Untitled 51 Khoa học và đời sống Số 4 năm 2021 “Con dao hai lưỡi” Interleukin 2 (IL 2) là một thành viên của “đại gia đình cytokine”, được sản xuất bởi tế bào lympho T, có vai trò thiết yếu trong hệ t[.]
Khoa học đời sống Tiêu diệT uNg THư Với Liệu PHáP MiễN dịCH iNTerLeuKiN-2 (iL-2) Nguyễn Thái Minh Trận1, Phạm Đức Hùng2, Võ Đức Duy3 đại học quốc gia Tp hồ chí Minh Bệnh viện cincinnati, Ohio, hoa Kỳ đại học uppsala, Thụy điển Interleukin-2 (IL-2), hay cịn gọi yếu tố kích thích sinh trưởng dịng tế bào T, chứng minh có hiệu cao điều trị bệnh ung thư phổi, bạch cầu, buồng trứng, vú, máu, thận Những kết nghiên cứu tiền lâm sàng lâm sàng cho thấy, IL-2 có khả kích thích phát triển tế bào miễn dịch, tăng khả tiêu diệt tế bào ung thư, đặc biệt ung thư biểu mô tế bào thận u hắc tố ác tính Sau khoảng thời gian dài bị lãng quên, IL-2 lần quay lại vị trí dẫn đầu đua phát triển liệu pháp miễn dịch chống ung thư “Con dao hai lưỡi” Interleukin-2 (IL-2) thành viên “đại gia đình cytokine”, sản xuất tế bào lympho T, có vai trị thiết yếu hệ thống miễn dịch, bao gồm: dung nạp miễn dịch (Tolerance) miễn dịch (Immunity) thông qua tác động trực tiếp lên tế bào T Đối với ung thư, IL-2 giúp tiêu diệt tế bào u ác tính nơi chúng phát triển thể thông qua bước: 1) Ngăn chặn tế bào ung thư tăng sinh lây lan; 2) Khiến tế bào ung thư tiết chất hóa học để thu hút tế bào miễn dịch đến tiêu diệt; 3) Kích thích tế bào T phát triển để đến công tế bào ung thư (hình 1) [1] IL-2 Cục Quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trị ung thư tế bào thận di (1992) ung thư hắc tố di (1998) sau thử nghiệm lâm sàng chứng minh rằng, số bệnh nhân có đáp ứng hồn tồn với điều trị [2] Các thử nghiệm lâm sàng tiếp Hình Cơ chế hoạt động iL-2 Kích thích tế bào T tăng sinh hoạt động; tăng cường tế bào tiêu diệt tự nhiên hoạt động gây độc tế bào; kích hoạt giải phóng tế bào lympho hoạt hóa cytokine, chẳng hạn interferon gamma yếu tố hoại tử khối u (nguồn: prometheus) theo cho thấy, IL-2 có hiệu vượt trội sử dụng liều lượng cao Kể từ đó, IL-2 liều lượng cao trở thành số liệu pháp điều trị ung thư tế bào thận ung thư hắc tố di cho khả đáp ứng hồn tồn bền vững mà khơng cần sử dụng thêm 51 Số năm 2021 Khoa học đời sống liệu pháp điều trị khác Bị thu hút chế ưu việt này, nhiều công ty dược chạy đua phát triển thuốc điều trị ung thư dựa IL-2 Tuy nhiên, “cuộc vui sớm nở chóng tàn”, IL-2 cho đáp ứng điều trị ung thư mạnh mẽ, số người nhận đáp ứng lại Các nhà khoa học nhận IL-2 dao lưỡi, IL-2 thúc đẩy tăng sinh tế bào T hiệu lực (effector T cells) giúp chống ung thư, đồng thời thúc đẩy tế bào T điều hòa (regulatory T cells) tế bào ức chế miễn dịch (immunosuppressive cells) giúp bảo vệ khối u…, dẫn đến hiệu điều trị bị hạn chế Ngồi ra, hoạt động thể thời gian ngắn, nên phải dùng lần ngày Khi sử dụng liều lượng cao, IL-2 gây hội chứng rị rỉ mao mạch làm ảnh hưởng đến nhiều hệ thống quan, hạ huyết áp, giảm tưới máu quan (thậm chí dẫn đến tử vong), từ làm giảm liều lượng sử dụng [2, 3] Vì lý nêu mà khoảng thời gian dài IL-2 trở nên hấp dẫn giới khoa học trở lại “nhà vua” Để biến IL-2 thành liệu pháp điều trị chống ung thư hiệu quả, tốn lớn cần giải để IL-2 ưu tiên kích hoạt tế bào T hiệu lực tế bào T điều hòa? Điều dẫn đến quan tâm cấu trúc thụ thể IL-2 bề mặt tế bào T Trải qua thập kỷ nghiên cứu, nhà khoa học bất ngờ phát tế bào T khác có khác biệt thụ thể IL-2 Đối với tế bào T điều hịa, thụ thể IL-2 loại tam trùng (trimeric) bao gồm chuỗi α-, β- γ- Trong đó, tế bào T non (Naive T cells) tế bào tiêu diệt tự nhiên chứa thụ thể IL-2 nhị trùng (dimeric) bao gồm chuỗi β- γ(hình 2) [3] Các thụ thể tam trùng có lực với IL-2 cao khoảng 100 lần so với thụ thể nhị trùng, lý IL-2 phải sử dụng liều lượng cao để kích hoạt hệ thống miễn dịch nhằm tiêu diệt tế bào ung thư Thách thức liệu có cách khiến IL-2 khơng thể liên kết với chuỗi α- để từ ưu tiên liên kết với thụ thể IL-2 nhị Hình Thụ thể nhị trùng thụ thể tam trùng (nguồn: anaveon) 52 Số năm 2021 trùng nhằm tăng khả chống ung thư? Chris Garcia - nhà nghiên cứu sinh học phân tử Đại học Stanford cách tiếp cận hồn tồn Để chứng minh, ông công bố nghiên cứu Tạp chí Nature biến thể “superkine” IL-2 có lực cao với thụ thể IL-2 chuỗi β-, trở thành cơng tắc mạnh mẽ giúp kích hoạt tăng sinh tế bào miễn dịch cần thiết để chống lại ung thư Sau đó, ơng đăng ký quyền cấp phép sử dụng biến thể lại cho Công ty Medicenna chuẩn bị đưa ứng cử viên thuốc MDNA11 vào thử nghiệm lâm sàng Cùng lúc đó, cơng ty dược phẩm Mỹ Bristol Myers Squibb Nektar Therapeutics bắt đầu tạo liệu lâm sàng loại IL-2 có lực cao với chuỗi β- γ-, với ứng cử viên Bempegaldesleukin Bempegaldesleukin dạng tái tổ hợp IL-2 với nhóm PEG phân tách được, giúp tăng thời gian bán hủy cytokine Bằng cách liên kết nhóm PEG với lysine gần nơi IL-2 liên kết với chuỗi α- thụ thể IL-2, giúp ngăn chặn IL-2 tương tác với thụ thể IL-2 tam trùng Khi Bempegaldesleukin thủy phân đến trạng thái hoạt động mạnh (chỉ có nhóm PEG gắn vào), ưu tiên thúc đẩy tăng sinh tế bào T hiệu lực tế bào T điều hòa Nektar đưa loại thuốc vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 2015 Năm 2017, liệu sơ cho kết đầy hứa hẹn Khoa học đời sống SAR444245 kết hợp với Pembrolizumab Bảng danh sách ứng viên iL-2 Tên thuốc Cơng ty (Quốc gia) Đặc tính Bempegaldesleukin (NKTR-214) Nektar Therapeutics, Bristol Myers Squibb (Mỹ) IL-2, với sáu nhóm PEG phân tách Đối tượng Nemvaleukin alfa Alkermes (Ireland) Giai đoạn Ung thư hắc tố Ung thư tế bào thận III Ung thư bàng quang Protein dung hợp biến thể IL-2 thụ thể IL-2 chuỗi α- hoán vị Ung thư đầu cổ II Bướu đặc I/II Bướu đặc I Ung thư đầu cổ I mạch vòng SAR444245 Sanofi (Pháp) /Synthorx IL-2, với nhóm PEG khơng (Mỹ) thể phân cắt Protein dung hợp biến thể IL-2 RG6279 Roche (Thụy Sỹ) kháng thể đơn dòng ức chế PD1 Protein dung hợp phức hợp IL-2 CUE-101 Cue Biopharma (Mỹ) NL-201 Neoleukin Therapeutics (Mỹ) Protein bắt chước IL-2, thiết kế từ máy tính - Aulos Bioscience (Mỹ) Kháng thể đơn dòng ức chế IL2, thiết kế từ máy tính - IND - IND vào năm 2021 AU-007 - HLA peptit HPV16 E7 Thuốc lâm sàng Chất chủ vận phần IL-2, STK-012 Synthekine (Mỹ) nhắm mục tiêu tế bào T kích hoạt Protein dung hợp biến thể IL-2 KY1043 Kymab (Anh) kháng thể đơn dòng ức chế PD1 - BNT151 BioNTech (Đức) Biến thể IL-2, mã hóa mRNA - IL-2 ‘superkine’ - IL-2 kích hoạt có điều kiện - MDNA11 WTX-124 Medicenna Therapeutics (Canada) Werewolf Therapeutics (Mỹ) thử nghiệm IND vào năm 2021 IND vào năm 2021 IND vào năm 2021 Tiền lâm sàng ind (investigational new drug): loại thuốc sẵn sàng thử nghiệm lâm sàng người ung thư tế bào hắc tố dòng một, dịng hai ung thư phổi khơng tế bào nhỏ âm tính với PDL1 Thử nghiệm giai đoạn III tiến hành vào năm 2022 Các liệu an tồn Bempegaldesleukin khiến nhiều cơng ty dược quay trở lại đua nghiên cứu phát triển loại thuốc điều trị (bảng 1) [3] Đặc biệt, Công ty Synthorx (Mỹ) thực cách tiếp cận khác hoàn toàn mẻ Họ gắn nhóm PEG khơng thể phân tách vào axit amin khơng tự nhiên để tạo ứng viên IL-2 đồng “không phải chuỗi α-” Năm 2020, Công ty báo cáo sơ việc thử nghiệm giai đoạn I cho thấy thuốc SAR444245 họ kích thích tăng sinh tế bào T non tế bào tiêu diệt tự nhiên ngoại vi mà không thúc đẩy tế bào T điều hòa Thử nghiệm tương tự cho thấy, SAR444245 an toàn với liều lượng lên đến 24 µg/kg (gấp đơi so với Nektar Therapeutics đạt được) trước đạt độc tính giới hạn liều lượng Kết sở quan trọng để Công ty Sanofi (Pháp) định mua lại Synthorx với giá 2,5 tỷ USD vào năm 2019 Hiện tại, Sanofi tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II 300 bệnh nhân SAR444245 dạng đơn trị liệu, SAR444245 kết hợp với thuốc khóa PD1 SAR444245 kết hợp với kháng thể ức chế EGFR Bên cạnh đó, Synthorx với vị trí cơng ty Sanofi hợp tác với Công ty dược phẩm Merck&Co (Mỹ) để thử nghiệm giai đoạn II Các công ty khác áp dụng chiến lược khác để hướng IL-2 đến tế bào T hiệu lực, Công ty Alkermes (Ireland) thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II cho thuốc Nemvaleukin alfa biến thể IL-2 hợp với chuỗi α, giúp ngăn chặn khả tương tác IL-2 với chuỗi α thụ thể IL-2 bề mặt tế bào T điều hòa [3] Như vậy, với tham gia cơng ty dược lớn, chạy đua tìm liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư trở nên thú vị hết Hy vọng loại thuốc miễn dịch giúp điều trị ung thư sớm trở thành thực, giúp tiêu diệt có chọn lọc tế bào ung thư ? tài LiỆu thaM Khảo [1]vhttps://www.curemelanoma org/patient-eng/melanoma-treatment/ immunotherapy/interleukin-2-il-2proleukin [cited 2nd Mar 2021] [2] G Shilpa, A Neeraj (2016), “Cancer immunotherapy with Interleukin-2- current status and future developments”, Oncology & Hematology Review, https:// touchoncology.com/genitourinar yc a n c e r s / j o u r n a l - a r t i c l e s / c a n c e rimmunotherapy-with-interleukin2-current-status-and-futuredevelopments/ [3] M Asher (2021), “Restoring IL-2 to its cancer immunotherapy glory”, Nature Reviews Drug Discovery, https://www.nature.com/nrd/ 53 Số năm 2021