Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ lipo dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn tại bệnh viện k

1 Đặt vấn đề Hiện nay, ung thư vú trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu Trên giới, ước tính có khoảng 1,3 triệu phụ nữ chẩn đoán ung thư vú 465.000 trường hợp tử vong vào năm 2007 [29] Tại Mỹ, ung thư vú hay gặp mét nguyên nhân gây tử vong bệnh ung thư phụ nữ Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mắc 40.840 phụ nữ chết bệnh [56] Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu ung thư nữ Tỷ lệ mắc ung thư vú tăng lên rõ rệt Năm 2000, ước tính tỷ lệ mắc 13,8/100.000 dân, có khoảng 5.538 ca mắc; đến năm 2010, tỷ lệ tăng lên 28,1/100.000 dân, sè ca mắc 12.533 ca [8] Điều trị ung thư vú phối hợp chặt chẽ phương pháp chỗ phẫu thuật, vùng tia xạ toàn thân hoá chất, nội tiết, sinh học Mặc dù bệnh nhân điều trị từ đầu, sau thời gian xuất tái phát di căn, đặc biệt bệnh giai đoạn muộn Khi bệnh tái phát di căn, điều trị hóa chất đóng vai trò chủ yếu Với mục tiêu kéo dài thời gian sống, nâng cao chất lượng sống cho người bệnh nên xu hướng điều trị ung thư vú tái phát di đơn hóa chất Cho đến nay, Anthracycline (doxorubicin, epirubicin ) thuốc điều trị ung thư vú Tuy nhiên, việc tích lũy liều cao anthracycline làm tăng độc tính tim, ngồi cịn phối hợp với số độc tính khác nh: ức chế tủy xương, nơn, buồn nơn, rụng tóc dó làm giảm hiệu điều trị thuốc Điều trị ung thư vú tái phát di căn, cịn có số thuốc (taxan, gemcitabine, navelbine dùng đơn chất hay phối hợp) chứng minh hiệu qua nhiÒu nghiên cứu Nhưng thuốc cịng có nhiều độc tính khơng nằm danh mục bảo hiểm y tế chi trả hồn tồn Việt Nam phí điều trị cao Trong đó, Pegylated Liposomal Doxorubicin chế phẩm Doxorubicin có dẫn chất thuốc Liposome gắn với phân tử Polyethylene Glycol, nhờ có cấu trúc đặc biệt mà thuốc lưu lại máu lâu hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung mô ung thư giảm mơ lành, làm tăng hiệu điều trị hạn chế độc tính Doxorubicin, độc tính tim Hiện nay, Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) sử dụng điều trị ung thư vú tái phát di Mü, Canada số nước khác [ ],[ ] Ở Việt Nam, PLD (biệt dược Lipo-dox) thuốc nằm danh mục bảo hiểm y tế chi trả hồn tồn nên áp dụng điều trị cho nhiều bệnh nhân Năm 2008, Bệnh viện K áp dụng phác đồ Lipo-dox đơn điều trị cho bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn, nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá cách đầy đủ hiệu điều trị phác đồ Chính vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài “ Đánh giá hiệu điều trị độc tính phác đồ Lipo-dox đơn bệnh nhân ung thư vú tái phát di bệnh viện K"với mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm phác đồ Lipodox đơn bệnh nhân ung thư vú tái phát di bệnh viện K từ 1/2008-9/2010 Đánh giá số độc tính chủ yếu phác đồ Chương tổng quan tài liệu 1.1 Dịch tễ học ung thư vó Ung thư vú loại bệnh UT phổ biến gây tử vong cao phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết UT nước phát triển [1],[9] Nhìn chung giới, tỷ lệ mắc cao châu Âu, Óc, Mü, Canada; tỷ lệ mắc thấp nhÊt nước châu Phi châu Á Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh nhiều nước, đặc biệt nước phát triển có lối sống Tây hóa nh Nhật Bản, Singapore [7] Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng tỷ lệ tử vong giữ mức ổn định tiến sàng lọc phát sớm thành tựu đạt điều trị, điều trị toàn thân [7] Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh số tỉnh năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 17,4/100.000 dân, đứng đầu loại UT nữ Tại Hà Nội theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006 UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ theo ghi nhận năm 2003 19,4/100.000 dân Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tỉnh, thành phố Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân 19,4/100.000 dân Nói chung tính tồn quốc loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu phụ nữ Việt Nam [7], [9] Gần nhất, hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 số ca mắc 12.533 (năm 2000 5.538) [8] 1.2 Các yếu tố nguy gây ung thư vú Mặc dù bệnh UTV chưa biết rõ có số yếu tố làm tăng nguy phát triển UTV Trên thực tế có khoảng 70 -75 % bệnh nhân chẩn đốn UTV không xác định yếu tố nguy [9], [40] 1.2.1 Yếu tè gia đình Nổi bật tiỊn sử gia đình có người mắc UTV Một phụ nữ có mẹ chị em gái gái bị UTV có nguy bị bệnh cao gấp 23 lần so với phụ nữ khác Nếu người gia đình bị UTV tuổi trẻ có từ hai người trở lên mắc UTV có nguy cao [28] 1.2.2 Gen Biến đổi số gen làm tế bào chuyển thành ác tính Năm 1994, người ta tìm thấy liên quan đột biến gen ức chế BRCA-1 BRCA-2 nằm nhiễm sắc thể 13 17 với UTV Do nằm nhiễm sắc thể thường gen di truyền từ bố mẹ Những người phụ nữ mang gen có nguy cao bị UTV Gen p53 gen ức chế khối u, chịu trách nhiệm nhiều bệnh sinh UT, có UTV Đột biến gen làm tăng nguy gây UTV [7] 1.2.3 Tuổi Tuổi cao, nguy mắc UTV tăng Số bệnh nhân bắt đầu bị UT lúc 50 tuổi chiếm tới 77% tổng số bệnh nhân UTV Phụ nữ 30 mắc bệnh UTV 1.2.4 Các yếu tố nội tiết UTV số ung thư có liên quan mật thiết với nội tiết nữ, cụ thể estrogen sản xuất chủ yếu buồng trứng Một tác dụng estrogen làm tăng sinh tÕ bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho q trình sinh sản, ni Do yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc tuyến vú với estrogen làm tăng nguy gây UTV như: có kinh sớm, mãn kinh muộn mãn kinh dùng nội tiÕt thay có chứa estrogen [28] Giữa mang thai UTV có mối liên quan Những phụ nữ khơng mang thai nguy mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với phụ nữ sinh đẻ NÕu phụ nữ mang thai đủ thời gian (không nạo, sẩy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy bị bệnh gấp đến lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trước 18 tuổi Không cho bú yếu tố nguy Nguy UTV giảm 4% cho năm với người phụ nữ cho bó [28] 1.2.5 Chế độ ăn uống Người ta thấy tỷ lệ mắc UTV tăng cao nhóm phụ nữ béo phì, chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng nguy UTV Những phụ nữ uống rượu có nguy bị UTV tăng 10%, nguy tăng theo lượng rượu uống ngày [28] 1.2.6 Các yếu tố môi trường Các yếu tố môi trường như: xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy mắc UTV, nguy mắc tuỳ thuộc vào liều thời gian tiếp xúc, tuổi tiếp xúc 1.3 Bệnh sử tự nhiên ung thư vú 1.3.1 Đặc điểm ung thư vú Ung thư vú loại tiến triển chậm, có 3% UTV diễn biến nhanh đưa đến tử vong vòng vài tháng Thời gian nhân đôi UTV khoảng 60 ngày, người ta ước tính thời gian từ tế bào chuyển biến thành ác tính phát khối u kích thước cm phải khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc số lượng tế bào ung thư khoảng tỷ tế bào Thời gian trung bình để khối u tăng kích thước từ cm đến cm khoảng tháng với 30 lần nhân đôi 1.3.2 Giai đoạn xâm nhiễm chỗ Khối u nguyên phát nằm biểu mô tuyến hay tiểu thuỳ tuyến vú, sau ăn lan vào mơ lân cận, xơ đẩy tuyến vú bình thường, vượt khỏi mô tuyến vú xâm lấn vào cấu trúc lân cận da, thành ngực 1.3.3 Giai đoạn lan tràn Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới tầng hạch nách, hạch địn, hồ vào tĩnh mạch địn Tuy nhiên thực tế lâm sàng có khoảng 3-3,8% hạch di theo kiểu nhảy cóc Ngồi tế bào ung thư theo mạng bạch huyết sâu đến chuỗi hạch vú nằm khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú từ vào bạch huyết trung thất 1.4 Các yếu tố tiên lượng ung thư vú - Tuổi: Đối với UTV, tuổi trẻ yếu tố tiên lượng xấu, nhóm có thụ thể nội tiết dương tính điều trị nội tiết sau điều trị chuẩn mực, tuổi trẻ tiên lượng bệnh xấu [13] - Kích thước u: Kích thước u yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng Nghiên cứu Rosen cs (1989), cho thấy bệnh nhân UTBM thể ống xâm nhập tiểu thùy xâm nhập có u < cm cho tỷ lệ sống thêm có tái phát sau 10 năm 20 năm 91% 87% u > cm tỷ lệ 73% 68% Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV Mỹ người ta thấy kích thước u có liên quan chặt chẽ cách độc lập với di hạch vùng với tỷ lệ tái phát thời gian sống thêm bệnh nhân UTV Thời gian sống thêm sau năm trường hợp hạch nách âm tính giảm từ 98% bệnh nhân có kích thước u cm xuống cịn 95% u có kích thước từ 1- 1,9 cm 82% u có kích thước lớn cm [7] - Tình trạng hạch nách: Tình trạng di hạch nách yếu tố tiên lượng quan trọng UTV Gần 75% số bệnh nhân UTV có di hạch nách xuất tái phát vòng 10 năm so với 25% trường hợp hạch nách âm tính Số lựơng hạch nách di có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm bệnh nhân - Giai đoạn: yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ lệ sống thêm phương pháp điều trị - Thể giải phẫu bệnh lý: Tỷ lệ tái phát nhóm bệnh nhân giải phẫu bệnh lý thể xâm lÊn cao có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân giải phẫu bệnh lý thể khơng xâm lấn - Thụ thể hormon: UTV có thụ thể hormon dương tính thường đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu tỷ lệ tái phát thấp so với nhóm có thụ thể hormon âm tính - Mức bội thể DNA pha S: Trên thực tế lâm sàng mức bội thể ADN pha S tế bào tỷ lệ tăng sinh phương tiện dùng để tiên lượng cho bệnh nhân UTV chưa có di hạch nách Trong nghiên cứu 155 bệnh nhân Mỹ người ta thấy tỷ lệ sống sau 10 năm 93% nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình thường) so với 65% nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội (DNA bất thường) [7] - Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có Ýt tế bào pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân Ngoài ra, người ta cịn thấy số yếu tố khác có giá trị tiên lượng UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu gen p53 1.5 Chẩn đoán 1.5.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đốn xác định UTV thiết phải có khẳng định giải phẫu bệnh Trên thực tế lâm sàng UTV thường chẩn đoán dựa vào phương pháp: lâm sàng, tế bào học chụp tuyến vú, ba yếu tố có nghi ngờ bệnh nhân tiến hành làm sinh thiết tức để chẩn đốn xác định [12] Ngồi ba phương pháp thông dụng trên, số phương pháp khác sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 áp dụng tuỳ theo trường hợp Một số phương pháp đóng vai trị hỗ trợ cho chẩn đoán siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất điểm u CA 15- 1.5.2 Chẩn đoán TNM giai đoạn theo UICC (Hiệp hội phòng chống ung thư Quốc tế) năm 2002 T: U ngun phát Tx: Khơng đánh giá có u ngun phát hay khơng 10 T0: Khơng có u ngun phát Tis (UTBM chỗ): UTBM nội ống, UTBM thuỳ chỗ, bệnh Paget núm vú khơng có u T1 : U có đường kính lớn  2cm T1mic : Vi xâm lấn có đường kính lớn ≤ 0,1 cm T1a : U có đường kính lớn > 0,1cm  0,5cm T1b : U có đường kính lớn > 0,5cm  1cm T1c: U có đường kính lớn > 1cm  2cm T2: U có đường kính lớn > 2cm  5cm T3: U có đường kính lớn > 5cm T4: U xâm lấn thành ngực da kích thước (thành ngực gồm xương sườn, gian sườn, cưa trước) T4a: U xâm lấn thành ngực T4b:Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có nốt (nodule) da vú bên T4c: Biểu T4a T4b T4d: UTBM thể viêm N : Hạch vùng Nx: Không đánh giá di hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó) N0: Khơng di hạch vùng N1: Di hạch nách bên di động N2: Di hạch nách bên cố định dính di hạch vú bên không di hạch nách N2a: Di hạch nách bên cố định dính N2b: Di hạch vú bên không di hạch nách N3: Di hạch hạ địn bên có khơng kèm hạch nách bên, di hạch vú bên kèm di hạch nách