Khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy - ống tuyến tận cùng, tức phần chế tiết tuyến vú Sau phát triển lan sang mơ lân cận, xơ đẩy tổ chức tuyến vú bình thường Xu hướng vượt khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến cấu trúc lân cận da, làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ loét da Khi chỳng xõm nhiễm đến cân ngực thành ngực tạo thành khối cứng Giai đoạn lan tràn: + Theo đường bạch huyết: Nhờ mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới chặng hạch hạch nách vị trí hay gặp vị trí dẫn lưu dịch, bạch huyết vú Tiếp theo hạch thượng địn, vào hệ tuần hồn tĩnh mạch cạnh sống, đám rối nối trực tiếp với vú qua mạch máu liên sườn + Theo đường máu: Các tế bào UTV di đến khắp nơi thể, nhiên UTV thường di tới xương, phổi, gan, não Khoảng 20 30% bệnh nhân hạch nách âm tính có di xa chứng tỏ di theo đường máu chủ yếu bệnh nhân Đôi lan tràn xảy thêm từ hệ tĩnh mạch vú, tiêu biểu từ hệ hạch bạch huyết da dẫn đến lan rộng, xâm lấn thành ngực sau đến màng phổi phổi Các tế bào UTV thường di sớm thời điểm chẩn đoán bệnh phát di phương pháp chẩn đốn có, vai trị điều trị tồn thân đặt từ bệnh giai đoạn sớm [6] [7] 1.2.1.Các giai đoạn ung thư vú * Hệ thống xếp giai đoạn TNM Dưới hệ thống xếp GĐ (2004) ủy ban Liên kết chống Ung thư Mỹ (AJCC) [27] Hiện nay, hầu hết nghiên cứu cú cỏc nghiên cứu đa quốc gia áp dụng hệ thống xếp GĐ T: U nguyờn phỏt T0 Khơng có u nguyờn phỏt Tis (UTBM chỗ): UTBM nội ống, UTBM thùy chỗ, bệnh Paget núm vú khơng có u T1 U có đường kính lớn ≤ 2cm T2 U có đường kính lớn > 2cm ≤ 5cm T3 U có đường kính lớn > 5cm T4 U xâm lấn thành ngực da kích thước (thành ngực gồm xương sườn, gian sườn, cưa trước, khơng tính ngực) N: Hạch vùng N0 Khơng di hạch vùng N1 Di hạch nỏch cựng bờn di động N2 Di hạch nỏch cựng bờn cố định dính di hạch vú cựng bờn không di hạch nách N3 Di hạch hạ đũn cựng bên có khụng kốm hạch nỏch cựng bờn, di hạch vú cựng bờn kốm di hạch nỏch cựng bờn, di hạch thượng đũn cựng bên có khụng kốm hạch nách hạch vú cựng bờn M: Di xa M0 Không di xa M1 Có di xa Phân loại có điểm mới: di hạch hạ địn xếp vào N3 (trước khơng đề cập), di hạch thượng đũn khụng xếp M1 mà thành N3 Di hạch vú trước xếp vào N3, phân khụng kốm hạch nách (N2b) kèm di hạch nách (N3b) * Xếp giai đoạn lâm sàng Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn UTV GĐ I TNM tương ứng Tis N0 M0 T1 N0 M0 T0 N1 M1 IIA T1 N1 M0 IIB T2 N0 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T0 N2 M0 T1 N2 M0 IIIA T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 N0 M0 IIIB T4 N1 M0 IIIC IV T4 N2 M0 T bất kỳ, N3, M0 T bất kỳ, N bất kỳ, M1 1.3 Chẩn đoán ung thư vú 1.3.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định UTV thiết phải có khẳng định giải phẫu bệnh học Giải phẫu bệnh coi “một tiêu chuẩn vàng” chẩn đoán ung thư vú Hiện Bệnh viện K, UTV chẩn đoán xác định dựa vào phương pháp: + Lâm sàng: khối u tính chất khối u + Chụp tuyến vú + Mơ bệnh học: chọc hút kim nhỏ 10 Nếu yếu tố nghi ngờ phải sinh thiết tức để chẩn đốn xác định Ngồi phương pháp thông dụng trờn cũn số phương pháp khác như: sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu âm vú, chụp cộng hưởng từ hạt nhân áp dụng cho trường hợp Hiện nay, nhiều lý mà chẩn đoán UTV kỹ thuật sinh học phân tử chưa ứng dụng rộng rãi, kỹ thuật thường cho kết chẩn đốn xác độ tin cậy cao Chính vậy, tiến hành đề tài nhằm nghiên cứu khả ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử vào việc phát hiện, chẩn đoán UTV phụ nữ 1.3.2 Chẩn đoán phân biệt: - U xơ tuyến vú: thường gặp phụ nữ trẻ, u thường tròn nhẵn, ranh giới rõ ràng, di động Để chẩn đoán phân biệt phải chụp X - quang tuyến vú, làm xét nghiệm mơ bệnh học - Viêm xơ tuyến vú mang hóa: gặp nang đơn độc nhiều nang to nhỏ rải rác hai bờn vỳ Kích thước to từ vài mm đến 10cm, khám có cảm giác phải chẩn đốn phân biệt nhờ vào siêu âm - Viờm giãn tuyến vú: chảy dịch đầu vú dai dẳng lúc đầu dịch vàng trong, sau bội nhiễm thành dịch vàng mủ chất bã có mùi hơi, số khác chảy dịch máu - Áp xe tuyến vú: có triệu chứng sưng, nóng, đỏ, đau - Nang sữa: hình thành sau q trình viêm tắc ống dẫn sữa, nang sữa lỏng đặc sền sệt - U nhú nội ống: tổn thương lòng ống dẫn sữa thường gặp ống dẫn sữa chính, tính chất u trịn, mềm gây chảy dịch, máu qua núm vú - U mỡ hoại tử mỡ vú: gặp - U phyloide lành tuyến vú