ỨC CHẾ CHỐT KIỂM TRONG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ NGUYỄN CHẤN HÙNG1, PHẠM XUÂN DŨNG2, ĐẶNG HUY QUỐC THỊNH3 TÓM LƯỢC Liệu pháp miễn dịch ung thư bước vào thời kỳ mới: chấp nhận rộng rãi thành phần chủ chốt chiến lược kiểm sốt chữa khỏi bệnh Sự điều hịa miễn dịch cho thấy khả tạo đáp ứng lâu dài chống ung thư Đặc biệt vài năm trở lại thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch cho thấy hiệu phấn khởi điều trị nhiều loại ung thư Thuốc ipilimumab đặt dấu mốc quan trọng từ vài năm gần đây, kháng thể kháng PD-1/PD-L1 thực mở chân trời Các thuốc ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab atezolizumab trở thành lựa chọn cho nhiều loại ung thư Vai trò liệu pháp miễn dịch mở rộng ABSTRACT Immune Checkpoints Blockade in Cancer Immunotherapy Immune-modulation by checkpoint inhibitors have demonstrated to be capable of inducing long lasting tumour responses The development of new agents such as immune checkpoint inhibitors has achieved unprecedented efficacy results in a wide variety of tumours, dramatically changing the landscape of cancer treatment in recent years Breaking tolerance by ipilimumab has been a crucial event in the past recent years, but PD-1/PD-L1 antibodies have forever changed the landscape in oncology in 2013 Ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab are now standard of care options in several malignancies and new indications are being approved on a regular basis in different tumours These antibodies bring immunotherapy to the forefront and indicate that immune-modulation will be a key component of therapeutic strategies from now on MỞ ĐẦU Interleukin (IL-2) Liệu pháp Miễn dịch Ung thư dùng hệ miễn dịch điều trị ung thư: lĩnh vực chống ung thư hấp dẫn Các tiến liệu pháp miễn dịch ung thư thành việc đầu tư vào lĩnh vực nghiên cứu hệ miễn dịch Chúng ta có bước nhảy lớn cơng chăm sóc người bệnh ung thư có thập niên trước Các tác giả đặt trọng tâm vào thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch Được FDA Hoa Kỳ chuẩn nhận LPMD trị ung thư thận vào 1991 mêlanôm di (1998) CÁC CHẶNG ĐƯỜNG PHÁT TRIỂN LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ Buổi ban sơ Vào cuối kỷ 19 William B Coley, coi cha đẻ liệu pháp miễn dịch ung thư, người có ý tăng sức hệ miễn dịch “các độc tố Coley” để điều trị ung thư Phương cách làm yếu vi khuẩn dùng trị ung thư lại dùng lại vào năm 1976 với vắcxin BCG ngừa tái phát ung thư bọng đái chưa xâm lấn Các liệu pháp kháng thể Trong thập niên 1970, Milstein Köhler tạo bướu lai labô sản xuất kháng thể đơn dòng (KTĐD) Rituximab KTĐD FDA chuẩn nhận năm 1997 dùng điều trị lymphôm không Hodgkin Các vắcxin Năm 2010, FDA chuẩn nhận vắcxin ung thư đầu tiên, sipuleucel-T, dùng cho ung thư tiền liệt lờn với liệu pháp nội tiết Ức chế chốt kiểm miễn dịch Chỉ vài năm trở lại đây, có tiến mau lẹ lĩnh vực miễn dịch ung thư Đáng mừng có nhiều chiến lược điều trị miễn dịch thử nghiệm lâm sàng Đặc biệt thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch GS Chủ tịch Hội Ung thư Việt Nam TS.BSCK2 Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu TP HCM TS.BSCK2 Phó Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu TP HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM i ỨC CHẾ CHỐT KIỂM MIỄN DỊCH (IMMUNE CHECKPOINT BLOCKADE) Trong vài năm trở lại đây, việc triển khai tác nhân thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch, làm thay đổi tầm nhìn lĩnh vực điều trị ung thư Thuốc ipilimumab đặt dấu mốc quan trọng từ vài năm gần đây, kháng thể kháng PD-1/PD-L1 thực mở chân trời vào năm 2013 Các thuốc ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab atezolizumab trở thành chuẩn lựa chọn cho vài loại ung thư Đã đến thời kỳ phục hưng liệu pháp miễn dịch Các chốt kiểm miễn dịch (immune checkpoints) Chốt kiểm miễn dịch gì? Khi tế bào T bắt đầu cơng, hệ miễn dịch tăng cường sản xuất loạt phân tử tránh làm hại mơ bình thường Các phân tử chốt kiểm miễn dịch Mới người ta biết tế bào ung thư lại dùng chốt kiểm miễn dịch để thoát khỏi tầm tay hệ miễn dịch Các tế bào T để vuột tế bào ung thư Các loại chốt kiểm Chốt kiểm CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte Antigen) hành xử nút vặn làm tê liệt tế bào T khiến giảm thiểu đáp ứng miễn dịch Từ năm 1996 Jim Allison khám phá đề xuất khóa CTLA4 nhằm điều trị ung thư Chốt kiểm PD-1 (programmed cell death 1) mặt tế bào T khám phá năm 2000 Đã có vài thuốc chế tạo để vặn tắt PD-1, cho phép tế bào T công khối bướu Chốt kiểm PD-L1 (programmed cell death ligan 1) mặt t.b ung thư đến gắn vào PD-1 khiến tế bào T tránh không giết tế bào ung thư Hầu hết ung thư người biểu PD-L1 Biểu cao PD-L1 với bệnh diễn tiến ác tiên lượng xấu sống thấp Các ung thư có biểu PD-L1 cao Loại bướu Ước lượng PD-L1 UTPKTBN (t.b vẩy) 50% UTPKTBN (c tuyến) 45% Đại tràng 45% Mêlanôm 40% Ung thư thận 30% Ức chế chốt kiểm miễn dịch Các chốt kiểm miễn dịch nhanh chóng trở thành chiến lược quan trọng điều trị vài loại ung thư, mêlanôm, ung thư phổi khơng tế bào nhỏ cịn có kết hứa hẹn điều trị vài loại ung thư khác Các thuốc ức chế chốt kiểm tác động vào nhiều loại ung thư khác Cho đến có số thuốc ức chế chốt kiểm FDA Hoa Kỳ chuẩn nhận, có nhiều thuốc thử nghiệm lâm sàng Các thuốc miễn dịch hứa hẹn thuận lợi so sánh với hóa trị diệt bào, tỉ lệ đáp ứng cao hơn, kéo dài Các tác dụng phụ khác với tác dụng phụ hóa trị qui ước liệu pháp nhắm đích phân tử Ức chế chốt kiểm miễn dịch FDA Hoa Kỳ chuẩn nhận 2011, thuốc ipilimumab (Yervoy), ức chế CTLA4 điều trị mêlanôm tiến xa 2014, pembrolizumab (Keytruda) ức chế PD-L1 nivolumab (Opdivo) ức chế PD-1 điều trị mêlanơm ii TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 2015, pembrolizumab điều trị ung thư phổi; nivolumab điều trị ung thư phổi, thận lymphôm Hodgkin 2016, atezolizumab (Tecentriq) ức chế PD-L1 trị ung thư bọng đái (urothelial carcinoma) Chốt kiểm PD-L1 prơtêin có vai trị ngăn trở hệ miễn dịch chống ung thư Khi gắn vào PD-L1, atezolimab tháo bỏ “dấu hiệu dừng” (stop sign) kích hoạt đáp ứng miễn dịch 2017, avelumab (Bavencio) ức chế PD-L1 điều trị ung thư tế bào Merkel di căn, lớn 12 tuổi gần Nhiều loại thuốc khác thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối, chờ chuẩn nhận tương lai Ức chế chốt kiểm miễn dịch KTĐD kháng PD-1 ligăn Phối hợp liệu pháp có đích nhắm khác (như nivolumab nhắm đích PD-1, ipilimumab nhắm đích CTLA-4) Việc kết hợp điều trị mêlanơm cho thấy hiệu dùng riêng lẻ - Nhưng phản ứng phụ nghiêm trọng Vai trò mở rộng liệu pháp ức chế chốt kiểm Cho đến trước tháng 1.2017 thuốc sau FDA Hoa Kỳ chuẩn y TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM iii Các thuốc ức chế chốt kiểm xét nghiệm PD-L1 IHC (FDA) Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Nivolumab (FDA, 3.2015) Điều trị ung thư t.b vẫy tiến triển sau điều trị bước Tất người bệnh tiến triển sau điều trị bước Pembrolizumab (FDA, 10.2015) Điều trị bước cho vài người bệnh dùng hóa trị bước Atezolizumab (FDA, 10.2016) Dùng cho người bệnh di sau hóa trị bước Trong khoảng 15 năm qua, tỉ lệ sống người bệnh ung thư phổi không ngừng cải thiện Các thuốc ức chế chốt kiểm bước quan trọng cho người bệnh làm tăng thêm thuốc trị liệu cho người bệnh sống với ung thư phổi Điều trị ung thư bọng đái Nivolumab điều trị ung thư bọng đái nghiên cứu phổi hợp với thuốc khác Kết hợp với ipilimumab (Yervoy) cho thấy có hiệu người bệnh không đáp ứng riêng với nivolumab (Hội thảo Ung thư G0 2017) Điều trị mêlanôm tiến xa di Ipilimumab (FDA, 2011) Nivolumab (FDA, 2014) Pembrolizumab (FDA, 2014) điều trị mêlanôm tiến xa, tiến triển sau ipilimumab, mêlanôm BRAF đột biến Đáp ứng điều trị: Ipilimumab 20% Nivolumab pembrolizumab 40% Phối hợp ipilimumab - nivolumab > ipilimumab riêng lẻ Các thuốc ức chế chốt kiểm định (FDA) Các tác dụng phụ liệu pháp miễn dịch Avelumab durvalumab, gắn vào PD-1 CD80, cho kết thử nghiệm lâm sàng bước đầu hứa hẹn Atezolizumab điều trị ung thư bọng đái giai đoạn sớm điều trị bước đầu cho ung thư di cho bệnh thời kỳ đầu tình trạng xâm lấn khơng xâm lấn iv TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Tương lai liệu pháp miễn dịch ung thư Tiếp nối đà phát triển mô thức điều trị ung thư Sự trổi dậy liệu pháp miễn dịch ung thư thật ấn tượng, liệu pháp ức chế chốt kiểm cải thiện ngoạn mục sống người bệnh, mà rộng mở cho việc nghiên cứu tiếp nối” LPMD ung thư bước vào thời kỳ mới, chấp nhận rộng rãi thành phần chủ chốt chiến lược kiểm soát chữa khỏi bệnh Tương lai rộng mở Kết hợp nhuần nhuyễn mơ thức điều trị Phẫu ± Xạ trị ± Hóa trị ± LPNTĐ LPMD, liệu pháp đa mô thức giúp công ung thư hiệu chỗ tồn thân Liệu pháp đa mơ thức áp dụng cho UTPKTBN Hodi, F.S., O’Day, S.J., McDermott, D.F et al, Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma N Engl J Med 2010; 363: 711-723 Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma N Engl J Med 2015;373: 23-34 McDermott DF, Sosman JA, Sznol M, et al Atezolizumab, an anti - Programmed Death Ligand antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long - term safety, clinical activity, and immune correlates from a phase O1 study J Clin Oncol 2016 ; 34:833 - 842 National Cancer Institute Immunotherapy 2017 [Last accessed on 2017 Jan 01] Ribas A, Wolchok JD Cancer immunotherapy using checkpoint blockade Science 2018; 359:1350-5 Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer: A phase 2, single-arm trial Lancet Oncol 2015; 16: 257-65 [PMC free article] [PubMed] KẾT LUẬN Liệu pháp miễn dịch ung thư có trí tưởng tượng người từ 100 năm Với thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch PD-1 PDL1 riêng lẻ kết hợp với CTLA-4, chứng kiến việc khỏi bệnh lâu dài trước Đang có bước nhảy lớn cơng chăm sóc người bệnh ung thư có thập niên trước TÀI LIỆU THAM KHẢO American Society of Clinical Oncology Understanding Immunotherapy 2017 [Last accessed on 2017 Jan 03] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al Pembrolizumab for the treatment of non-smallcell lung cancer N Engl J Med 2015; 372: 2018-2028 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Rosenberg JE, Hoffman - Censits J, Powles T, et al Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum - based chemotherapy: a single - arm, ulticentre, phase trial Lancet 2016;387: 1909-20 10 Sharma P, Allison JP The future of immune checkpoint therapy Science 2015;348: 56-61 11 Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM Comprehensive analysis of the clinical immunooncology landscape Ann Oncol 2018;29:84-91 12 Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy Cancer Cell 2015;27:450-61 v ... bình thư? ??ng Các phân tử chốt kiểm miễn dịch Mới người ta biết tế bào ung thư lại dùng chốt kiểm miễn dịch để thoát khỏi tầm tay hệ miễn dịch Các tế bào T để vuột tế bào ung thư Các loại chốt kiểm. .. chọn cho vài loại ung thư Đã đến thời kỳ phục hưng liệu pháp miễn dịch Các chốt kiểm miễn dịch (immune checkpoints) Chốt kiểm miễn dịch gì? Khi tế bào T bắt đầu công, hệ miễn dịch tăng cường sản... tràng 45% Mêlanôm 40% Ung thư thận 30% Ức chế chốt kiểm miễn dịch Các chốt kiểm miễn dịch nhanh chóng trở thành chiến lược quan trọng điều trị vài loại ung thư, mêlanơm, ung thư phổi khơng tế bào