NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG 21TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/20200 Ngày nhận bài 20/10/2020 Ngày phản biện 06/11/2020 Ngày chấp nhận đăng 12/11/2020 Liệu pháp virus gây tan tế bào un[.]
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Liệu pháp virus gây tan tế bào ung thư: Chiến lược chiến lược loại trừ ung thư Nguyễn Lĩnh Tồn1, Lê Duy Cương2, Ngơ Thu Hằng1, Hồ Anh Sơn1 Học viện Quân y, 2Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 TÓM TẮT OV chủng virus có khả lây nhiễm chọn lọc gây tan tế bào ung thư không ảnh hưởng đến tế bào lành OV gây tan tế bào u cách trực tiếp xâm nhập vào tế bào qua thụ thể đặc hiệu bề mặt tế bào kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu kháng u Những thập kỷ gần đây, nhiều OV thử nghiệm lâm sàng giai đoạn khác IMLYGIC™ (T-VEC/Talimogene Laherparepvec) OV chấp thuận điều trị bệnh nhân ung thư Mỹ Châu Âu Hạn chế OV hiệu gây tan tế bào u không cao lâm sàng điều trị đơn độc Trong OV kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu kháng u làm tăng khả gây tan tế bào u đồng thời ngăn cản virus di chuyển đến khối u đích, làm giảm hiệu gây tan tế bào u Việc kết hợp liệu pháp OV với phương pháp điều trị ung thư khác nhằm khắc phục hạn chế OV hiệp đồng khả gây tan tế bào u cần thiết Từ khóa: virus gây tan tế bào ung thư, ung thư, tổng quan ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh ung thư trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn giới, theo WHO ước tính 9,6 triệu người chết ung thư năm 2018, khoảng 70% tử vong ung thư nước có thu nhập trung bình thấp Mặc dù có nhiều phương pháp điều trị bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu pháp miễn dịch, hiệu hạn chế, kéo dài thời gian sống bệnh nhân nhiều biến chứng nặng nề Xét cách toàn diện, chiến lược điều trị ung thư khơng hồn hảo cần phải có phương pháp điều trị nhắm đích khối u xác, giết tế bào u mạnh mẽ tác dụng phụ Liệu pháp virus gây tan tế bào ung thư (OV) phương pháp sử dụng virus tự nhân lên đặc hiệu gây tan tế bào ung thư Hoạt động gây tan tế bào u OV thuộc tính tự nhiên kết việc thay đổi gen Kỷ nguyên liệu pháp OV bắt đầu vào năm 1990, loạt nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhiều chủng virus gây tan tế bào ung thư tiến hành Hiện nay, có nhiều chủng virus biến đổi gen ứng dụng làm OV với đặc tính khơng gây bệnh, khả nhắm đích tự khuếch đại khả gây tan tế bào ung thư đặc hiệu OV trở thành phương pháp điều trị ung thư có tiềm thời đại Sự xuất liệu pháp OV khơng cách mạng hóa phương pháp điều trị ung thư mà đổi khái niệm điều trị ung thư Ngày nhận bài: 20/10/2020 Ngày phản biện: 06/11/2020 Ngày chấp nhận đăng: 12/11/2020 TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/20200 21 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG NGUỒN GỐC VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA OV Khái niệm sử dụng OV điều trị khối u có 100 năm, năm 1904 phụ nữ 42 tuổi mắc bệnh bạch cầu cấp cho thấy thuyên giảm bệnh nhiễm virus cúm Năm 1912, bác sĩ người Ý chứng minh tiêm vắc xin phịng dại gây thối triển ung thư cổ tử cung Liệu pháp OV mở loạt nghiên cứu liên quan đến sử dụng virus gây tan tế bào u Trong năm 19501970, nhiều thử nghiệm lâm sàng sử dụng OV chủng virus hoang dã điều trị khối u, nhà nghiên cứu khơng thể kiểm sốt khả gây bệnh trở lại virus Mãi đến năm 1980, cơng nghệ kỹ thuật gen sửa đổi gen virus tạo virus giảm độc lực có tính chọn lọc khối u cao Năm 1991, thử nghiệm tiền lâm sàng cho thấy virus herpes simplex biến đổi gen cách loại bỏ gen thymidine kinase ức chế phát triển u thần kinh đệm chuột, kéo dài thời gian sống chuột có độ an tồn tuyệt vời Năm 1996, onyx- 015 chủng adenovirus biến đổi gen thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [1] Năm 2004, RIGVIR chủng echovirus chấp thuận Latvia trở thành OV quan quản lý phê duyệt đưa vào điều trị ung thư Năm 2005, adenovirus H101 (Oncorine) phê duyệt dùng để điều trị ung thư Trung Quốc Tháng 10/2015, Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Mỹ phê duyệt sử dụng T-VEC (talimogene laherparepvec, Imlygic) vào điều trị u hắc tố Năm 2016, T-VEC chấp thuận đưa vào thị trường Châu Âu Canada, đánh dấu trưởng thành vượt bậc liệu pháp OV điều trị ung thư Hiện nay, sản phẩm RIGVIR, Oncorine T-VEC phê duyệt cho sử dụng lâm sàng điều trị ung thư chủng OV khác nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III 22 TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/2020 CƠ CHẾT GÂY TAN TẾ BÀO UNG THƯ CỦA OV OV có đặc tính lây nhiễm đặc hiệu gây tan tế bào ung thư qua đường trực tiếp gián tiếp Chúng không ảnh hưởng đến tế bào bình thường Con đường trực tiếp OV có thụ cảm thể đặc hiệu bề mặt tế bào ung thư Khi gắn vào thụ thể đặc hiệu, virus vào tế bào làm thay đổi bề mặt màng tế bào u Sự thay đổi gây trình hợp màng tế bào nhiễm virus với màng tế bào bình thường xung quanh tạo thành hợp bào (một khối tế bào khổng lồ có nhiều nhân), kích hoạt đường tế bào chết theo chương trình nội bào, gây tan tế bào ung thư Hợp bào chế lây lan virus mà khơng cần giải phóng hạt virus trưởng thành khỏi tế bào ung thư, làm cho virus giảm tiếp xúc với kháng thể trung hòa, tránh kiểm sốt hệ miễn dịch (hình 1) Con đường gian tiếp OV tạo phản ứng tồn thân góp phần mạnh mẽ vào gây tan tế bào u bao gồm kích thích miễn dịch bẩm sinh kháng tế bào u như: sản xuất interferon, cytokine, hoạt hóa tế bào giết tự nhiên, đại thực bào, tế bào tua Về chất, virus hoạt động tín hiệu nguy hiểm, tín hiệu nguy hiểm chia làm loại nội sinh (những phân tử có nguồn gốc từ tế bào tổ chức bị tổn thương) ngoại sinh (những phân tử có nguồn gốc từ tác nhân gây bệnh) Tế bào ung thư nhiễm virus tiếp xúc với tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (các tế bào tua), kích hoạt tế bào trình diện chéo kháng nguyên khối u cho tế bào lympho T CD4+ T CD8+ biệt hóa, kích hoạt phản ứng miễn dịch thích ứng đặc hiệu gây tan tế bào ung thư Quá trình giống hoại tử tế bào, chết tế bào theo chương trình, autophagy (hình 1) NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Hình Cơ chế gây tan tế bào ung thư OV ỨNG DỤNG OV TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ING THƯ Chẩn đoán ung thư Trong năm gần đây, sử dụng OV chẩn đoán xác hình ảnh khối u, khối u nguyên phát khối di nhỏ ngày thu hút nhiều quan tâm OV với gen đặc hiệu lây nhiễm cách chọn lọc nhân lên bên tế bào khối u làm biểu gen đích gen phóng xạ luciferase, gen Na+/I-consorter, gen thymidine kinase gen thụ thể somatostatin loại người, việc phát biểu gen cơng nghệ hình ảnh có hình ảnh phân tử khối u Gần đây, protein huỳnh quang màu xanh (GFP), tạo từ động vật biển không xương sống sử dụng để phát đặc tính khối u tăng sinh, xâm lấn di Trong nghiên cứu Rojas JJ mơ hình chuột sau tiêm adenovirus, Herpesvirus, virus vaccinia virus sởi mang gen GFP, hình ảnh khối u chụp từ GFP huỳnh quang có độ xác nhanh so với kỹ thuật hình ảnh khác [2] Bên cạnh đó, OV cho thấy ưu điểm độc đáo chẩn đốn khối u hình ảnh y học hạt nhân Điều trị ung thư Hiện nay, virus sử dụng làm OV chia làm loại: virus DNA RNA Các OV nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn khác Virus DNA - Virus Herpes simplex (HSV): T-VEC HSV biến đổi gen ICP 34.5 47, đồng thời biểu gen US11 yếu tố kích thích cụm đại thực bào-bạch cầu hạt (GM-CSF) GM-CSF chất điều biến miễn dịch giúp tăng cường ly giải tế bào u virus Protein ICP34.5 cần thiết cho nhân lên virus, virus thoát khỏi tế bào, tránh ngừng tổng hợp protein sớm Đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giai đoạn khác đánh giá hiệu kháng ung thư T-VEC [3], [4] G207 HSV đột biến gen ICP34,5 ribonucleotide reductase Hiện nay, nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu kháng u G207 [5] NV1020 chủng HSV giảm độc lực khác cách làm gen ICP34.5 NV1020 OV có hiệu điều trị ung thư đại trực tràng di gan [6] HF10 HSV có khả làm tan tế bào ung thư cao loại ung thư đầu cổ, ung thư vú - Vaccinia virus (VAC): ITu JX-594 VAC đột biến gen TK/GM-CSF, chứng minh có hiệu tốt bệnh nhân bị u hắc tố ung thư biểu mô tế bào gan ITu JX-594 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn Một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn III đánh giá hiệu điều trị ung thư sorafenib so với sorafenib sau dùng JX-594 bệnh nhân chưa sử dụng sorafenib tiến hành (mã NCT02562755) - Adenovirus (Ad): ONYX-015 Ad đột biến gen E1B55 gây phân hủy tế bào ung thư bị đột biến gen p53 OV cho thấy kết khả quan trọng thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II kết hợp với hóa trị bệnh nhân bị ung thư đầu cổ ONYX-015 phê duyệt để điều trị TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/20200 23 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ung thư Trung Quốc vào năm 2006 [7] phát triển Mỹ châu Âu bị tạm dừng kể từ năm 2000 chưa đánh giá rõ hiệu lâm sàng CG0070 Ad đột biến gen GM-CSF có khả chép chọn lọc, gây tan tế bào u biểu mô đường tiết niệu - Parvovirus (PV): PV B19 OV gây tan tế bào u qua đường chết tế bào theo chương trình nội bào thơng qua kích hoạt caspase-3 ParvOryx01 Ad thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/IIa bệnh nhân bị u thần kinh đệm tái phát Virus RNA - Viruses Reovirus (RV): Reolysin chủng RV không gây bệnh người, đánh giá rộng rãi mô hình tiền lâm sàng nghiên cứu lâm sàng RV có chế hoạt động kép bao gồm ly giải có chọn lọc tế bào khối u cảm ứng miễn dịch chống khối u Reolysin chứng minh hiệp đồng với liệu pháp hóa trị liệu tác nhân ức chế miễn dịch Reolysin OV nghiên cứu tốt số thử nghiệm giai đoạn I II hoàn thành [8] - Coxsackie virus (CXV): CVA21 chủng CXV, sử dụng CVA21 tiêm nội u, màng bụng tĩnh mạch có hiệu điều trị khối u mơ hình cấy ghép ung thư hắc tố CAV21 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II bệnh nhân u hắc tố tiến triển [9] - Measles virus (MV): Một số nghiên cứu tiền lâm sàng mơ hình động vật bao gồm khối u đặc [10] khối u ác tính huyết học [11], đánh giá hiệu MV gây tan tế bao u thông qua đường khác (nội u, tĩnh mạch, màng bụng nội màng cứng) Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I MV-CEA điều trị cho bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát hoàn thành Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I sử dụng MV biểu gen NIS - 24 TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/2020 chất đồng vận chuyển natri-iodide bệnh nhân ung thư buồng trứng kháng điều trị platinum cho thấy hiệu kháng u MV - Newcastle disease virus (NDV): NDV không gây bệnh cho người nghiên cứu rộng rãi tác nhân điều trị ung thư số dòng tế bào u người mơ hình cấy ghép khối u động vật PV701 MTH68/H chủng NDV, có khả chép chọn lọc tế bào khối u gây kích thích miễn dịch kháng u Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, PV701 cho thấy khả nhân lên đặc hiệu tế bào khối u gây tan loại khối u khác [12] - Seneca valley virus (SVV-001): SVV-001 có khả nhân lên nội bào, sau ly giải tế bào khối u Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, 30 bệnh nhân điều trị SVV-001, có sáu bệnh nhân bị SCLC, kết cho thấy SVV001 dung nạp tốt [13] - Vesicular stomatitis virus (VSV): rVSV VSV biểu gen interferon-β có hoạt tính gây tan tế bào ung thư hiệu tăng phản ứng miễn dịch kháng u Một nghiên cứu độc học chuột khỉ rhesus tiêm nội u rVSV có hiệu kháng u khơng có tác dụng phụ [14] CHIẾN LƯỢC LÀM TĂNG HIỆU QUẢ GÂY TAN TẾ BÀO U CỦA OV - Tế bào mang OV đến mơ ung thư đích: Nghiên cứu tế bào mang OV tiến tới việc sử dụng tế bào không cung cấp khả che chắn OV khỏi kháng thể bổ thể mà làm tăng khả OV tác dụng mơ u đích Hiện nay, phổ biến chất mang tế bào bao gồm tế bào T đặc hiệu kháng nguyên, tế bào giết tự nhiên kích hoạt cytokine, tế bào gốc trung mô Một tế bào mang OV tốt phải bao gồm đặc điểm sau: dễ bị nhiễm virus; hỗ trợ virus xác định vị trí mơ khối u không bị hệ thống miễn dịch NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG nhận ra; có khả giải phóng virus cơng tế bào u xa - OV biến đổi gen: Một chiến lược tăng cường hiệu điều trị OV sửa đổi gen thơng qua kỹ thuật chèn xóa gen Hiện tại, có gần trăm gen ngoại sinh trị liệu nghiên cứu, chẳng hạn gen liên quan đến chết tế bào theo chương trình, chống tạo mạch phân tử miRNA, siRNA, shRNA lncRNA ức chế gen liên quan đến khối u - Sự kết hợp xạ trị với liệu pháp OV: kết hợp OV với Xạ trị có tác dụng hiệp đồng điều trị khối u nhiều mơ hình cấy ghép khối u VACVscAb-VEGF OV đột biến gen làm tăng độ nhạy khối u với xạ trị - Kết hợp hóa trị với liệu pháp OV: việc kết hợp OV với hóa trị chuẩn nghiên cứu rộng rãi Nhiều nghiên cứu kết hợp OV với cisplatin, 5-FU, doxorubicin, temozolomide, irinotecan paclitaxel Kết cho thấy tác dụng hiệp đồng gây tan tế bào u Trong thử nghiệm lâm sàng sorafenib kết hợp với virus vaccinia điều trị ung thư gan, thận tuyến giáp cho thấy kết kháng u tốt an toàn tuyệt vời - Sự phối hợp chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với OV: số nghiên cứu tiến hành việc phối hợp chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với liệu pháp OV chứng minh tác dụng hiệp đồng gây tan tế bào u mô hình cấp ghép khối u động vật Các chất ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch nhằm đích PD-1 hoặc/và CTLA-4 phối hợp với OV cho thấy tương lai điều trị ung thư KẾT LUẬN Sau 100 năm nghiên cứu, tác nhân chống ung thư ấn tượng in vitro in vivo, với mức độc tính thấp, nhận chấp thuận đưa vào điều trị ung thư quan quản lý vào năm 2015, nhiên hiệu OV điều trị đơn độc hạn chế Vì vậy, việc bổ sung tác nhân khác để nâng cao hiệu OV cần thiết Chiến lược kết hợp OV với điều trị khác khả thi có tác dụng hiệp đồng nhằm tăng khả tiếp cận OV đến khối u tạo thời gian cho OV gây tan tế bào u Sự thành công liệu pháp OV tương lai phụ thuộc vào yếu tố xác gồm định dấu ấn sinh học để kiểm soát hiệu gây tan tế bào u, cải thiện vi môi trường khối u khả phân phối OV tới khối u, tăng cường đáp ứng miễn dịch chống ung thư thông qua phương pháp điều trị kết hợp ABSTRACT Oncolytic virotherapy: A new era of strategy to eradicate cancer Oncolytic viruse (OV) is viral strain that can infect and kill malignant cells while spare their normal counterparts OVs can lyse cancer cells by directly accessing the cells through binding to receptors on cells’ surface and stimulating specific anti-tumor immune responses In several recent decades, many OVs have been investigated in stage-diffirent clinical trials IMLYGIC™ (T-VEC/ Talimogene Laherparepvec) is the first OV approved for use in the United States and the European Union for cancer patients A major limitation of OV is not to get a good clinical effcacy as a single agent While a virus-induced antitumor immune response can enhance oncolysis, the antiviral immune response can prevent the virus reaching the tumor tissue and having a therapeutic effect The combination of OV and other cancer treatment methods is needed to arm to overcome the limtation of OV and getting synergistic efficacy in oncolysis Keywords: Cancer, Oncolytic virus, review TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/20200 25 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG TÀI LIỆU THAM KHẢO Heise C., Sampson-Johannes A., Williams A., et al (1997) ONYX-015, an E1B gene-attenuated adenovirus, causes tumorspecific cytolysis and antitumoral efficacy that can be augmented by standard chemotherapeutic agents Nat Med 3:639–45 Rojas J.J., Thorne S.H (2012) Theranostic potential of oncolytic vaccinia virus Theranostics 2:363–73 Hu J.C., Coffn R.S., Davis C.J., et al (2006) A phase I study of OncoVEXGM-CSF, a second-generation oncolytic herpes simplex virus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor Clin Cancer Res 12:6737–47 Andtbacka R.H., Kaufman H.L., Collichio F., et al (2015) Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma J Clin Oncol 33:2780–88 Markert J.M., Razdan S.N., Kuo H.C., et al (2014) A phase trial of oncolytic HSV-1, G207, given in combination with radiation for recurrent GBM demonstrates safety and radiographic responses Mol Ther 22:1048–55 Fong Y., Kim T., Bhargava A., et al (2009) A herpes oncolytic virus can be delivered via the vasculature to produce biologic changes in human colorectal cancer Mol Ther 2009; 17:389–94 Garber K (2006) China approves world’s frst oncolytic virus therapy for cancer treatment J Natl Cancer Inst 98:298–300 Mahalingam D., Goel S., Coffey M., et al (2015) Oncolytic Virus Therapy in Pancreatic Cancer: Clinical Effcacy and Pharmacodynamic Analysis of REOLYSIN in Combination with Gemcitabine in Patients with Advanced Pancreatic Adenocarcinoma Ann Oncol (Suppl 4); 26: iv51 Andtbacka R.H., Curti B.D., Kaufman H., et al (2015) Final data from CALM: A phase II study of Coxsackievirus A21 (CVA21) oncolytic virus immunotherapy in patients with advanced melanoma ASCO Meeting Abstracts 33: 9030 10 Zhang L.F., Tan D.Q.C., Jeyasekharan A.D., et al (2014) Combination of vaccine-strain measles and mumps virus synergistically kills a wide range of human hematological cancer cells: Special focus on acute myeloid leukemia Cancer Letters, 1-9 11 Ho Anh Son, LiFeng Zhang, Bui Khac Cuong et al (2018) Combination of Vaccine-Strain Measles and Mumps Viruses Enhances Oncolytic Activity against Human Solid Malignancies cancer investigation, vol 36(2), 106-117 12 Lazar I., Yaacov B., Shiloach T., et al (2010) The oncolytic activity of Newcastle disease virus NDVHUJ on chemoresistant primary melanoma cells is dependent on the proapoptotic activity of the inhibitor of apoptosis protein Livin J Virol 84:639-46 13 Rudin C.M., Poirier J.T., Senzer N.N., et al (2011) Phase I clinical study of Seneca Valley Virus (SVV-001), a replicationcompetent picornavirus, in advanced solid tumors with neuroendocrine features Clin Cancer Res 17:888–95 14 Jenks N., Myers R., Greiner S.M., et al (2010) Safety studies on intrahepatic or intratumoral injection of oncolytic vesicular stomatitis virus expressing interferon-beta in rodents and nonhuman primates Hum Gene Ther 21:451–62 26 TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM | SỐ 19+20/2020 ... hiệu bề mặt tế bào ung thư Khi gắn vào thụ thể đặc hiệu, virus vào tế bào làm thay đổi bề mặt màng tế bào u Sự thay đổi gây trình hợp màng tế bào nhiễm virus với màng tế bào bình thư? ??ng xung quanh... 19+20/2020 CƠ CHẾT GÂY TAN TẾ BÀO UNG THƯ CỦA OV OV có đặc tính lây nhiễm đặc hiệu gây tan tế bào ung thư qua đường trực tiếp gián tiếp Chúng không ảnh hưởng đến tế bào bình thư? ??ng Con đường trực... thành hợp bào (một khối tế bào khổng lồ có nhiều nhân), kích hoạt đường tế bào chết theo chương trình nội bào, gây tan tế bào ung thư Hợp bào chế lây lan virus mà khơng cần giải phóng hạt virus trưởng