Đang tải... (xem toàn văn)
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÀI TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ TÌM HIỂU VÀ TRÌNH BÀY THUỐC LORATADIN VÀ DESLORATADIN Hà Nội – 2021 A NỘI DUNG Phần I Công thức cấu tạo và danh pháp 1 Loratadi.
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÀI TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ: TÌM HIỂU VÀ TRÌNH BÀY THUỐC LORATADIN VÀ DESLORATADIN Hà Nội – 2021 A NỘI DUNG Phần I: Công thức cấu tạo và danh pháp Loratadin Loratadin Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11ylidene) piperidine-1-carboxylate Desloratadin Desloratadine 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene) -5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine Phần II: Lịch sử đời và phát triển Loratadin Loratadine phát triển Schering-Plough để phát triển thuốc bom tiềm năng: thuốc kháng histamin không an thần Tuy nhiên, vào thời điểm Schering đệ trình lên Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để phê duyệt thuốc, quan phê duyệt thuốc kháng histamin không an thần đối thủ cạnh tranh terfenadine (tên thương mại Seldane), đặt loratadine mức độ ưu tiên thấp Loratadine FDA chấp thuận năm 1993 Thuốc tiếp tục sử dụng thuốc kê đơn Hoa Kỳ hết hạn sáng chế năm 2002 Sau đó, phê duyệt trở thành thuốc không kê đơn (OTC) Một trở thành thuốc OTC khơng cịn quyền, giá thuốc giảm đáng kể Desloratadin Schering phát triển desloratadine (Clarinex / Aerius), chất chuyển hóa hoạt động loratadin Sau trở thành thuốc kháng histamin hệ ba Desloratadine, Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm (FDA) phê duyệt vào cuối năm 2001, chất chuyển hóa có hoạt tính loratadin Nó định để giảm triệu viêm mũi dị ứng theo mùa (SAR) viêm mũi dị ứng lâu năm (PAR), để giảm triệu chứng mày đay tự phát mãn tính (CIU) bệnh nhân lớn tuổi ≥12 năm So với loratadin, desloratadine có lực cao từ đến lần với thụ thể H1 Hơn nữa, desloratadin có thời gian bán thải lâu loratadin vượt qua hàng rào máu não tỷ lệ nhỏ khơng có tác dụng phụ hệ thần kinh trung ương, chẳng hạn an thần Về hiệu tương tự, loratadin gan gần hồn tồn chuyển hóa thành desloratadin Phần III: Phương pháp điều chế Loratadin (1) Phản ứng nghịch Trộn 2-cyano-3-metyl pyridin tert-butanol theo tỉ lệ mol 1: 25-30, đun nóng đến 70-75℃, thêm giọt acid sulfuric đậm đặc sau hịa tan hồn tồn, khuấy phản ứng kết thúc, thêm dung dịch kiềm để điều chỉnh giá trị pH đến 9-10, lọc làm khô để thu chất trung gian II (2) Phản ứng ngưng tụ Hòa tan chất trung gian II dung môi hữu cơ, làm lạnh đến -10℃, thêm giọt n-butyllithium m-chlorobenzoyl clorua vào dung mơi hữu cơ, tỉ lệ mol chất trung gian II so với n-butyllithium m3 chlorobenzoyl clorua 1: 2-3: 1-1,1; sau thêm giọt, giữ nhiệt độ âm 10℃ khuấy phản ứng kết thúc, sau thêm nước để dập tắt, chiết xuất cô đặc để thu chất trung gian III; (ii) a (3) Phản ứng hủy bảo vệ Trộn chất trung gian III photpho oxyclorua theo tỉ lệ mol 1: 90-100, đun nóng đến 110℃, thực phản ứng hồi lưu, thực chưng cất giảm áp suất cô đặc sau phản ứng xảy hoàn toàn, điều chỉnh giá trị pH đến 9-10, màng lọc hút, kết tinh lại để thu chất trung gian IV (4) Phản ứng Grignard 1) Hòa tan magie, lượng nhỏ iot 1, 2-dibromoethan dung môi hữu cơ, khuấy 75℃, nhỏ từ từ 4-chloro-N-methyl piperidin (21,4ml), tỉ lệ mol magie: 4-chloro-N-methyl piperidin 1: 1, phản ứng hoàn toàn sau kết thúc nhỏ giọt để tạo thành dung dịch A; 2) Hòa tan chất trung gian IV dung môi hữu cơ, thêm giọt dung dịch A vào dung mơi hữu cơ, tỉ lệ mol chất trung gian IV : dung dịch A 1: 1,5-2,0, đun nóng đến 40-50℃ sau thêm giọt, tiếp tục phản ứng, thêm nước sau phản ứng kết thúc, điều chỉnh pH thấp 2, tiếp tục phản ứng nhiệt độ phòng, giải nén cô đặc sau phản ứng kết thúc, điều chỉnh giá trị pH dung dịch thành 3- dung dịch kiềm, lọc để thu chất trung gian V (5) Phản ứng tuần hoàn Hịa tan chất trung gian V dung mơi hữu cơ, thêm axit boric, đun nóng đến 80-90℃, thêm từ từ giọt acid sulfuric đặc, tỉ lệ mol chất trung gian V axit boric acid sulfuric đặc 1: 8-10 : 10-15, gia nhiệt đến 110-130 ℃ sau thêm giọt, tiếp tục phản ứng 30 giờ, thêm nước để dập tắt, điều chỉnh giá trị pH đến 7-8 dung dịch kiềm, chiết dung môi hữu cơ, cô đặc áp suất giảm , kết tinh lại với n-hexan để thu chất trung gian VI (6) Phản ứng von Braun Hòa tan chất trung gian VI dung mơi hữu cơ, thêm vài giọt kiềm, đun nóng đến 80-90 ℃, thêm từ từ giọt ethyl chloroformat, phản ứng giờ, thêm nước để dập tắt phản ứng, chiết, cô đặc áp suất giảm kết tinh lại để thu Loratadine Lưu ý: công thức tính suất phương pháp là: Hiệu suất (%) = 100% (lượng chất sản phẩm / lượng chất phản ứng) Desloratadin Để tổng hợp desloratadin ( 6.1.4 ), nhóm carbamat loratadin ( 6.1.3 ) tiếp tục phân cắt môi trường kiềm axit để tạo sản phẩm (6.1.4 ) Về bản, q trình khử metyl chất trung gian ( 6.1.21 ) thực cách xử lý với cyanogen bromua (phản ứng von Braun) tạo xyanamit ( 6.1.24 ), thủy phân khử cacboxyl bước cách hồi lưu hỗn hợp acid axetic hidro clorua đậm đặc [26,37] VÍ DỤ - Hỗn hợp Loratadin (100g, 0,2612 mol) , natri hydroxit (110 g, 2,75 mol) methanol (400ml, 9,89 mol) hồi lưu 82o đến 950C Sau kết thúc phản ứng, thêm 1000 ml nước để thu tinh thể Desloratadin, lọc 25o-30oC, rửa nhiều nước để loại bỏ muối, làm khô 50-550C Hiệu suất cô lập 76g., Với độ tinh khiết 99.8% (OAB, HPLC) độ hấp thụ 0,043 bước sóng 430nm cho hiệu suất 93,6% VÍ DỤ - 2: Phản ứng thực mơ tả Ví dụ 1, lượng methanol sử dụng 600ml (14,83 mol) thay 400ml Phản ứng hoàn thành 12 Hiệu suất phân lập Desloratadin 72g với độ tinh khiết 99,6% (OAB, HPLC) độ hấp thụ 0,083 bước sóng 430nm cho suất 88,7% VÍ DỤ - 3: Phản ứng thực mơ tả Ví dụ 1, lượng natri hydroxit sử dụng 92g (2,3 mol) thay 110g Phản ứng hồn thành Hiệu suất phân lập Desloratadin 71 gm với độ tinh khiết 99,7% (OAB, HPLC) độ hấp thụ 0,09 bước sóng 430nm cho suất 87,5% Phần IV: Tính chất lý hóa học và kiểm nghiệm Tính chất lý hóa học Loratadin Desloratadin Bột kết tinh màu trắng gần trắng, có tính chất đa hình • Thực tế khơng tan nước, dễ tan aceton Tính chất lý học methanol • Phổ IR đặc trưng • Hấp thụ UV • Tính base yếu: thể N hệ vịng: tác dụng với thuốc thử alcaloid Tính chất - Nhóm carbamat hóa học loratadin thuỷ phân cắt đứt liên kết amid thu N bậc có tính base desloratadin Tính base: thể N hệ vòng N bậc 2: Tác dụng với thuốc thử alcaloid Kết hợp với acid tạo dạng muối Kiểm nghiệm a Loratadin: ĐỊNH TÍNH (Dược điển Việt Nam V) A Phương pháp sắc ký lớp mòng: Bản mỏng: Silica gel GF254 Dung môi khai triển: Ether - diethylamin (40 : 1) Dung dịch thử: Lắc kỹ lượng bột viên nghiền mịn tương ứng với khoảng 20 mg loratadin với ml hỗn hợp cloroform - methanol (1 : 1) 30 phút ly tâm Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20 mg loratadin chuẩn ml hỗn hợp cloroform - methanol (1 : 1) Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên mỏng µl dung dịch để khơ vết Triển khai sắc ký đến dung môi di chuyển khoảng 3/4 chiều dài mỏng (khoảng 15 cm) Sau triển khai sắc ký, để mỏng khơ ngồi khơng khí quan sát mỏng ánh sáng tử ngoại bước sóng 254 nm Vết sắc ký đồ dung dịch thử phải tương ứng vị trí, màu sắc kích thước với vết sắc ký đồ dung dịch đối chiếu B Trong mục Định lượng, pic sắc ký đồ dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pic sắc ký đồ dung dịch chuẩn ĐỊNH LƯỢNG (Dược điển Việt Nam V) Phương pháp sắc ký lỏng: Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01 M: Hòa tan 1,74 g dikali hydrophosphat khan (TT) nước vừa đủ 1000 ml trộn Dung dịch dikali hydrophosphat 0,6 M: Hòa tan 105 g dikali hydrophosphat khan (TT) nước vừa đủ 1000 ml trộn Pha động: Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01 M - methanol - acetonitril ( : : 6), điều chỉnh pH hỗn hợp 7,2 ±0,1 dung dịch acidphosphoric 10 % (TT) Dung mơi pha lỗng: Chuyển 400 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT) 80 ml dung dịch dikali hydro- phosphat 0,6 M vào bình định mức 1000 ml pha loãng hỗn hợp methanol – acetonitril ( :1 ) vừa đủ đến vạch, trộn Dung dịch chuẩn: Hòa tan lượng loratadin chuẩn dung mơi pha lỗng để thu dung dịch có nồng độ xác khoảng 0,4 mg ml Dung dịch thử: Cân 20 viên (loại bỏ vỏ bao, cần), tính khối lượng trung bình viên nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 40 mg loratadin vào bình định mức 100 ml, thêm 70 ml dung mơi pha lỗng lắc siêu âm 15 phút, thêm dung môi pha loãng vừa đủ đến vạch, trộn lọc Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (15 cm X 4,6 mm) nhồi pha tĩnh B (5 µm) Nhiệt độ cột: Từ 25°C đến 35°C Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 254 nm Tốc độ dịng: 1,0 ml/min Thể tích tiêm: 10 µl Cách tiến hành: Kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn ghi lại sắc ký đồ Phép thử có giá trị thừa số dung lượng, k’, không nhỏ 3,5; hệ số đối xứng pic loratadin không lớn 1,7; độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic loratadin không lớn 2,0 % Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn dung dịch thử Căn vào diện tích pic loratadin thu từ dung dịch thử, dung dịch chuẩn hàm lượng C22H23ClN2O2 loratadin chuẩn, tính hàm lượng loratadin, C22H23ClN2O2, có đơn vị chế phẩm b Desloratadin ĐỊNH TÍNH: (Dược điển Anh- BP2016) - Đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) - Sắc ký lỏng ĐỊNH LƯỢNG (Dược điển Anh- BP2016) Sắc ký lỏng Dung dịch thử Hòa tan 20,0 mg chế phẩm pha động pha loãng thành 25,0 mL pha động Pha loãng 5,0 mL dung dịch thành 50,0 mL pha động Dung dịch đối chiếu (a) Hòa tan 20,0 mg desloratadin CRS pha động pha loãng thành 25,0 mL pha động Pha loãng 5,0 mL dung dịch thành 50,0 mL pha động Dung dịch đối chiếu (b) Pha loãng 1,0 mL dung dịch thử thành 100,0 mL pha động Pha loãng 1,0 mL dung dịch thành 10,0 mL pha động Dung dịch đối chiếu (c) Hòa tan mg desloratadin cho CRS phù hợp với hệ thống (chứa tạp chất A B) pha động pha loãng thành 5,0 mL pha động Pha loãng 1,0 mL dung dịch thành 10,0 mL pha động Điều kiện sắc ký : - Cột kích thước : l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm; - Pha tĩnh : silica gel octadecylsilyl giới hạn cuối dùng cho sắc ký R (4µm); - Nhiệt độ : 35 ° C Pha động Hòa tan 0,865 g natri dodecyl sulfat ( TT ) nước , thêm 0,5 mL acid trifluoroacetic (TT) pha loãng thành 1000 mL với nước ; trộn 57 thể tích dung dịch 43 thể tích axetonitril (TT) Tốc độ dịng 1,0 mL / phút Thể tích tiêm: 100 µL Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 280 nm Thời gian chạy gấp 2,5 lần thời gian lưu desloratadine Xác định tạp chất Sử dụng sắc ký đồ cung cấp với desloratadine để biết CRS tính phù hợp hệ thống sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (c) để xác định pic tạp chất A B Phần IV: Tác dụng, công dụng, chỉ định Tác dụng, công dụng Loratadin Desloratadin Bắt đầu nhanh kéo dài thuốc kháng Histamin H1 hệ • Ức chế chọn lọc thụ thể histamin H1 ngoại vi nên không tác dụng lên thần kinh trung ương dẫn đến khơng có tác dụng an thần, buồn ngủ • Ít tác dụng thụ thể cholinergic, adrenergic, serotonergic,… • Giảm triệu chứng viêm mũi viêm kết mạc dị ứng, mày đay • Thời gian tác dụng dài nên số lần dùng ngày • Desloratadin có hoạt tính cao nên liều dùng thấp Loratadin Chỉ định Loratadin - Viêm mũi dị ứng - Viêm kết mạc dị ứng - Ngứa mày đay liên quan đến histamin Desloratadin -Viêm mũi dị ứng: Giảm triệu chứng hắt hơi, sổ mũi, ngứa mũi, sung huyết/nghẹt mũi; ngứa, chảy nước mắt đỏ mắt, ngứa họng ho -Mày đay mãn tính vơ căn: giảm ngứa Phần VI: Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định A Loratadin Tác dụng không mong muốn: - Loạn nhịp thất nặng xảy điều trị với số thuốc kháng thụ thể histamin H1 hệ Điều khơng xuất điều trị loratadin - Khi sử dụng loratadin với liều lớn 10 mg hàng ngày, tác dụng phụ sau xảy ra: − Thường gặp, ADR > 1/100 + Thần kinh: Đau đầu + Tiêu hóa: Khơ miệng − Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 + Thần kinh: Chóng mặt + Hơ hấp: Khơ mũi hắt + Khác: Viêm kết mạc − Hiếm gặp, ADR < 1/1000 + Thần kinh: Trầm cảm + Tim mạch: Tim đập nhanh, loạn nhịp nhanh thất, đánh trống ngực + Tiêu hóa: Buồn nơn + Chuyển hóa: Chức gan bất bình thường, kinh nguyệt khơng + Khác: Ngoại ban, mày đay, choáng phản vệ Chống định: − Quá mẫn với thành phần thuốc − Dùng dạng kết hợp loratadin pseudoephedrin người bệnh dùng dùng thuốc ức chế MAO vòng 10 ngày B Desloratadin Tác dụng không mong muốn − Rất thường gặp, ADR > 10/100: Đau đầu − Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100: + Mệt mỏi, ngủ gà, chóng mặt + Đau bụng kinh + Khơ miệng, buồn nơn, khó tiêu Đau + Viêm vùng hầu họng Chống định: Mẫn cảm với desloratadin, loratadin, thành phần thuốc + Phần VII: Liên quan cấu trúc- tác dụng Liên quan cấu trúc- tác dụng Loratadin Desloratadin - Phần nhận thơm bắt buộc: • Tạo lực với thụ thể H1 • Gắn Halogen(Cl) vị trí para cho hoạt tính cao - Cầu nối: • Cầu nối phía nhân thơm tạo hệ cịng tricyclic cho hoạt tính tính tốt • Cầu nối phía N đóng vịng piperidine cho tác dụng kéo dài, không tác dụng lên TKTW - Đầu N: • Đóng vai trị quan trọng hoạt tính, tạo liên liên kết ion • Bào chế dạng muối giúp thuốc ổn định - Nhóm carbamate Loratadine vào cơ thể chuyển hóa thành Desloratadine có hoạt tính cao lần - Phần N-H Desloratadine có hoạt tính tốt N-R Loratadine Phần VIII: Các dạng bào chế, phối hợp (nếu có), một số biệt dược và bảo quản tương ky Các dạng bào chế dạng phối hợp (nếu có), số biệt dược thông dụng A Các dạng bào chế: − Loratadin: Viên nén 10mg; Dạng dung dịch uống, siro 5mg/5ml − Desloratadin: Viên nén, viên nén bao phim, viên nén tan miệng; dung dịch uông B Các dạng phối hợp: − Loratadin: • Hapacol CF (Para+dextromethorphan+Loratadin) Tác dụng giảm đau, hạ sốt, giảm ho • Glotadol,Cold,Flu(Para+Phenylephrine+Loratadine(Guaifenesin) +Dextromethorphan) 10 • Rhumenol (Dextromethorphan+Paracetamol+Loratadine) Tác dụng giảm đau hạ sốt, giảm ngạt mũi, chảy mũi, giảm ho • Coldbay (Paracetamol, Loratadin, Dextromethor).Điều trị cảm cúm,viêm mũi dị ứng… • Coldflu Forte (Acetaminophen+Dextromethorphan+Loratadin) Điều trị ho, chảy nước mũi, cảm cúm • Aldol fort (Loratadin+Phenylephedrin+Para) Giảm đau, hạ sốt, sổ mũi • Reduflu-N (Paracetamol+Dextromethorphan HBr+Loratadin) Điều trị cảm cúm, sốt, đau nhức có kèm ho, nghẹt mũi • RocetaF (Para+Loratadine+Dextro) Trị cảm cúm − Desloratadin: Dạng kết hợp với Pseudoephedrin C Biệt dược − Loratadin: Lorastad, Lohatidin, Hamistyl, Clarityne, MediClary, Usalota, SaViLora, − Desloratadin: Aerius; Aerius Reditabs; Audocals; Bostanex; Bvpalin; Celtalex; Cititadin Bảo quản, tương ky a) Loratadin: − Bảo quản: o Bảo quản loratadin nhiệt độ từ - 25 oC, nơi khô, tránh ánh sáng mạnh o Với viên nén loratadin rã nhanh, sử dụng thuốc vịng tháng sau mở túi nhơm đựng vỉ thuốc sử dụng thuốc bóc viên nén khỏi vỉ − Tương ky: Hiện chưa có nghiên cứu b) Desloratadin − Bảo quản: o Sirơ, viên nén, viên tan miệng: Bảo quản nhiệt độ từ 15 – 300C tránh ẩm nhiệt độ nóng o Dùng viên tan miệng sau mở bao bì o Dạng sirơ cần tránh ánh sáng − Tương ky: Hiện chưa có nghiên cứu B TÀI LỆU THAM KHẢO Dược điển Việt Nam V Dược điển Anh- BP2016 Dược thư Việt Nam 2018 Bài giảng “Chương 14- Kháng Histamin H1”- Bộ mơn Hóa Dược Textbook of Medicinal chemistry Các nghiên cứu: - https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/desloratadine 11 - https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Desloratadine#section =MS-MS - https://patents.google.com/patent/CN112341433A/en? q=loratadine&oq=loratadine) - https://www.mims.com/vietnam/drug/search?q=Desloratadine 12