TRẦN NGUYỄN KHÁNH vân PHÂN TÍCH gộp mối LIÊN QUAN GIỮA một số CHỈ số HUYẾT học với HIỆU QUẢ của THUỐC ức CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ 8Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN NGUYỄN KHÁNH VÂN PHÂN TÍCH GỘP MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC VỚI HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN NGUYỄN KHÁNH VÂN Mã sinh viên: 1701673 PHÂN TÍCH GỘP MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC VỚI HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Phùng Thanh Hương TS Nguyễn Thị Thu Cúc Nơi thực hiện: Bộ mơn Hố sinh trường ĐH Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin dành lời cảm ơn sâu sắc đến cá nhân, tập thể ln giúp đỡ động viên tơi hồn thành khố luận tốt nghiệp cách tốt Với tất kính trọng mình, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS TS Phùng Thanh Hương, trưởng Bộ mơn Hố Sinh, trường Đại học Dược Hà Nội, người dành nhiều thời gian, tận tình bảo tơi từ ngày đầu làm nghiên cứu Cô hướng dẫn từ điều nhỏ nhất, khơng giúp tơi tích luỹ kiến thức q giá q trình làm nghiên cứu, mà cịn dạy kỹ mềm cần thiết Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Thu Cúc, Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược bảo, hướng dẫn tận tình, theo sát tơi, động viên tơi lúc khó khăn q trình nghiên cứu, giúp tơi hồn thành đề tài tốt nghiệp Tơi xin trân trọng cảm ơn tới thầy Bộ mơn Hố sinh, phòng Đào tạo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khố luận Lời cuối cùng, tơi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè thành viên khác tham gia nghiên cứu mơn Hố sinh, đặc biệt bạn Nguyễn Khắc Thiện, em Nguyễn Thị Minh Thuý Sự đồng hành, sẻ chia người nguồn động viên to lớn thời gian thực nghiên cứu Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Sinh viên Trần Nguyễn Khánh Vân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.2 Sự thay đổi số số huyết học ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.3 Phương pháp tổng quan hệ thống phân tích gộp 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 22 3.1 Kết tổng quan hệ thống 22 3.2 Mối liên quan NLR hiệu điều trị thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 25 3.3 Mối liên quan tỷ lệ PLR hiệu điều trị thuốc ức chế chốt kiểm sốt miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ 34 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 38 4.1 Về kết tổng quan hệ thống 38 4.2 Về kết phân tích gộp 39 4.3 Ý nghĩa hạn chế nghiên cứu 41 KỂT LUẬN 42 ĐỀ XUẤT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú thích tiếng Anh Chú thích tiếng Việt ALK Anaplastic lymphoma kinase APC Antigen presenting cell Tế bào trình diện kháng nguyên American Society of Clinical Oncology Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ CI Confidence intervals Khoảng tin cậy DCR Disease control rate Tỉ lệ kiểm soát bệnh EGFR Epithelial grow factor receptor Thụ thể có yếu tố tăng trưởng biểu bì Effect size Mức độ ảnh hưởng Granulocyte colony stimulating factor Yếu tố kích thích bạch cầu hạt Hazard ratio Tỉ số nguy ASCO ES GSCF HR IASLC The International Association for Hội nghiên cứu Ung thư Phổi the Study of Lung Cancer giới Immune checkpoint inhibitors Thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch MHC1 Major histocompatibility complex Phức hợp hồ hợp tổ chức MMR Mismatch repair Hệ thống sửa chữa lỗi ghép cặp NLR Neutrophil - lymphocyte ratio Tỷ lệ tế bào bạch cầu trung tính tế bào lympho Odds ratio Tỉ suất chênh ICIs OR ORR Overall response rate Tỉ lệ đáp ứng toàn Overall Survival Thời gian sống thêm toàn Programmed cell death - Thụ thể chết theo chương trình Programmed cell death - ligand Phối tử thụ thể chết theo chương trình PFS Progression free survival Thời gian sống thêm không tiến triển PLR Platelet - lymphocyte ratio Tỷ lệ tế bào tiểu cầu tế bào lympho RNI Reactive nitrogen intermediate Các nitơ phản ứng trung gian ROS Reactive Oxygen Species Các dạng oxy hoạt động ROS1 ROS Proto-Oncogene OS PD-1 PD-L1 STAT3 TMB US FDA UTP UTPKTBN UTPTBN Signal transducer and activator Bộ chuyển đổi tín hiệu phiên mã of transcription 3 Tumor mutational burden Mức độ đột biến khối u United States Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Ung thư phổi Ung thư phổi không tế bào nhỏ Ung thư phổi tế bào nhỏ DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế thuốc ức chế kiểm sốt miễn dịch Hình 1.2 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống 14 Hình 1.3 Các bước tiến hành phân tích gộp 15 Hình 3.1 Kết tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 23 Hình 3.2 Phân tích gộp mối liên quan NLR OS 27 Hình 3.3 Phân tích gộp mối liên quan NLR PFS 30 Hình 3.4 Phân tích gộp mối liên quan NLR DCR 32 Hình 3.5 Phân tích gộp mối liên quan NLR ORR 33 Hình 3.6 Phân tích gộp mối liên quan PLR OS 36 Hình 3.7 Phân tích gộp mối liên quan PLR với PFS 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư giới Việt Nam [92] Theo thống kê Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology – ASCO) năm 2020, toàn giới, tổng số bệnh nhân mắc bệnh UTP 2,2 triệu, số bệnh nhân tử vong hàng năm UTP 1,8 triệu [2] Ngoài ra, tiên lượng sống người bệnh UTP xấu với tỷ lệ sống thêm toàn cho giai đoạn sau năm khoảng 18% [2] Chính vậy, UTP thách thức lớn vấn đề sức khỏe đáng quan tâm hầu hết quốc gia giới Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% Hai nhóm bệnh có tiên lượng phương pháp điều trị khác UTPKTBN có tiên lượng tốt có nhiều lựa chọn điều trị so với UTPTBN [75] Mặc dù phương pháp điều trị truyền thống phẫu thuật, xạ trị, hố trị có phát triển vượt bậc tiên lượng UTPKTBN xấu [4] Trong năm gần đây, xuất thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (Immune checkpoint inhibitors – ICI) làm thay đổi đáng kể chiến lược điều trị bệnh ung thư nói chung UTPKTBN nói riêng, đặc biệt bệnh nhân giai đoạn tiến xa [4], [75] Mặc dù kết điều trị lâm sàng cải thiện, số lượng đáng kể bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ICI Hiện nay, có số chất điểm sinh học phê duyệt để tiên lượng, bao gồm PD-L1, mức độ đột biến khối u (Tumor mutational burden – TMB), hệ thống sửa chữa lỗi ghép cặp (Mismatch repair – MMR) Tất chất điểm sinh học có hạn chế xét nghiệm xâm lấn cần sử dụng phân tích mơ bệnh học phân tích di truyền phân tử Do đó, việc tìm chất điểm sinh học khơng xâm lấn, hiệu cao, chi phí thấp để dự đoán kể điều trị nhu cầu cấp thiết Nhiều chứng cho thấy viêm tồn thân đóng vai trị quan trọng xuất tiến triển ung thư [14], [86] Các nhà khoa học ý đến hai số tính tốn dễ dàng thơng qua cơng thức máu ngoại vi có mối liên quan đến đáp ứng điều trị thuốc ung thư thông qua tình trạng viêm tồn thân Đó tỷ lệ bạch cầu trung tính bạch cầu lympho (Neutrophil - lymphocyte ratio – NLR) tỷ lệ tiểu cầu bạch cầu lympho (Platelet - lymphocyte ratio – PLR) Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan NLR, PLR tăng cao với đáp ứng điều trị bệnh nhân UTPKTBN sử dụng ICI, kết cịn có chưa thống [35], [40], [39] Vì vậy, đề tài “Phân tích gộp mối liên quan số số huyết học với hiệu thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ” thực với hai mục tiêu: Đánh giá mối liên quan NLR hiệu điều trị thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Đánh giá mối liên quan PLR hiệu điều trị thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.1.1 Dịch tễ 1.1.1.1 Trên giới Ung thư phổi loại ung thư phổ biến thứ hai giới [92] Năm 2020, theo ghi nhận Globocan - sở liệu tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong ung thư tồn giới, ước tính số ca mắc UTP toàn giới 2,2 triệu ca chiếm 11,4% tổng số ca mắc ung thư [92] UTPKTBN loại hay gặp UTP, chiếm 85% tổng số ca mắc Ở Mỹ, năm 2020, ước tính có khoảng 1.890.552 triệu ca mắc UTPKTBN [2] Độ tuổi trung bình bệnh nhân chẩn đoán UTPKTBN 70 tuổi [98] Những người 65 tuổi có tỷ lệ mắc UTPKTBN gấp 3,4 lần so với người 65 tuổi Tỷ lệ mắc tử vong nam giới cao khoảng lần so với nữ giới phụ nữ bị tăng nguy gặp biến chứng UTPKTBN [61] Tỷ lệ sống sót bệnh nhân ung thư phổi sau năm từ chẩn đoán khoảng 22% [92] Tỷ lệ bệnh nhân UTPKTBN nói riêng 26%, cao nhiều so với bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ 7% Tỷ lệ sống sót sau năm nữ giới cao đáng kể so với tỷ lệ nam giới (25% so với 8%) Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót phụ thuộc vào số yếu tố giai đoạn bệnh, phương pháp điều trị Đối với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn khu trú, tỷ lệ sống sót sau năm khoảng 63% Với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển chỗ, tỷ lệ giảm xuống 35% với bệnh nhân UTPKTBN di xa, tỷ lệ giảm xuống 7% [2] 1.1.1.2 Tại Việt Nam Ung thư phổi bệnh ung thư phổ biến thứ hai nguyên nhân gây tử vong ung thư thứ hai Việt Nam Theo ghi nhận Globocan, số ca mắc ung thư phổi năm 2020 Việt Nam 26.262 ca (chiếm 14,4% tổng số ca mắc ung thư) số ca tử vong 23.797 ca (chiếm 19,4% tổng số ca tử vong ung thư) Tỷ lệ mắc tử vong cao, tăng đặn hàng năm từ 1990 đến 2019, đưa Việt Nam lên vị trí thứ 37 tỷ lệ tử vong ung thư phổi toàn giới [99] Tỷ lệ mắc ung thư phổi tăng dần theo tuổi Độ tuổi thường gặp UTP từ 40-79 tuổi, nhóm tuổi có tỷ lệ mắc cao 65 – 69 tuổi (chiếm 50%) [99] Tỷ lệ sống sót bệnh nhân ung thư phổi sau năm Việt Nam 29,42% [92] Hiện nay, chưa có thống kê dịch tễ cụ thể UTPKTBN Việt Nam 3.2 Phân tích nhóm mối liên quan NLR PFS Phân tích nhóm Số nghiên cứu HR gộp (95% CI) P value I2 P value Toàn nghiên cứu 28 2,06 (1,72-2,38)