Dịch tễ học ung th vú
Ung thư vú là loại bệnh UT phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do UT ở các nước phát triển [1],[9] Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Âu, Óc, Mü, Canada; tỷ lệ mắc thấp nhÊt ở các nước châu Phi và châu Á.
Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước, đặc biệt ở các nước đang phát triển có lối sống Tây hóa nh Nhật Bản, Singapore [7].
Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị, nhất là điều trị toàn thân [7].
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ Tại Hà Nội theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006 UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này theo ghi nhận năm 2003 là 19,4/100.000 dân Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam [7],
[9] Gần đây nhất, tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn
Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 là 28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới mắc là 12.533 (năm 2000 là 5.538) [8].
Các yếu tố nguy cơ gây ung th vú
Gen
Biến đổi một số gen có thể làm tế bào chuyển thành ác tính Năm 1994,người ta tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen ức chế BRCA-1 và BRCA-2 nằm trên nhiễm sắc thể 13 và 17 với UTV Do nằm trên nhiễm sắc thể thường các gen này có thể di truyền từ bố hoặc mẹ Những người phụ nữ mang gen này có nguy cơ cao bị UTV Gen p53 cũng là một gen ức chế khối u, chịu trách nhiệm trong nhiều bệnh sinh UT, trong đó có UTV Đột biến gen này cũng làm tăng nguy cơ gây UTV [7].
Tuổi
Tuổi càng cao, nguy cơ mắc UTV càng tăng Số bệnh nhân bắt đầu bị UT lúc trên 50 tuổi chiếm tới 77% tổng số bệnh nhân UTV Phụ nữ dưới 30 rất hiếm khi mắc bệnh UTV.
Các yếu tố nội tiết
UTV là một trong số các ung thư có liên quan mật thiết với nội tiết nữ, cụ thể là estrogen được sản xuất chủ yếu tại buồng trứng Một trong những tác dụng của estrogen là làm tăng sinh các tÕ bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho quá trình sinh sản, nuôi con Do đó những yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng nguy cơ gây UTV như: có kinh sớm, mãn kinh muộn hoặc đã mãn kinh nhưng dùng nội tiÕt thay thế có chứa estrogen [28]
Giữa mang thai và UTV cũng có mối liên quan Những phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với phụ nữ sinh đẻ NÕu phụ nữ mang thai đủ thời gian (không nạo, sẩy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ bị bệnh gấp 2 đến 5 lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trước 18 tuổi.Không cho con bú cũng là một yếu tố nguy cơ Nguy cơ UTV sẽ giảm 4% cho mỗi năm với người phụ nữ cho con bó [28].
Chế độ ăn uống
Người ta thấy tỷ lệ mắc UTV tăng cao ở nhóm phụ nữ béo phì, chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng nguy cơ UTV Những phụ nữ uống rượu có nguy cơ bị UTV tăng 10%, nguy cơ tăng theo lượng rượu uống mỗi ngày [28].
Các yếu tố môi trờng
Các yếu tố môi trường như: bức xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tuỳ thuộc vào liều và thời gian tiếp xúc, tuổi tiếp xúc.
Bệnh sử tự nhiên của ung th vú
1.3.1 Đặc điểm của ung thư vú
Ung thư vú là loại tiến triển chậm, chỉ có dưới 3% UTV diễn biến nhanh đưa đến tử vong trong vòng vài tháng Thời gian nhân đôi của UTV khoảng
60 ngày, người ta ước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến thành ác tính cho tới khi phát hiện được khối u kích thước 1 cm phải mất khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc này số lượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế bào. Thời gian trung bình để khối u tăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi.
1.3.2 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ
Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của tuyến hay của tiểu thuỳ tuyến vú, sau đó ăn lan vào mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượt khỏi mô tuyến vú xâm lấn vào các cấu trúc lân cận như da, cơ thành ngực.
Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là hạch trên đòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dưới đòn Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng có khoảng 3-3,8% hạch di căn theo kiểu nhảy cóc Ngoài ra tế bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâu đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú trong và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất.
1.4 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú
- Tuổi: Đối với UTV, tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng xấu, ngay cả trong nhóm có thụ thể nội tiết dương tính và được điều trị nội tiết sau khi đã điều trị cơ bản chuẩn mực, tuổi càng trẻ thì tiên lượng bệnh càng xấu [13].
- Kích thước u: Kích thước u là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng nhất Nghiên cứu của Rosen và cs (1989), cho thấy bệnh nhân UTBM thể ống xâm nhập hoặc tiểu thùy xâm nhập có u < 1 cm cho tỷ lệ sống thêm có tái phát sau 10 năm và 20 năm là 91% và 87% trong khi đó u > 1 cm tỷ lệ này là 73% và 68% Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV ở Mỹ người ta thấy rằng kích thước u có liên quan chặt chẽ một cách độc lập với di căn hạch vùng với tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV. Thời gian sống thêm sau 5 năm đối với các trường hợp hạch nách âm tính giảm từ 98% ở những bệnh nhân có kích thước u dưới 1 cm xuống còn 95% đối với u có kích thước từ 1- 1,9 cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5 cm [7].
- Tình trạng hạch nách: Tình trạng di căn hạch nách là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong UTV Gần 75% số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách xuất hiện tái phát trong vòng 10 năm so với 25% ở các trường hợp hạch nách âm tính Số lựơng hạch nách di căn cũng có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm của bệnh nhân.
- Giai đoạn: là yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ lệ sống thêm và phương pháp điều trị
- Thể giải phẫu bệnh lý: Tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh lý là thể xâm lÊn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh lý ở thể không xâm lấn
- Thụ thể hormon: UTV có thụ thể hormon dương tính thường đáp ứng tốt với điều trị bằng nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn và tỷ lệ tái phát thấp hơn so với nhóm có thụ thể hormon âm tính.
- Mức bội thể DNA và pha S: Trên thực tế lâm sàng mức bội thể ADN và pha S của tế bào và tỷ lệ tăng sinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho những bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách.
Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ người ta thấy tỷ lệ sống sau 10 năm là 93% ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình thường) so với 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội (DNA bất thường) [7].
- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có Ýt tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu và gen p53
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định [12] Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp Một số phương pháp đóng vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất chỉ điểm u CA 15- 3.
1.5.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC (Hiệp hội phòng chống ung thư Quốc tế) năm 2002.
Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không
Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú không có u
T1 : U có đường kính lớn nhất 2cm
T1mic : Vi xâm lấn có đường kính lớn nhất ≤ 0,1 cm
T1a : U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và 0,5cm
T1b : U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và 1cm
T1c: U có đường kính lớn nhất > 1cm và 2cm
T2: U có đường kính lớn nhất > 2cm và 5cm
T3: U có đường kính lớn nhất > 5cm
T4: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước (thành ngực gồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước)
T4b:Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt (nodule) trên da vú cùng bên
Nx: Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)
N0: Không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch nách cùng bên di động
N2: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
N2a: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau
N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng bên.
N3a: Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
N3b: Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên
Mx: Không xác định được di căn xa hay không
Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N3 (trước không đề cập), di căn hạch thượng đòn cùng bên không xếp M1 nữa mà thành
N3 Di căn hạch vú trong trước đây xếp vào N3, nay phân ra không kèm di căn hạch nách (N2b) và kèm di căn hạch nách (N3b).
* Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại như trình bày trong bảng 1.1 Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC được tách ra từ một nhóm của IIIB cò.
B ng 1.1 Phân chia giai o n ung th vú ảng 1.1 Phân chia giai đoạn ung thư vú đoạn ung thư vú ạn ung thư vú ư vú
Giai đoạn TNM tương ứng
IV T bất kỳ, N bất kỳ, M1
* Xếp giai đoạn hạch sau mổ
1.5.3 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú gồm các thể
- Ung thư biểu mô nội ống.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập.
- Ung thư biểu mô thể nhầy.
- Ung thư biểu mô thể tuỷ.
- Ung thư biểu mô thể nhú.
- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang.
- Ung thư biểu mô chế tiết.
- Ung thư biểu mô bán huỷ.
- Ung thư biểu mô dị sản.
+ Dị sản tế bào hình thoi.
+ Dị sản xương và sụn.
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm > 80%, trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn [21].
1.5.4 Chẩn đoán tái phát di căn
* Chẩn đoán tái phát di căn theo tiêu chuẩn của Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư (UICC):
- Có tiền sử UTV đã được điều trị, có bằng chứng chẩn đoán tái phát di căn bằng mô bệnh học, tế bào học.
- Và hoặc có tiền sử điều trị UTV kết hợp với chẩn đoán lâm sàng tái phát, di căn hoặc chẩn đoán hình ảnh.
- Thời điểm được tính là tái phát di căn phải sau khi kết thúc điều trị Ýt nhất 6 tháng.
Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định [12] Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp Một số phương pháp đóng vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất chỉ điểm u CA15- 3.
Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC (Hiệp hội phòng chống ung th Quốc tÕ) n¨m 2002
Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không
Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú không có u
T1 : U có đường kính lớn nhất 2cm
T1mic : Vi xâm lấn có đường kính lớn nhất ≤ 0,1 cm
T1a : U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và 0,5cm
T1b : U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và 1cm
T1c: U có đường kính lớn nhất > 1cm và 2cm
T2: U có đường kính lớn nhất > 2cm và 5cm
T3: U có đường kính lớn nhất > 5cm
T4: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước (thành ngực gồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước)
T4b:Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt (nodule) trên da vú cùng bên
Nx: Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)
N0: Không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch nách cùng bên di động
N2: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
N2a: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau
N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng bên.
N3a: Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
N3b: Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên
Mx: Không xác định được di căn xa hay không
Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N3 (trước không đề cập), di căn hạch thượng đòn cùng bên không xếp M1 nữa mà thành
N3 Di căn hạch vú trong trước đây xếp vào N3, nay phân ra không kèm di căn hạch nách (N2b) và kèm di căn hạch nách (N3b).
* Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại như trình bày trong bảng 1.1 Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC được tách ra từ một nhóm của IIIB cò.
B ng 1.1 Phân chia giai o n ung th vú ảng 1.1 Phân chia giai đoạn ung thư vú đoạn ung thư vú ạn ung thư vú ư vú
Giai đoạn TNM tương ứng
IV T bất kỳ, N bất kỳ, M1
* Xếp giai đoạn hạch sau mổ
1.5.3 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú gồm các thể
- Ung thư biểu mô nội ống.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập.
- Ung thư biểu mô thể nhầy.
- Ung thư biểu mô thể tuỷ.
- Ung thư biểu mô thể nhú.
- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang.
- Ung thư biểu mô chế tiết.
- Ung thư biểu mô bán huỷ.
- Ung thư biểu mô dị sản.
+ Dị sản tế bào hình thoi.
+ Dị sản xương và sụn.
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm > 80%, trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn [21].
1.5.4 Chẩn đoán tái phát di căn
* Chẩn đoán tái phát di căn theo tiêu chuẩn của Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư (UICC):
- Có tiền sử UTV đã được điều trị, có bằng chứng chẩn đoán tái phát di căn bằng mô bệnh học, tế bào học.
- Và hoặc có tiền sử điều trị UTV kết hợp với chẩn đoán lâm sàng tái phát, di căn hoặc chẩn đoán hình ảnh.
- Thời điểm được tính là tái phát di căn phải sau khi kết thúc điều trị Ýt nhất 6 tháng.
* Định nghĩa tổn thương tái phát di căn trong UTV: Tái phát tại chỗ là sự xuất hiện trở lại của ung thư ở cùng một bên vú, thành ngực hoặc da thành ngực sau điều trị lần đầu Tái phát tại vùng là sự phát triển của khối u có liên quan tới hạch nách cùng bên, hạch thượng hạ đòn hoặc hạch vú trong Di căn xa là những tổn thương ở xa tổn thương nguyên phát [7].
* Chẩn đoán tái phát di căn qua khám định kỳ hoặc phát hiện những triệu chứng bất thường.
* Tùy theo vị trí tổn thương mà BN có những biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau.
1.5.4.1 Lâm sàng và cận lâm sàng
+ Triệu chứng cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, khó thở, đau bụng, đầy bụng khó tiêu
+ Toàn thân: Gầy sút cân, mệt mỏi, chán ăn
Chẩn đoán mô học ung th biểu mô tuyến vú gồm các thể
- Hạch ngoại vi: hạch nách, hạch thượng đòn
- Phổi: hội chứng 3 giảm (dịch màng phổi), ran rít ran ngáy
- Bông: gan to, dịch ổ bụng
+ Xét nghiệm tế bào học, sinh thiết giải phẫu bệnh tại u, hạch.
+ Siêu âm ổ bụng phát hiện hạch, di căn gan
+ Chụp cắt lớp vi tính bụng, ngực: phát hiện di căn gan, phổi, tái phát thành ngực, hình ảnh tiêu xương
+ Xạ hình xương: chẩn đoán di căn xương.
+ Chụp cộng hưởng từ: đặc biệt có giá trị chẩn đoán di căn não, các tổn thương chèn Ðp, xâm lấn phần mềm.
+ Chụp PET/CT: phương pháp chẩn đoán mới nhất hiện nay, có thể phát hiện rất sớm tổn thương
+ Xét nghiệm CA 15.3 góp phần chẩn đoán (bình thường CA 15.3 ≤ 28 U/L).
1.5.4.2 Một số vị trí di căn của ung thư vú
Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn do UTV Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương Triệu chứng lâm sàng bao gồm: đau xương, gãy xương bệnh lý Đau là dấu hiệu thường gặp nhất
Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn Tổn thương di căn phổi thường là khối u đặc dưới 3 cm ở vùng ngoại vi của phổi Các di căn này thường không có triệu trứng và thường được xác định nhờ chụp X- quang,chụp cắt lớp vi tính ngực
Hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có tổn thương gan. Suy gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnh nhân UTV
Di căn não là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn UTV di căn não chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thư phổi
1.6 Các phương pháp điều trị ung thư vú
* Phẫu thuật : Phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) và phẫu thuật bảo tồn.
Chỉ định: Từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IIIB còn mổ được.
Ung thư vú tái phát tại chỗ
Thể trạng trong giới hạn cho phép.
Chỉ định: Tia xạ hậu phẫu đối với u 5 cm, hạch nách (+), sau phẫu thuật bảo tồn.
Tia xạ giảm thể tích u trong trường hợp u quá to không mổ được.
Chỉ định: Điều trị bổ trợ sau mổ, hiện nay có xu hướng áp dụng điều trị hoá chất rất sớm ngay từ khi đường kính u ≥ 1cm.
Ung thư vú di căn.
Hóa chất tân bổ trợ: thường được áp dụng cho các trường hợp UTV tiến triển tại chỗ (IIIB) để giảm giai đoạn bệnh,tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật
Xét nghiệm thụ thể nội tiết, Her-2/neu không thuận lợi cũng là yếu tố cân nhắc điều trị bổ trợ hóa chất (triple negative hoặc her-2/neu (+++), thụ thể nội tiết âm tính)
Chống chỉ định: Thể trạng yếu mắc các bệnh tim mạch đặc biệt là suy tim. Suy gan thận nặng.
* Nội tiết: Chỉ định cho những trường hợp ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính
* Sinh học: Trastuzumab (Herceptin) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu, chỉ định cho các trường hợp Her-2/ neu (+++).
1.7 Điều trị ung thư vú tái phát di căn
Mục đích điều trị ở giai đoạn này là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sống thêm.
1.7.1 Điều trị tái phát tại chỗ, tại vùng
- Hội chẩn phẫu thuật xét khả năng phẫu thuật.
- Tia xạ (nếu có chỉ định).
- Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính (không điều trị cùng hóa chất).
- Điều trị hóa chất khi không có chỉ định phẫu thuật.
1.7.2 Điều trị di căn có kèm hoặc không kèm tái phát tại chỗ tại vùng
- Điều trị toàn thân là chính bao gồm hóa chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng
- Điều trị tia xạ, phẫu thuật được xem xét đối với tổn thương còn sót lại sau điều trị toàn thân.
- Hóa chất đóng vai trò chủ yếu ở giai đoạn này Phác đồ điều trị có thể là đơn hóa chất hoặc đa hóa chất Đơn hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 25%- 60% và thời gian không tiến triển trung bình khoảng 6 tháng [73] Đa hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn tuy nhiên độc tính nhiều hơn Mục đích điều trị giai đoạn tái phát di căn là kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh, nên xu hướng hiện nay là đơn hóa trị.
- Theo NCCN 2010, phác đồ hay được sử dông hiện nay:
+ Đơn chất: Anthracyclines (doxorubicin, epirubicin, pegylated liposomal doxorubicin), taxans, gemcitabine, vinorebine…
+ Phác đồ đa hóa trị: TA ( docetacel/ paclitaxel + doxorubicin), FEC (cyclophosphamide + epirubicine + 5 FU), FAC (cyclophosphamide + doxorubicin + 5 FU)…
- Cho tới nay Anthracycline vẫn là một trong những thuốc cơ bản trong điều trị ung thư vú Tuy nhiên, việc tích luỹ liều cao của thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên tim, vượt qua liều giới hạn thì nguy cơ độc tính tim rất cao(liều giới hạn của doxorubicin là 550 mg/m²da, epirubicin là 950 mg/m²da);ngoài ra thuốc còn gây ra một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn,rụng tóc Ngày nay, nhờ sự tiến bộ của khoa học, các nhà khoa học đã nghiên cứu sản xuất ra nhiều thuốc mới đem lại hiệu quả điều trị và đảm bảo tính an toàn trong điều trị Trong đó, phải kể tới Pegylated LiposomalDoxorubicin (PLD) là chế phẩm của Doxorubicin Hiệu quả của PLD được ghi nhận khi dùng đơn chất hoặc phối hợp với thuốc khác như:cyclophosphamide, docetaxel, gemcitabine…cho tỷ lệ đáp ứng từ 35%-75%.Ngày càng có nhiều bằng chứng sử dông PLD trong điều trị bước một UTV tái phát di căn, khả năng kháng u của thuốc có tác dụng ở cả 2 nhóm chưa điều trị Anthracycline và đã điều trị Anthracycline trước đó [37].
1.7.2.2 Một số nghiên cứu về kết quả điều trị Pegylated Liposomal Doxorubicin đơn thuần hoặc phối hợp trên BN UTV di căn
Nghiên cứu của Ranson MR và cs trên 71 BN UTV giai đoạn IV, điều trị PLD liều 45-60mg/m²da, chu kỳ 3-4 tuần, 6 chu kỳ, tất cả các BN này chưa điều trị Anthracycline Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng là 31%, tỷ lệ hạ bạch cầu là 27%; độc tính da là 25% với BN điều trị liều 60mg/m²da, chu kỳ 3 tuần và tỷ lệ này chỉ còn 5 % đối với BN điều trị liều 45mg/m²da, chu kỳ 4 tuần [61].
Nghiên cứu của Lyass O và cs (2000), trên 45 BN UTV di căn điều trị PLD, liều 53-70mg/m²da , chu kỳ 3-6 tuần, cho tỷ lệ đáp ứng là 33%, độc tính hay gặp là viêm miệng và hội chứng bàn tay, gặp nhiều hơn ở những BN dùng liều > 60mg/m²da Có 1 trường hợp có biểu hiện độc tính trên tim [57].
Nghiên cứu của Wigler N và cs (2002), trên những bệnh nhân ung thư vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50 mg/m²da (chu kỳ 4 tuần) hoặc Doxorubicin 60 mg/m²da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tương ứng là 33% và 38%; thời gian sống thêm không tiến triển của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; Doxorubicin 7,8 tháng); thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD 20 tháng; Doxorubicin 22 tháng) Độc tính trên tim mạch và một số độc tính khác của PLD giảm đáng kể [55].
Thử nghiệm phase III trên 301 BN UTV di căn đã điều trị phác đồ cóTaxan của Kelly và cs (2003), so sánh PLD 50mg/m²da, chu kỳ 4 tuần với các phác đồ chuẩn của châu Âu: vinorelbine 30mg/ m²da/tuần, mitomicycine C 10 mg/m²da, ngày 1, ngày 28 kết hợp vinblastine, 5 mg/m²da ngày 1,14,28,42,chu kỳ 6-8 tuần Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng của PLD và nhóm so sánh là9% và 11%, thời gian sống thêm là 11 tháng và 9 tháng [55].
Nghiên cứu của Jens Huober và cs (2010), đánh giá hiệu quả điều trị của PLD trên 125 BN UTV di căn, trong đó 69% BN điều trị PLD bước 2, bước 3; 56% BN đã điều trị Anthracycline (bổ trợ hoặc di căn) Kết quả ghi nhận: tỷ lệ đáp ứng chung là 43%, với những BN có tiền sử điều trị Anthracycline thì tỷ lệ đáp ứng là 34% Độc tính da (biểu hiện là hội chứng tay chân) là 6%, độc tính hạ bạch cầu là 3% [53].
Thử nghiệm phase III của Brian Hoyle (2010), nghiên cứu trên 210 BN UTV di căn điều trị bước một Capecitabine và PLD cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng của PLD và Capecitabine tương ứng là 24% và 26%; thời gian sống thêm không tiến triển của PLD (6,7 tháng), của Capecitabine là 7,1 tháng, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Tỷ lệ sống thêm 1 năm là 82% ở nhóm điều trị PLD và 75% ở nhóm điều trị Capecitabine [33].
1.7.2.3 Phương pháp điều trị khác
- Điều trị nội tiết: chỉ định cho ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, chưa điều trị nội tiết bước 2.
Điều trị ung th vú tái phát di căn
Điều trị tái phát tại chỗ., tại vùng
- Hội chẩn phẫu thuật xét khả năng phẫu thuật.
- Tia xạ (nếu có chỉ định).
- Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính (không điều trị cùng hóa chất).
- Điều trị hóa chất khi không có chỉ định phẫu thuật.
Điều trị di căn có kèm hoặc không kèm tái phát tại chỗ tại vùng
- Điều trị toàn thân là chính bao gồm hóa chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng
- Điều trị tia xạ, phẫu thuật được xem xét đối với tổn thương còn sót lại sau điều trị toàn thân.
- Hóa chất đóng vai trò chủ yếu ở giai đoạn này Phác đồ điều trị có thể là đơn hóa chất hoặc đa hóa chất Đơn hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 25%- 60% và thời gian không tiến triển trung bình khoảng 6 tháng [73] Đa hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn tuy nhiên độc tính nhiều hơn Mục đích điều trị giai đoạn tái phát di căn là kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh, nên xu hướng hiện nay là đơn hóa trị.
- Theo NCCN 2010, phác đồ hay được sử dông hiện nay:
+ Đơn chất: Anthracyclines (doxorubicin, epirubicin, pegylated liposomal doxorubicin), taxans, gemcitabine, vinorebine…
+ Phác đồ đa hóa trị: TA ( docetacel/ paclitaxel + doxorubicin), FEC (cyclophosphamide + epirubicine + 5 FU), FAC (cyclophosphamide + doxorubicin + 5 FU)…
- Cho tới nay Anthracycline vẫn là một trong những thuốc cơ bản trong điều trị ung thư vú Tuy nhiên, việc tích luỹ liều cao của thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên tim, vượt qua liều giới hạn thì nguy cơ độc tính tim rất cao(liều giới hạn của doxorubicin là 550 mg/m²da, epirubicin là 950 mg/m²da);ngoài ra thuốc còn gây ra một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn,rụng tóc Ngày nay, nhờ sự tiến bộ của khoa học, các nhà khoa học đã nghiên cứu sản xuất ra nhiều thuốc mới đem lại hiệu quả điều trị và đảm bảo tính an toàn trong điều trị Trong đó, phải kể tới Pegylated LiposomalDoxorubicin (PLD) là chế phẩm của Doxorubicin Hiệu quả của PLD được ghi nhận khi dùng đơn chất hoặc phối hợp với thuốc khác như:cyclophosphamide, docetaxel, gemcitabine…cho tỷ lệ đáp ứng từ 35%-75%.Ngày càng có nhiều bằng chứng sử dông PLD trong điều trị bước một UTV tái phát di căn, khả năng kháng u của thuốc có tác dụng ở cả 2 nhóm chưa điều trị Anthracycline và đã điều trị Anthracycline trước đó [37].
1.7.2.2 Một số nghiên cứu về kết quả điều trị Pegylated Liposomal Doxorubicin đơn thuần hoặc phối hợp trên BN UTV di căn
Nghiên cứu của Ranson MR và cs trên 71 BN UTV giai đoạn IV, điều trị PLD liều 45-60mg/m²da, chu kỳ 3-4 tuần, 6 chu kỳ, tất cả các BN này chưa điều trị Anthracycline Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng là 31%, tỷ lệ hạ bạch cầu là 27%; độc tính da là 25% với BN điều trị liều 60mg/m²da, chu kỳ 3 tuần và tỷ lệ này chỉ còn 5 % đối với BN điều trị liều 45mg/m²da, chu kỳ 4 tuần [61].
Nghiên cứu của Lyass O và cs (2000), trên 45 BN UTV di căn điều trị PLD, liều 53-70mg/m²da , chu kỳ 3-6 tuần, cho tỷ lệ đáp ứng là 33%, độc tính hay gặp là viêm miệng và hội chứng bàn tay, gặp nhiều hơn ở những BN dùng liều > 60mg/m²da Có 1 trường hợp có biểu hiện độc tính trên tim [57].
Nghiên cứu của Wigler N và cs (2002), trên những bệnh nhân ung thư vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50 mg/m²da (chu kỳ 4 tuần) hoặc Doxorubicin 60 mg/m²da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tương ứng là 33% và 38%; thời gian sống thêm không tiến triển của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; Doxorubicin 7,8 tháng); thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD 20 tháng; Doxorubicin 22 tháng) Độc tính trên tim mạch và một số độc tính khác của PLD giảm đáng kể [55].
Thử nghiệm phase III trên 301 BN UTV di căn đã điều trị phác đồ cóTaxan của Kelly và cs (2003), so sánh PLD 50mg/m²da, chu kỳ 4 tuần với các phác đồ chuẩn của châu Âu: vinorelbine 30mg/ m²da/tuần, mitomicycine C 10 mg/m²da, ngày 1, ngày 28 kết hợp vinblastine, 5 mg/m²da ngày 1,14,28,42,chu kỳ 6-8 tuần Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng của PLD và nhóm so sánh là9% và 11%, thời gian sống thêm là 11 tháng và 9 tháng [55].
Nghiên cứu của Jens Huober và cs (2010), đánh giá hiệu quả điều trị của PLD trên 125 BN UTV di căn, trong đó 69% BN điều trị PLD bước 2, bước 3; 56% BN đã điều trị Anthracycline (bổ trợ hoặc di căn) Kết quả ghi nhận: tỷ lệ đáp ứng chung là 43%, với những BN có tiền sử điều trị Anthracycline thì tỷ lệ đáp ứng là 34% Độc tính da (biểu hiện là hội chứng tay chân) là 6%, độc tính hạ bạch cầu là 3% [53].
Thử nghiệm phase III của Brian Hoyle (2010), nghiên cứu trên 210 BN UTV di căn điều trị bước một Capecitabine và PLD cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng của PLD và Capecitabine tương ứng là 24% và 26%; thời gian sống thêm không tiến triển của PLD (6,7 tháng), của Capecitabine là 7,1 tháng, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Tỷ lệ sống thêm 1 năm là 82% ở nhóm điều trị PLD và 75% ở nhóm điều trị Capecitabine [33].
1.7.2.3 Phương pháp điều trị khác
- Điều trị nội tiết: chỉ định cho ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, chưa điều trị nội tiết bước 2.
- Điều trị sinh học: sử dụng kháng thể đơn dòng Heceptin, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú có mức độ bộc lộ Her-2/neu (+++) mang lại hiệu quả cao qua nhiều thử nghiệm lâm sàng và mở ra một hướng điều trị mới cho ung thư vú.
- Điều trị tia xạ chống đau, chống chèn Ðp trong trường hợp di căn xương, não.
- Phẫu thuật lấy ổ di căn đơn độc: gan, phổi
- Điều trị chống phù não bằng các thuốc nội khoa.
Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu
Lipo-dox: tên hoạt chất là Pelgylated Liposomal Doxorubicin (PLD).
Cấu trúc của Lipo- dox
* Mô tả thuốc: Lipo-dox là chế phẩm của Doxorubicin HCL có dẫn chất thuốc Liposom gắn với phân tử Polyethylene Glycol
* Đặc điểm hệ vận chuyển thuốc Liposom:
- Không bị phá huỷ và giải phóng dược chất trong tuần hoàn máu.
- Không khuyếch tán qua thành mạch máu bình thường.
- Có khả năng qua khe hở thành mạch máu ở các tổ chức ung thư và viêm theo cơ chế tăng tính thấm và tăng hiệu quả lưu giữ.
- Liposom dạng miễn dịch có khả năng nhận biết, chọn lọc và đi sâu vào bên trong các tế bào ung thư nhất định.
Liposom - hệ vận chuyển thuốc lý tưởng với những ưu điểm nổi bật:
- Giảm thải trừ thuốc trong tuần hoàn máu.
- Tăng hấp thu đặc hiệu của thuốc tại các khối u.
- Không phân bố thuốc tới mô lành.
- Ức chế tổng hợp DNA, RNA bằng cách xen kẽ giữa các base trong chuỗi DNA, ức chế men topoisomerase II ngăn chặn sửa chữa DNA.
- Hấp thu và phân phối:
+ Sau khi được truyền tĩnh mạch, Lipo-dox phân bố chủ yếu trong phạm vi thể tích dịch trong máu và độ thanh thải doxorubicin khỏi tuần hoàn máu phụ thuộc vào chất mang là các tiểu phân liposome Sau khi các tiểu phân liposome lọt qua thành mạch máu và đi vào tổ chức mô, doxorubicin mới được giải phóng ra ngoài và phát huy tác dụng
+ Đặc điểm dược động học của Lipo-dox rất khác biệt so với Doxorubicin thông thường:
Tăng tích luỹ thuốc và giải phóng dược chất Doxorubicin tại mô ung thư.
Với liều 50mg/m2 nồng độ tối đa trong huyết tương 26,8mg/lít (cao hơn nhiều doxorubicin thông thường là 5,9mg/lít).
Hệ sè thanh thải toàn phần 0,025ml/phút (doxorubicin thông thường 422ml/phút).
Thời gian bán thải trung bình 73,9 giê (doxorubicin thông thường là
Nồng độ thuộc tại mô di căn vào xương cao gấp 10 lần so với mô lành liền kề.
- Chuyển hoá, thải trừ: Chuyển hoá ở gan và bài tiết qua mật.
Khi chức năng gan giảm thì thải trừ chậm hơn, do vậy cần giảm liều dùng: Đối với Bilirubin máu 1,2 - 3mg/dl: giảm 25% liều ban đầu. Đối với Bilirubin máu > 3mg/dl: giảm 50% liều ban đầu.
- Hoá chất đơn độc trong ung thư vú di căn có nguy cơ cao về bệnh tim.
- Ung thư buồng trứng có di căn tái phát sau điều trị hoá chất lần đầu với nhóm Platium hoặc Paclitaxel.
- Điều trị Kaposi’ Sarcoma ở bệnh nhân AIDS có lượng CD4 thấp ( 90mg: pha với 500ml dextrose 5%.
- Tốc độ truyền ban đầu 1mg/phút, sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ra tăng dần tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1 giê.
22 đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 22 2.1 Đối tợng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn
- BN ung thư vú tái phát và hoặc di căn
- Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú
- Chẩn đoán xác định tái phát di căn bằng tế bào học hoặc mô bệnh học hoặc chẩn đoán hình ảnh.
- Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST.
- BN chưa điều trị tái phát di căn hoặc đã điều trị hóa chất cho tái phát di căn
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 2.
- Chức năng tâm thu thất trái trong giới hạn bình thường (chỉ số tống máu thất trái, LVEF ≥ 54%).
- Chức năng gan, thận, tuỷ xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất (bạch cầu hạt > 2 G/L, tiểu cầu > 100 G/L, bilirubine toàn phần < 2,5 lần giới hạn trên bình thường, urê huyết < 10,9 mmol/l, crêatinine < 1,5 lần giới hạn trên bình thường).
- BN không mắc ung thư thứ 2
- BN được điều trị Ýt nhất 3 đợt hóa chất Lipo-dox đơn thuần.
- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ.
Phơng pháp nghiên cứu
- BN được điều trị Lipo- dox kết hợp với hóa chất khác.
- BN dị ứng với thuốc và không kết thúc được liệu trình điều trị không phải vì lý do bệnh tiến triển.
- BN đã dùng Anthracyclin tới liều giới hạn (doxorubicin 550mg/m²da, epirubicin = 950 mg/m²da).
- BN có bệnh lý tim mạch kèm theo như: thiếu máu cơ tim cục bộ, BN đang điều trị loạn nhịp tim, lâm sàng có dấu hiệu bệnh van tim, chỉ số LVEF < 54%)
- Phương pháp nghiên cứu là mô tả hồi cứu.
- Cách lấy mẫu: Tất cả BN đủ tiêu chuẩn trên, điều trị trong khoảng thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 9/2010 đều được đưa vào nghiên cứu.
- Công thức tính cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ.
Trong đó: n : cỡ mẫu cần cho nghiên cứu. α : xác suất sai lầm loại I
Z(1-/2) : giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 p : tỷ lệ đáp ứng điều trị hóa chất Lipo-dox đơn thần cho UTV tái phát di căn lấy từ nghiên cứu trước đó (p= 0,33).
hệ số chính xác tương đối được chọn là 0,4.
Cỡ mẫu tính được là 49 BN Sè BN trong nghiên cứu là 51.
- Thu thập thông tin theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án.
2.3.1 Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu và điều trị hóa chất cho tái phát di căn trước đó (nếu có)
- Chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn.
- Loại mô bệnh học, độ mô học (đối với UTBM thể ống xâm lấn).
- Thụ thể nội tiết: ER, PR theo phương pháp định tính: (+), (++), (+++), âm tính.
- Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu theo phương pháp định tính: (+), (++), (+++), âm tính.
- Phương pháp điều trị ban đầu: PT, TX, HC, nội tiết.
- Các lần điều trị hóa chất và các phác đồ hóa chất đã điều trị.
2.3.2 Thu thập các thông tin về điều trị Lipo-dox
- Toàn thân: đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG (mục 2.4.1)
- Cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, đầy bụng khó tiêu…
+ Hạch ngoại vi: ghi nhận vị trí, kích thước, tính chất, mật độ.
+ Thành ngực: kích thước, tính chất, mật độ u.
+ Bụng: xác định gan to (kích thước, mật độ), khối bất thường khác….
- Ghi nhận các tổn thương tái phát/ di căn, xác định vị trí, số lượng tổn thương, đo kích thước các tổn thương (thành ngực, hạch, phổi, gan) thông qua các phương pháp chẩn đoán hình ảnh :
- Ghi nhận tổn thương di căn xương bằng xạ hình xương, chụp XQ, chụp cắt lớp
- Ghi nhận các chỉ số đánh giá thường quy trước điều trị: công thức máu, sinh hóa máu (urê, creatinine, SGOT, SGPT…), siêu âm tim, điện tim.
- Ghi nhận xét nghiệm chỉ điểm khối u CA15.3 trước điều trị góp phần chẩn đoán và theo dõi trong quá trình điều trị.
* Điều trị Lipo-dox đơn thuần:
- Phác đồ : Lipo-dox 50mg/m²da, truyền tĩnh mạch, ngày 1
- Sè chu kỳ điều trị: Ýt nhất 3 chu kỳ.
+ Trước truyền hóa chất, pha thuốc chống nôn (osetron 8mg) và corticoid (solumedrol 40mg) với 100ml NaCl 0,9%, truyền tĩnh mạch.
+ Với liều < 90mg, pha Lipo-dox với 250 ml dung dịch đường 5%, truyền TM.
+ Với liều > 90mg, pha Lipo-dox với 500ml dung dịch đường 5%, truyền TM.
Tốc độ truyền ban đầu < 1mg/phót sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ra thì tăng tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1h.
+ Sau truyền hóa chất, truyền 200ml dung dịch đường 5%, tráng ven và tiêm tĩnh mạch chậm osetron 8mg.
Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá đáp ứng với điều trị và theo dõi độc tính của thuốc.
Tất cả các bệnh nhân sau 3 đợt điều trị đều được đánh giá đáp ứng Nếu bệnh nhân có đáp ứng hoặc bệnh ổn định sẽ được điều trị tiếp 3 đợt Nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển phác đồ điều trị hoặc điều trị triệu chứng.
các bớc tiến hành
* Bao gồm: đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm và độc tính.
- Các thời điểm đánh giá: đánh giá sau 3 đợt và 6 đợt điều trị hóa chất.
- Phương pháp đánh giá : thu thập thông tin tổng thể về lâm sàng và cận lâm sàng như trước điều trị Các tổn thương đích được đo lại theo cùng phương pháp trước điều trị, so sánh với tổn thương trước điều trị Sau đó đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho u đặc” (RECIST) (mục 2.4.2)
Tổn thương đích là các tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥ 20 mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương làm tổn thương đích, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở để đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đó thì không được xem là tổn thương đích.
- Chỉ số đánh giá: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định, bệnh tiến triển; đáp ứng (bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần); không đáp ứng (bao gồm bệnh ổn định và bệnh tiến triển).
* Đánh giá thời gian sống thêm:
- Chỉ số đánh giá: sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 18 tháng.
- Cách tính thời gian sống thêm:
+ Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS): được tính từ ngày bắt đầu điều trị Lipo- dox tới ngày bệnh tiến triển
+ Thời gian sống thêm toàn bộ: được tính từ ngày bắt đầu điều trị Lipo- dox (mốc1) tới ngày bệnh nhân tử vong hoặc ngày có thông tin cuối cùng(30/9/2010) (mốc2).
Thời gian sống thêm (tháng) = (Mốc 2 – Mốc 1)/ 30x45.
- Phương pháp phân tích thời gian sống thêm: sử dụng phương pháp ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan- Meier.
* Đánh giá độc tính của hóa chất:
- Phương pháp đánh giá: ghi nhận độc tính trước mỗi đợt điều trị hóa chất theo tiêu chuẩn của WHO (mục 2.4.3).
- Các chỉ số đánh giá:
+ Độc tính ngoài hệ tạo huyết: nôn, buồn nôn, viêm miệng, độc tính trên da, chán ăn…
+ Độc tính của hệ tạo huyết (huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu) và đánh giá chức năng gan (SGOT, SGPT, bilirubine), thận (urê,crêatinine) bằng các xét nghiệm công thức máu và sinh hoá máu.
các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu
2.4.1 Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG
1 : Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ.
2 : Đi lại được nhưng không làm được các việc, nhưng hoàn toàn chăm sóc được bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian.
3 : Chỉ chăm sóc được bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian.
4 : Phải nằm nghỉ hoàn toàn.
2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST, có 4 mức độ:
+ Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): biến mất các tổn thương đích
+ Đáp ứng một phần (ĐƯMP): giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu.
+ Bệnh ổn định: không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.
+ Bệnh tiến triển: tăng Ýt nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện tổn thương mới.
2.4.3 Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Buồn nôn Không Có thể ăn được Khó ăn Không thể ăn được
Nôn Không 1 lần/24 h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24 h
> 10 lần/24 h Ỉa chảy Không 2-3 lần/ngày
Vết rát dải rác hoặc ban đỏ không đau
Vết rát hoặc ban đỏ có ngứa
Rát, rát nổi hoặc mụn nước
Viêm da nang hóa hoặc viêm loét da
Viêm tĩnh mạch Không Không Viêm tĩnh mạch nông
Tắc TM lớn, não, phổi, gan
Nổi ban trợt, đau, loét nhẹ
Nổi ban đau, loét, có thể ăn được
Nổi ban đau, phù nề, không thể ăn được
Cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hoá
> 20 lầnBTThận BT 6 lần BT Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Xử lý số liệu
* Các thông tin được mã hóa và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0.
* Các thuật toán thống kê:
- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min.
+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh 2 , các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher.
+ T-student để so sánh trung bình (p < 0,05).
+ Thời gian sống thêm được tính theo phương pháp ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan- Meier.
Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu
- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác.
- Các thông tin về BN phải được giữ kín
Chuyển phác đồ hoặc điều trị triệu chứng
51 bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn Điều trị phác đồ Lipo-dox đơn thuần Đánh giá đáp ứng Đáp ứng Bệnh tiến triển
Sau 3 đợt điều trị Đánh giá sống thêm Đánh giá đáp ứng Điều trị tiếp đến
6 đợt Đánh giá độc tính
CHƯƠNG 3 kết quả nghiên cứu
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Tuổi nhá nhất là 32, tuổi lớn nhất là 73, tuổi trung bình là 54,63 ± 8,6. Nhóm tuổi hay gặp nhất là 51-65 tuổi, chiếm tỷ lệ 70,6 %.
3.1.2 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (tại thời điểm chẩn đoán ban đầu)
Bảng 3.1 Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch Sè BN Tỉ lệ %
UTBM thể tiểu thùy xâm nhập 5 9,8
Loại khác 5 9,8 Độ mô học
(UTBM ống xâm lấn) Độ 1 1 1,97 Độ 2 38 74,5 Độ 3 2 3,92
ER và / PR dương tính 30 58,8
ER và PR âm tính 21 41,2
- Thể mô bệnh học gặp chủ yếu là ung thư biểu mô thể ống xâm lấn (chiếm tỷ lệ 80,4%), trong đó hầu hết có độ ác tính cao.
- Tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính là 68,6% Her-2/ neu dương tính chiếm tỷ lệ 45,1%.
3.1.3 Điều trị hóa chất trước Lipo- dox.
Bảng 3.2 Điều trị hóa chất trước Lipo- dox
Phương pháp điều trị Sè BN Tỷ lệ % ĐT tái phát di căn
Chưa ĐT 31 60,8 Đã ĐT 20 39,2 Đã ĐT
Phác đồ hóa chất đã dùng
Nhận xét : Trong sè 51 BN, có 31 BN chưa ĐT tái phát di căn (chiếm tỷ lệ
60,8%) ; có 20 BN đã ĐT tái phát di căn, chiếm tỷ lệ 39,2%. Đa số các BN đã được điều trị Anthracyclin trước đó (94,1%) Các BN đã được ĐT nhiều loại phác đồ hóa chất, chủ yếu là phác đồ FAC, FEC, Taxan phối hợp với Anthracyclin
3.1.4 Tổn thương tái phát di căn
Bảng 3.3 Tổn thương tái phát di căn
Tổn thương tái phát di căn Sè BN Tỷ lệ % Đặc điểm tổn thương
Tái phát tại chỗ tại vùng(1) 11 21,6
Số vị trí tổn thương
Trong 51 BN nghiên cứu, có 21 BN chỉ có tái phát tại chỗ tại vùng, chiếm tỷ lệ là 21,6%; tỷ lệ BN chỉ có di căn xa là 60,8% Có 9 bệnh nhân tái phát và di căn, chiếm tỷ lệ 17,6%
Vị trí tổn thương hay gặp nhất là hạch và phổi, chiếm tỷ lệ tương ứng là54,9% và 29,4% Có 25 bệnh nhân tổn thương một vị trí, chiếm tỷ lệ 49%.Tổn thương từ hai vị trí chiếm tỷ lệ 51%.
KếT QUả ĐIềU TRị
Bảng 3.4 Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt Đáp ứng Sè BN Tỉ lệ %
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ sau 3 đợt là 23,6%; trong đó có 1 BN đáp ứng hoàn toàn, chiếm tỷ lệ 2% Có 12 BN tiển triển sau 3 đợt, chiếm tỷ lệ 23,5%.
Bảng 3.5 Đánh giá đáp ứng sau 6 đợt Đáp ứng Sè BN Tỉ lệ %
Hoàn toàn Mét phÇn Bệnh giữ nguyên TiÕn triÓn
Biểu đồ 3.2 Đánh giá đáp ứng sau 6 đợt Nhận xét:
Tỷ lệ đáp ứng toàn bé sau 6 đợt tăng lên là 35,5% Trong đó có 5 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, chiếm tỷ lệ 9,8%.
Tỷ lệ bệnh ổn định giảm xuống còn 23,5% sau 6 đợt điều trị.
Có 21 bệnh nhân tiến triển, chiếm tỷ lệ 41,2%
B ng 3.6 Bi n ảng 1.1 Phân chia giai đoạn ung thư vú ến đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị đoạn ung thư vúổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị ồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị i n ng đoạn ung thư vúộ CA 15.3 trước và sau điều trị CA 15.3 tr ư vúớc và sau điều trị à sau điều trị c v sau i u tr đoạn ung thư vú ều trị ị
CA 15.3 (U/ml) Trước ĐT Sau 3 đợt Sau 6 đợt
Giá trị trung bình CA 15.3 trước điều trị là 97,53 ± 157,38, sau 3 đợt giảm xuống là 90,02 ± 125,42 Tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05
Nhưng sau 6 đợt điều trị, giá trị này tiếp tục giảm xuống còn là 85,47 ±
115,35 có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Bảng 3.7 Đánh giá liên quan giữa đáp ứng với tái phát di căn Đáp ứng
Tổn thương Đáp ứng Không đáp ứng
Sè BN Tỷ lệ % Sè BN Tỷ lệ %
Tái phát tại chỗ tại vùng 9 81,8% 2 18,2% 11 (100%)
Tái phát tại chỗ tại vùng và di căn xa
Nhận xét : Nhóm bệnh nhân chỉ có tái phát có tỷ lệ đáp ứng cao nhất, chiếm 81,8% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Bảng 3.8 Đánh giá liên quan giữa đáp ứng với tổn thương hạch Đáp ứng
Tổn thương Đáp ứng Không đáp ứng
Sè BN Tỷ lệ % Sè BN Tỷ lệ %
Nhận xét : Nhóm tổn thương 1 vị trí tại hạch cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhóm còn lại, chiếm tỷ lệ 83,3% Sù khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,0000
Bảng 3.9 Đánh giá liên quan giữa đáp ứng với số vị trí tổn thương Đáp ứng
Số vị trí Đáp ứng Không đáp ứng
Sè BN Tỷ lệ % Sè BN Tỷ lệ %
Nhận xét : Nhóm bệnh nhân có 1 vị trí tổn thương có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (48% so với 23,1%) Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.10 Đánh giá liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với thụ thể nội tiết Đáp ứng
TTNT Đáp ứng Không đáp ứng
Sè BN Tỷ lệ % Sè BN Tỷ lệ %
ER và PR âm tính 7 33,3% 14 66,7% 21(100%)
Nhận xét : Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm có thụ thể nội tiết dương tính cao hơn nhóm âm tính (36,7% so với 33,3%) Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.11 Đánh giá liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với tình trạng Her-2/neu Đáp ứng
Her-2/neu Đáp ứng Không đáp ứng
Sè BN Tỷ lệ % Sè BN Tỷ lệ %
Nhận xét : Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm Her-2/neu dương tính cao hơn nhóm âm tính
(39,1% so với 32,1%) Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
3.2.2.2 Sống thêm không tiến triển
Biểu đồ 3.3 Sống thêm không tiến triển Nhận xét :
Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 9,8 ± 0,96 tháng
Tỷ lệ sống thêm không tiến triển 18 tháng là 25,5%
Biểu đồ 3.4 Sống thêm toàn bộ
Nhận xét : Thời gian sống thêm toàn bé trung bình là 13,7 ± 0,69 tháng.
Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 18 tháng là 43,2%.
B ng 3.12 T l b nh nhân gi m huy t s c t ảng 1.1 Phân chia giai đoạn ung thư vú ỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố ệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố ệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố ảng 1.1 Phân chia giai đoạn ung thư vú ến đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị ắc tố ố
Mức độ giảm Hb Số lượng BN Tỷ lệ % Độ 0 17 33,3 Độ 1 30 58,8 Độ 2 4 7,9 Độ 3 0 0 Độ 4 0 0
Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố
(Độ giảm Hb lớn nhất của mỗi BN qua các đợt ĐT)
Nhận xét : Tỷ lệ bệnh nhân giảm Hb là 67,7%; chỉ gặp độ 1, 2.
Bảng 3.13 Giảm huyết sắc tố qua các đợt điều trị
Mức độ Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5 Đợt 6 Độ 0 26 29 24 18 23 22 Độ 1 24 22 25 19 15 17 Độ 2 1 0 2 2 1 0 Độ 3 0 0 0 0 0 0 Độ 4 0 0 0 0 0 0
100% Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5 Đợt 6 §é 4 §é 3 §é 2 §é 1 §é 0
Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ giảm huyết sắc tố qua các đợt điều trị
Nhận xét: Giảm huyết sắc tố gặp ở các chu kỳ, nhưng chủ yếu chỉ ở độ 1 3.2.3.2 Giảm bạch cầu
Bảng 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu
Mức độ giảm Số lượng BN Tỷ lệ % Độ 0 33 64,7 Độ 1 12 23,5 Độ 2 6 11,8 Độ 3 0 0 Độ 4 0 0
Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu
(Độ giảm bạch cầu lớn nhất của mỗi BN qua các đợt ĐT)
Nhận xét: Tỷ lệ giảm bạch cầu là 35,3%; không có giảm độ 3,4.
Bảng 3.15 Giảm bạch cầu qua các đợt điều trị
Mức độ Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5 Đợt 6 Độ 0 41 46 45 31 31 30 Độ 1 8 4 2 6 5 6 Độ 2 2 1 4 2 3 2 Độ 3 0 0 0 0 0 0 Độ 4 0 0 0 0 0 0
100% Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5 Đợt 6 §é 4 §é 3 §é 2 §é 1 §é 0
Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ giảm bạch cầu qua các đợt điều trị Nhận xét:
Giảm bạch cầu gặp ở tất cả các đợt điều trị, chỉ ở mức độ nhẹ Không gặp giảm bạch cầu độ 3,4.
Bảng 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt
Mức độ giảm BC Số lượng BN Tỷ lệ % Độ 0 26 51 Độ 1 16 31,3 Độ 2 8 15,7 Độ 3 1 2 Độ 4 0 0
Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt
(Độ giảm bạch cầu hạt lớn nhất của mỗi BN qua các đợt ĐT)
Nhận xét: Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt là 49%, giảm độ 3 rất Ýt, chiếm tỉ lệ 2%; không có giảm bạch cầu hạt độ 4.
Bảng 3.17 Giảm bạch cầu hạt qua các đợt điều trị
Mức độ Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5 Đợt 6 Độ 0 43 43 41 29 30 28 Độ 1 7 5 5 8 7 8 Độ 2 1 3 4 2 2 2 Độ 3 0 0 1 0 0 1 Độ 4 0 0 0 0 0 0
100% Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5 Đợt 6 §é 4 §é 3 §é 2 §é 1 §é 0
Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt qua các đợt điều trị
Giảm bạch cầu hạt chủ yếu là độ 1 và 2 chiếm tỷ lệ tương ứng là 20,5% và 7,8% Giảm bạch cầu hạt độ 3 Ýt gặp, chiếm tỷ lệ 2,6%.
3.2.3.2 Độc tính gây giảm tiểu cầu
Bảng 3.18 Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu
Mức độ hạ BC Số lượng BN Tỷ lệ % Độ 0 48 94,2 Độ 1 3 5,8 Độ 2 0 0 Độ 3 0 0 Độ 4 0 0
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu
(Độ giảm tiểu cầu lớn nhất của mỗi BN qua các đợt ĐT)
Nhận xét: Tỷ lệ giảm tiểu cầu là 5,8%, mức độ nhẹ.
Bảng 3.19 Mức độ tăng men gan (SGOT, SGPT)
Mức độ tăng men gan Số lượng BN Tỷ lệ % Độ 0 40 78,4 Độ 1 8 15,7 Độ 2 3 5,9 Độ 3 0 0 Độ 4 0 0
Tỷ lệ tăng men gan là 21,6% Tăng men gan chủ yếu ở mức độ nhẹ. Tăng men gan độ 2 Ýt gặp, chiếm tỷ lệ 5,9% Không có trường hợp nào tăng men gan độ 3,4.
3.2.3.4 Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết
Bảng 3.20 Độc tính ngoài hệ tạo huyết Độc tính Số lượng BN Tỷ lệ %
- Không có trường hợp nào có độc tính trên tim, thận.
- Chán ăn chiếm tỷ lệ 27,5% Nôn chiếm tỷ lệ 17,6%
- Độc tính da chiếm tỷ lệ 9,8% Viêm miệng chiếm tỷ lệ 12,8%.
Tuổi của BN trong nghiên cứu ghi nhận tại thời điểm điều trị Lipo- dox.Kết quả nghiên cứu cho thấy, tuổi nhỏ nhất là 32, lớn nhất là 73, tuổi trung bình là 54,63 ± 8,67 Độ tuổi hay gặp nhất là 51-65 tuổi, chiếm tỷ lệ 70,6%.
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang (2008) trên 45 bệnh nhân UTV di căn, tuổi trung bình là 49,7; độ tuổi hay gặp là 41-55 tuổi [19] Theo Nguyễn Tiến Quang khi nghiên cứu 109 BN UTV di căn, tuổi trung bình là 49,01; độ tuổi hay gặp là 50-60 tuổi [17].
Nghiên cứu của Favret và cs trên những BN UTV cho thấy tuổi trung bình của BN là 49, tuổi trẻ nhất là 26 và cao nhất là 76 [40].
Tuổi là một yếu tố quan trọng trong hầu hết các nghiên cứu về ung thư Đối với UTV, tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng xấu, ngay cả trong nhóm có thụ thể nội tiết dương tính và được điều trị nội tiết sau khi đã điều trị cơ bản chuẩn mực, thì tuổi càng trẻ thì tiên lượng bệnh càng xấu [13]
Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú với mục đích chẩn đoán xác định về hình thái học của khối u, cung cấp những thông tin tiên lượng quan trọng nhằm mục đích điều trị Độ mô học là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất mặc dù nó không được sử dụng như một thông số để đánh giá giai đoạn ung thư [29] Cho đến nay hệ thống chia độ mô học của Bloom và Richardson tá ra có hiệu quả nhất trong tiên lượng bệnh, gồm 3 độ:
1, 2, 3, áp dụng cho UTBM thể ống xâm nhập Độ mộ học càng cao tiên lượng càng xấu
Thể mô bệnh học trong nghiên cứu được ghi nhận từ lần điều trị ban đầu, không có BN nào làm xét nghiệm mô bệnh học tại thời điểm bệnh tái phát di căn Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ung thư biểu mô thể ống xâm nhập là 80,4%, tỷ lệ ung thư biểu mô thể tiểu thùy xâm nhập là 9,6%. Trong số những bệnh nhân UTBM thể ống xâm nhập có 74,5% trường hợp có độ mô học là độ 2.
Nghiên cứu của Tô Anh Dòng (1996), trên 615 BN UTV được điều trị tại bệnh viện K từ 1987 đến 1990 cho kết quả: UTBM thể ống xâm lấn chiếm
72,5% trong số các thể UTBM tuyến vú [5] Tiếp theo là nghiên cứu của Trần Văn Công, năm 1999, tiến hành trên 259 BN UTV từ năm 1989 đến năm
1992, cho thấy UTBM thể ống xâm lấn chiếm đa số, 63% [3] Năm 2004, Tạ Văn Tờ nghiên cứu trên 2.207 trường hợp UTV điều trị tại bệnh viện K đưa ra kết quả: UTBM thể ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất (79%), mô học độ 2 chiếm 71,4%, độ 3 chiếm tỷ lệ là 16,4% và độ 1 chỉ chiếm tỷ lệ 12,2% [21].
Các tác giả nước ngoài tổng kết cũng thấy tỷ lệ UTBM thể ống xâm lấn chiếm 75%, UTBM thể tiểu thùy xâm lấn chiếm 5-10% [35].
Như vậy, kết quả trong nghiên cứu này cũng tương đương với các kết quả trong và ngoài nước
Trong nghiên cứu, tỷ lệ ER và/ hoặc PR dương tính là 58,8% Tỷ lệ ER và PR âm tính là 41,2%.
Theo Lê Đình Roanh (2000), ER và PR dương tính là 60,7 và 61,7%
[18] Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ (2004), tỷ lệ ER và/ hoặc PR dương tính là 63,3%, tỷ lệ ER dương tính là 59,1%, PR dương tính là 51,4% [21] Nghiên cứu của Âu Nguyệt Diệu và cs (2003), trên 350 BN UTV cho thấy tỷ lệ thụ thể ER, PR dương tính nói chung là 60%[4]
Tác giả Love RR (2001), nghiên cứu trên BN UTV thấy rằng: tỷ lệ ER,
Thụ thể nội tiết là một yếu tố quan trọng liên quan đến việc điều hòa tăng sinh và biệt hóa của mô vú bình thường Đây là cơ sở quan trọng cho việc chỉ định nội tiết và tiên lượng bệnh Trên 60% những BN có ER dương tính đáp ứng với điều trị nội tiết, trong khi đó chỉ có khoảng 8% đáp ứng với điều trị nội tiết ở những BN có ER âm tính Sự có mặt của PR dương tính làm tăng tỷ lệ đáp ứng với điều trị nội tiết lên 80% Những u biệt hoá cao thì tỷ lệ
ER, PR dương tính càng cao Thụ thể nội tiết dương tính có tiên lượng tốt hơn âm tính [21].
4.1.4 Yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu
Tỷ lệ Her-2/neu dương tính trong nghiên cứu là 45,1%.
Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ (2004), cho kết quả Her-2/neu dương tính là 35,1% [21] Theo Lê Quốc Sử và cs (2005), nghiên cứu trên 300 BN UTV có nhận xét, tỷ lệ Her-2/neu dương tính là 30% [20] Năm 2008, Nguyễn Thị Sang nghiên cứu trên 45 bệnh nhân UTV di căn cho thấy có 40% Her-2/neu dương tính [19]
Nghiên cứu của Slamon trên 234 BN thấy rằng tỷ lệ Her-2/neu dương tính là 30% [69].
KếT QUả ĐIềU TRị
4.2.1 Đáp ứng với điều trị phác đồ Lipo-dox đơn thuần
BN trong nghiên cứu được đánh giá đáp ứng tại 2 thời điểm, sau 3 đợt và sau 6 đợt điều trị Tỷ lệ đáp ứng toàn bé sau 3 đợt là 23,6%, sau 6 đợt là 35,5%. Trong đó, có 5 BN đáp ứng hoàn toàn, chiếm tỷ lệ 9,8% Tỷ lệ bệnh ổn định sau
3 đợt và 6 đợt là 52,9% và 23,5%; tỷ lệ bệnh tiển triển sau 6 đợt là 41,2%.
Nghiên cứu của Ranson MR và cs trên 71 BN UTV giai đoạn IV, điều trị PLD liều 45-60mg/m²da, chu kỳ 3-4 tuần, 6 chu kỳ, tất cả các BN này chưa điều trị Anthracyclin Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng là 31% [61] Nghiên cứu của Lyass O và cs (2000), trên 45 BN UTV di căn điều trị PLD, liều 50- 70mg/ m²da , chu kỳ 3-6 tuần, cho tỷ lệ đáp ứng là 33% [57].
Năm 2002, Wigler N và cs tiến hành nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD50mg/m2 (chu kỳ 4 tuần) hoặc Doxorubicin 60mg/m2 da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tương ứng là 33% và 38% [74] Có hai thử nghiệm lâm sàng gần đây nhất nghiên cứu về hiệu quả điều trị của PLD trên BN UTV di căn Đó là thử nghiệm phase III của Jens Huober và cs (2010), đánh giá hiệu quả điều trị của PLD trên 125 BN UTV di căn, trong đó 69% BN điều trị PLD bước 2, bước 3; 56% BN đã điều trị Anthracycline (bổ trợ hoặc di căn) Kết quả ghi nhận: tỷ lệ đáp ứng chung là 43%, với những BN có tiền sử điều trị Anthracycline thì tỷ lệ đáp ứng là 34% [53] Thử nghiệm phase III của Brian Hoyle (2010), nghiên cứu trên 210 BN UTV di căn điều trị bước 1 Capecitabine và PLD cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng của PLD và Capecitabine tương ứng là 24% và 26% với p > 0,05 [33].
Như vậy, tỷ lệ đáp ứng của PLD qua các nghiên cứu của nước ngoài khoảng từ 24% - 43% Nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự
Tỷ lệ bệnh ổn định trong nghiên cứu sau 3 đợt là 52,9 %, sau 6 đợt điều trị giảm xuống còn 23,5% là do một số BN bắt đầu có đáp ứng ở 3 đợt điều trị sau Năm 1997, hội ung thư học lâm sàng Mỹ (ASCO) khuyến cáo liệu trình điều trị hóa chất không nên quá 8 đợt và trong thực hành lâm sàng thường ứng dụng 6 đợt điều trị cho mỗi phác đồ Sau 3 đợt điều trị nếu bệnh chưa có dấu hiệu thoái lui, thể trạng BN cho phép thì phải ĐT tiếp đến hết 6 đợt
Những BN tiến triển sau điều trị phần lớn là xuất hiện thêm tổn thương di căn mới Có 3 BN đã điều trị tái phát di căn bước 2 và đều tiến triển sau 3 đợt điều trị Điều đó cho thấy việc điều trị sẽ rất khó khăn ở những lần điều trị sau Một khó khăn nữa khi điều trị nhóm BN nghiên cứu này, đó là có tới gần 40% BN đã điều trị tái phát di căn và có rất nhiều phác đồ đã được dùng như FAC, FEC, Taxan Điều này có thể giải thích vì sao tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng với điều trị trong nghiên cứu này cao như vậy.
Các yếu tố liên quan đến đáp ứng
* Tổn thương tái phát di căn
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm BN chỉ có tổn thương tái phát tại chỗ tại vùng có tỷ lệ đáp ứng cao nhất (81,8%), tiếp theo là nhóm chỉ có di căn xa, tỷ lệ đáp ứng là 22,6% và nhóm vừa tái phát vừa di căn là 22,2% có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Trong nghiên cứu, có 11 BN chỉ có tái phát tại chỗ tại vùng Các BN này đều đã được phẫu thuật triệt căn, không có BN nào tái phát sau phẫu thuật bảo tồn Phẫu thuật luôn được đặt ra hàng đầu với những tổn thương tái phát tại chỗ, tại vùng nhưng do đặc điểm tổn thương tái phát của các BN trong nghiên cứu không phẫu thuật được vì tổn thương dính với thành ngực hoặc tổn thương là nhiều hạt nhỏ dưới da thành ngực Các tổn thương tái phát hạch có đặc điểm: hạch dính với tổ chức xung quanh nên phẫu thuật rất khó khăn hoặc tái phát nhiều hạch Trong nghiên cứu, cũng có một số BN tái phát ở 1 một trí, có thụ thể nội tiết dương tính nhưng không đáp ứng với điều trị nội tiết, do vậy mà có chỉ định điều trị hóa chất cho những BN này Mặc dù có những khó khăn trong điều trị phẫu thuật và nội tiết như vậy, nhưng kết quả nghiên cứu cho thấy hóa trị liệu ở những trường hợp này vẫn cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn hẳn so với những truờng hợp có tổn thương di căn xa (p < 0,05)
* Vị trí tổn thương và số vị trí tổn thương
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng nhóm tổn thương tại hạch cao hơn hẳn nhóm còn lại (83,3% so với 22,6%) với p = 0.0000 Nhóm có 1 vị trí tổn thương có tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhóm tổn thương nhiều vị trí (48% so với 23,1%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05
Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Quang (2005), trên 109 bệnh nhân ung thư vú di căn cho thấy nhóm di căn hạch thượng đòn cho tỷ lệ đáp ứng là82,8% với p = 0.0024 [17] Năm 2008, khi nghiên cứu trên 45 BN UTV di căn, Nguyễn Thị Sang cho rằng: số vị trí di căn càng nhiều thì tỷ lệ đáp ứng càng kém (p = 0,0001) [19].
Theo tác giả Hagop M (2006), điều trị UTV di căn bằng phác đồ TAC cho đáp ứng 1 vị trí di căn là 87%, 2 vị trí là 30%, 3 vị trí là 16% [ 45].
Vị trí và số vị trí tổn thương là mét trong những yếu tố tiên lượng điều trị bệnh Nguyễn Tiến Quang cho rằng tổn thương tại hạch có vẻ nhậy cảm với hóa chất hơn tổn thương ở các vị trí khác [17], kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đương nh vậy Một số nghiên cứu cho rằng, nhóm tổn thương di căn 1 vị trí có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn nhóm có từ 2 vị trí tổn thương trở lên Trong nghiên cứu này, nhóm tổn thương 1 vị trí đáp ứng với hóa chất cao hơn nhưng không có ý nghĩa thông kê Ở nhóm tổn thương nhiều vị trí, có 6 BN có đáp ứng với hóa chất, trong đó có 4 BN chỉ có tái phát tại chỗ tại vùng Kết quả này cho thấy, nếu BN có nhiều vị trí tổn thương mà chỉ là tổn thương tái phát thì có thể vẫn đáp ứng tốt với điều trị
* Biến đổi nồng độ CA 15.3 sau điều trị
Nhiều tác giả trong và ngoài nước đều cho rằng CA 15.3 có nhiều ý nghĩa trong việc đánh giá kết quả điều trị, đặc biệt là khả năng dự đoán tái phát di căn cũng nh tiên lượng bệnh sau điều trị.
Kết quả nghiên cứu cho thấy, giá trị trung bình của CA 15.3 trước điều trị là 97,53 ± 157,36; sau 3 đợt điều trị là 91.02 ± 120.26 (p >0,05); sau 6 đợt là 85,47 ± 115,35 (p < 0,05).
Năm 2002, Võ Hồng Minh Phước khi nghiên cứu trên 39 BN UTV tái phát hoặc di căn thấy rằng nồng độ CA 15.3 trung bình là 69,09 ± 14,95
[16] Nguyễn Tiến Quang thấy rằng giá trị trung bình CA 15.3 của 109 BNUTV di căn trước điều trị hóa chất là 84,17 ± 91 sau điều trị giảm xuống còn là 51,33 ± 65,64 [17] Theo Nguyễn Thị Sang [19] CA 15.3 trước điều trị là 89,05 ± 74,5 sau điều trị là 21,4 ± 14,3, giá trị này giảm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05
Nh vậy, các nghiên cứu trên đều thấy rằng chỉ số CA 15.3 cao hơn bình thường khi bệnh tái phát di căn Sau điều trị hóa chất chỉ số này giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị.
Các BN trong nghiên cứu sau khi điều trị Lipo-dox đa số được điều trị triệu chứng, theo dõi bệnh qua khám định kỳ NÕu BN có di căn xương được điều trị thuốc xương (biphosphonat hoặc pamidronat hoặc zoledronic) BN có thụ thể nội tiết dương tính tiếp tục điều trị nội tiết lần 2 đến khi bệnh tiến triển (nếu có chỉ định) Một sè BN chuyển phác đồ điều trị hóa chất nh xeloda uống hoặc phác đồ Gemzar và Carboplatin tuy nhiên những BN này cũng không đáp ứng với điều trị nên chuyển sang điều trị triệu chứng Không có BN nào có chỉ định tia xạ, phẫu thuật sau điều trị Lipo-dox
Biểu đồ 3.3 cho thấy thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 9,8 tháng Tỷ lệ sống thêm không triển triển 18 tháng là 25,5%
Biểu đồ 3.4 cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 13,7 tháng Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 18 tháng là 38,9%.
Nghiên cứu của Wigler N và cs (2002), bệnh nhân ung thư vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50mg/m2 (chu kỳ 4 tuần) hoặc Doxorubicin 60mg/m2 da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy thời gian sống thêm không tiến triển của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; Doxorubicin 7,8 tháng); thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD 20 tháng; Doxorubicin 22 tháng) [74].