Tổng hợp, thử hoạt tính độc tế bào và khả năng gắn kết in silico của dẫn chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl hướng kháng ung thư vú và sarcoma cơ vân

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LƯU TÚ LINH TỔNG HỢP, THỬ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO VÀ KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN KIỂU MONOCARBONYL HƯỚNG KHÁNG UNG THƯ VÚ VÀ SARCOMA CƠ VÂN LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LƯU TÚ LINH TỔNG HỢP, THỬ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO VÀ KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN KIỂU MONOCARBONYL HƯỚNG KHÁNG UNG THƯ VÚ VÀ SARCOMA CƠ VÂN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG PGS TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác Nếu khơng nêu trên, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Người cam đoan LƯU TÚ LINH ii Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược Học – Năm học 2019 – 2021 TỔNG HỢP, THỬ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO VÀ KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN KIỂU MONOCARBONYL HƯỚNG KHÁNG UNG THƯ VÚ VÀ SARCOMA CƠ VÂN Lưu Tú Linh Giảng viên hướng dẫn: TS Nguyễn Thụy Việt Phương PGS TS Trương Ngọc Tuyền MỞ ĐẦU VÀ ĐẶT VẤN ĐỀ Các dẫn chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl báo cáo sở hữu hoạt tính sinh học phong phú chống oxy hóa, kháng viêm, kháng khối u… Mặt khác, số dẫn chất pyrazol chứng minh có hoạt tính chống ung thư [5], [44], chống co giật, kháng khuẩn, kháng virus, chống tăng sinh mạch … Do đó, nghiên cứu hướng đến tìm kiếm dẫn chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl (MACs) chứa dị vịng 1H-pyrazol có tác dụng kháng ung thư vú sarcoma vân thông qua tổng hợp MACs mới, khảo sát tương tác MACs với đích tác dụng liên quan đến ung thư vú sarcoma vân thơng qua q trình gắn kết phân tử (Molecular docking) mô động lực học phân tử (Molecular dynamic simulation) ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu: Các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl (Monocarbonyl Analogues of Curcumin – MACs) chứa dị vòng 1H-pyrazol Thụ thể ERα, IGF-1R Phương pháp nghiên cứu: - Tổng hợp MACs không đối xứng: Phản ứng ngưng tụ aldol chất trung gian A với chất trung gian B (B.1 – B.9) với tỉ lệ : 1,5 iii - Phương pháp kiểm nghiệm: Nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, phổ IR, phổ MS, phổ 1H NMR 13C NMR - Thử hoạt tính độc tế bào: 36/111 MACs thử hoạt tính độc tế bào dịng tế bào ung thư vú người MCF-7 thử nghiệm MTT - Xây dựng mơ hình gắn kết phân tử (molecular docking) 111 MACs với thụ thể ERα, IGF-1R - Mô động lực học phân tử (Molecular dynamic simulations) ligand có lực gắn kết tốt ERα (CUR.7.5, CUR.8.6, CUR.9.1) IGF-1R (CUR.5.3, CUR.9.3, CUR.10.2, CUR.13.1) KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN - Tổng hợp Đề tài tổng hợp chứng minh cấu trúc MACs khơng đối xứng chứa dị vịng 1H-pyrazol với: Hiệu suất tổng hợp chất trung gian A từ : 35 – 65 % Hiệu suất tổng hợp MACs : 25 – 77% - Thử hoạt ính độc tế bào: Kết khảo sát hoạt tính độc tế bào dịng tế bào ung thư vú người MCF-7 36 MACs thu MACs tiềm CUR.11.7, CUR.12.1, CUR.12.5, CUR.12.7, CUR.13.5 có hoạt tính độc tế bào tốt khoảng nồng độ IC50 2,55–13,49 M - Xây dựng mơ hình docking thụ thể ERα, IGF-1R Trên receptor ERα: thu dẫn chất (CUR.7.5, CUR.8.4, CUR.8.6, CUR.9.1, CUR.9.3, CUR.9.4, CUR.9.5, CUR.9.6, CUR.9.8) có lực gắn kết tốt (-11,1 đến -9,8 kcal.mol-1) tạo liên kết hydro với Arg394 (liên kết quan trọng thể khả iv đối vận ERα), tương tác kỵ nước với acid amin quan trọng Glu353, Leu346, trp383, Ala350, Leu387, Met421, Leu525 Trên receptor IGF-1R: thu dẫn chất (CUR.5.3, CUR.9.3, CUR.10.2, CUR.13.1, CUR.13.3, CUR.13.4, CUR.13.8) có lực gắn kết tốt (-9,6 đến -9,0 kcal.mol-1) tạo liên kết hydro với Met1082 (liên kết quan trọng thể khả ức chế IGF-1R), tương tác kỵ nước với acid amin quan trọng Glu1080, Met1156, , Leu1005 Các MACs tiềm chọn lựa sau trình docking: - Kháng ung thư vú: có chất CUR.7.5 (-10,3 kcal.mol-1), CUR.8.6 (-10,4 kcal.mol-1) CUR.9.1 (-10,4 kcal.mol-1) - Kháng sarcoma vân: có chất CUR.5.3 (-9,2 kcal.mol-1), CUR.9.3 (-9,2 kcal.mol-1), CUR.10.2 (-9,2 kcal.mol-1) CUR.13.1 (-9,2 kcal.mol-1) - Mô động lực học phân tử: Thực MDs với phức hợp ERα phức hợp IGF-1R 100 ns, cho thấy hợp chất CUR.7.5 có khả gắn kết tốt ổn định với ERα có tiềm đối vận ERα Đồng thời, hợp chất CUR.5.3, CUR.9.3, CUR.10.2, CUR.13.1 có khả gắn kết tốt ổn định với IGF-1R có tiềm ức chế IGF-1R thơng qua tiêu chí: độ lệch bình phương trung bình-RMSD (Root mean square deviation), dao động bình phương trung bình-RMSF (Root-mean-square fluctuation), tần suất liên kết hydro-(Hydrogen bonding frequency), bán kính quay-Rg (Radius of gyration), diện tích bề mặt tiếp xúc với dung môi-SASA (Solvent accessible surface area) and lượng gắn kết tự (Free binding energy) v Graduation Thesis Master of Pharmacy – Academic year 2019 – 2021 SYNTHESIS, BIOLOGICAL EVALUATION AND SILICO-BINDING CAPACITY OF NOVEL MONOCARBONYL CURCUMIN ANALOGUES AS ANTI BREAST CANCER AND RHABDOMYOSARCOMA Luu Tu Linh Instructor: Dr Nguyen Thuy Viet Phuong Dr Truong Ngoc Tuyen INTRODUCTION AND PROBLEM Monocarbonyl analogues of curcumin had been reported to possess rich biological activities such as anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-tumor, etc On the other hand, some pyrazol derivatives had been shown to have anti-cancer activities [5], [43], anticonvulsant, antibacterial, antiviral, anti-angiogenic Therefore, this study aimed to search for monocarbonyl analogues of curcumin (MACs) contained heterocyclic 1Hpyrazole with anti-breast cancer and rhabdomyosarcoma through synthesis of novel MACs, investigated the interaction of MACs with breast cancer-related effectors and rhabdomyosarcoma through molecular docking and molecular dynamic simulation RESEARCH SUBJECTS AND METHODS Research subjects: Monocarbonyl analogues of curcumin (MACs) contain 1H-pyrazol heterocycle, Estrogen receptor alpha (ERα), Insulin-like growth factor type I receptor (IGF-1R) Research Methods: - Synthesis of asymmetric MACs: Aldolization reaction between intermediates A and intermediates B (B.1 - B.9) with the ratio 1: 1.5 vi - Test methods: Melting temperature, thin layer chromatography, IR spectrum, MS spectrum, 1H NMR spectrum and 13C NMR spectrum - Test for cytotoxicity: 36/111 MACs tested for cytotoxic activity on the human breast cancer cell line MCF-7 by MTT assay - Built a molecular docking model of 111 MACs with ERα, IGF-1R receptors - Molecular dynamic simulations on ligands with good binding affinity on ERα (CUR.7.5, CUR.8.6, CUR.9.1) and IGF-1R (CUR.5.3, CUR.9.3, CUR.10.2, CUR.13.1) RESULTS AND DISCUSSION - Synthetic Nine asymmetric MACs containing 1H-pyrazol heterocyclic were synthesized and confirmed the structure: The synthesis yield of intermediates A ranges: 35 - 65% The synthesis yield of MACs: 25 - 77% - Test for cytotoxic activity: The results of the investigation of the cytotoxic activity of MCF-7 breast cancer of 36 MACs obtained potential MACs CUR.11.7, CUR.12.1, CUR.12.5, CUR.12.7, CUR 13.5 over the IC50 range 2,55–13,49 µM - Building a docking model on ERα, IGF-1R ERα receptor: obtained derivatives (CUR.7.5, CUR.8.4, CUR.8.6, CUR.9.1, CUR.9.3, CUR.9.4, CUR.9.5, CUR.9.6, CUR.9.8) with good binding affinity (from -11,1 to -9,8 kcal.mol-1) and formed hydrogen bonds with Arg394 (important bonds showing the ability to antagonist ERα), hydrophobic interactions with important residues important as Glu353, Leu346, trp383, Ala350, Leu387, Met421 and Leu525 IGF-1R receptor: obtained derivatives (CUR.5.3, CUR.9.3, CUR.10.2, CUR.13.1, CUR.13.3, CUR.13.4, CUR.13.8) with good binding affinity (from -9,6 to -9,0 kcal.mol-1) and formed hydrogen bond with Met1082 (important bonds showing the ability to inhibit IGF-1R) hydrophobic interaction with important residues such as Glu1080, Met1156 and Leu1005 vii Potential MACs were selected after the docking process: - Anti-breast cancer: there were substances: CUR.7.5 (-10,3 kcal.mol-1), CUR.8.6 (-10,4 kcal.mol-1) and CUR.9.1 (-10,4 kcal mol-1) - Resistance to rhabdomyosarcoma: there were substances such as CUR.5.3 (-9,2 kcal.mol-1), CUR.9.3 (-9,2 kcal.mol-1), CUR.10.2 (-9,2 kcal mol-1) and CUR.13.1 (-9,2 kcal.mol-1) - Molecular dynamic simulation: Performed MDs with complexes on ERα and complexes on IGF-1R in 100 ns, showed that compound CUR.7.5 had good and stable binding ability to ERα and has ERα antagonist potential At the same time, compounds CUR.5.3, CUR.9.3, CUR.10.2, CUR.13.1 had good and stable binding ability to IGF-1R and had potential to inhibit IGF-1R through the following criteria: root mean square deviation (RMSD), root mean square deviation (RMSF), hydrogen bonding frequency, radius of gyration (Rg) , solvent accessible surface area (SASA) and free binding energy viii MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG HỢP DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN KIỂU MONOCARBONYL CHỨA DỊ VÒNG 1H-PYRAZOL 1.1.1 Curcumin dẫn chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl .3 1.1.2 Phương pháp tổng hợp MACs 1.2 ĐÍCH TÁC ĐỘNG HƯỚNG KHÁNG UNG THƯ VÚ VÀ SARCOMA CƠ VÂN 10 1.2.1 Hướng kháng ung thư vú 10 1.2.2 Hướng kháng sarcoma vân 14 1.3 KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO 20 1.3.1 Quá trình gắn kết phân tử (Molecular docking) .20 1.3.2 Mô động lực học phân tử 24 1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGỒI NƯỚC LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 29 1.4.1 Nghiên cứu giới 29 1.4.2 Nghiên cứu nước 31 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 32 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 32 2.3 NGUYÊN LIỆU – DỤNG CỤ, THIẾT BỊ 32 2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.4.1 TỔNG HỢP MACs 35 ix Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 98 CUR.12.5 -8,7 Met1082 Lys1033 His1133 Met1079, Met1142, Met1054, Leu1081, Ala1031, Val1063 99 CUR.12.6 -9,8 Met1082 Lys1033 Met1079, Met1142, Met1054, Leu1081, Ala1031, Val1063, His1133 100 CUR.12.7 -9,3 Met1082 Lys1033, Met1079, Val1013, Val1063, Glu1015, Arg1003, Leu1005, Leu1081, Ile1160, Arg1158, Phe1154 101 CUR.12.8 -8,8 Met1082 Lys1033 102 CUR.12.9 -9,4 Met1082 Lys1033 103 CUR.13.1 -9,5 Met1082 104 CUR.13.2 -9,3 Met1082 105 CUR.13.3 -9,4 Met1082 106 CUR.13.4 -9,4 Met1082 107 CUR.13.5 -9,5 Met1082 Arg1029 108 CUR.13.6 -10,0 Met1082 109 CUR.13.7 -9,0 Lys1033 110 CUR.13.8 -9,6 Met1082 Asp1153, Met1079, Met1142, Leu1081, Ala1031, Met1054, Leu1126, Phe1131, Val1062, Phe1057, Val1063, Gly1153 Met1079, Met1054, Leu1081, Val1063, Val1013, Leu1005, Ile1160, Arg1003, Glu1015, Phe1154 Glu1080, Met1054, Lys1033, Met1156, Val1013, Val1063, Val1062, Leu1126, Phe1057, Phe1131, Leu1005, Gly1155, Thr1083 Lys1033, Met1054, Met1156, Val1013, Val1063, Val1062, Phe1057, Phe1131, Leu1126 Glu1080, Met1054, Met1156, Lys1033, Val1013, Val1062, Phe1057, Phe1131, Leu1126, Val1063, Leu1005, Thr1083 Glu1080, Lys1033, Met1156, Val1013, Val1063, Met1054, Val1062, Phe1057, Phe1131, Leu1126, Leu1005, Gly1155 Met1142, val1063, Met1079, Lys1033, Val1013, Met1156, leu1005, Ile1160, Arg1158, Glu1015, Arg1003, Thr1083, Phe1154 Lys1033, Met1054, Met1156, Val1063, Val1013, Leu1126, Phe1131, Leu1005, Gly1155 Glu1080, Met1082, Met1156, Met1142, Met1079, Val1013, Val1063, Arg1134 Glu1080, Met1054, Lys1033, Met1156, Val1013, Phe1154, val1063, Phe1057, Val1062, Leu1126, Phe1131, Leu1005, Gly1155 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxix Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 111 CUR.13.9 -9,5 Met1082 Asp1153 Lys1033 Arg1029 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxx Met1079, Met1054, Met1156, Leu1081, Leu1005, Val1013, val1063, Glu1015, Arg1003, Ile1160, Arg1158, Phe1154, Thr1083 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 15: Kết đo OD – Đường biểu diễn mối liên hệ phần trăm ức chế tế bào với nồng độ ước tính IC50 dịng tế bào ung thư vú người MCF-7 CUR.10.1 (T1) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,185 0,250 0,406 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,116 0,327 0,368 0,567 0,579 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,124 0,268 0,398 0,538 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,142 0,281 0,391 0,561 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 7,999 5,314 2,924 69,98 62,88 42,96 % Ức chế 10 0,567 38,27 32,37 IC50 (M) CUR.10.2 (T2) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,106 0,304 0,371 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,180 0,379 0,470 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,172 0,285 0,448 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,153 0,322 0,430 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 8,607 6,557 7,587 7,038 67,64 57,48 37,27 28,33 % Ức chế 10 0,580 0,671 0,704 0,652 39,28 IC50 (M) CUR.10.3 (T3) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,133 0,246 0,455 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,122 0,216 0,425 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,118 0,229 0,413 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,124 0,230 0,431 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 1,646 1,985 3,157 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxi 10 0,620 0,739 0,630 0,663 7,245 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh % Ức chế 73,65 69,66 37,07 27,11 33,18 IC50 (M) CUR.10.4 (T4) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,144 0,325 0,422 0,614 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,194 0,329 0,455 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,206 0,313 0,428 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,181 0,322 0,435 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 6,969 1,099 2,565 0,614 61,57 57,52 36,49 1,451 % Ức chế 0,589 0,595 0,599 39,14 IC50 (M) CUR.10.5 (T5) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,192 0,225 0,227 0,478 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,075 0,270 0,255 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,144 0,193 0,198 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,137 0,229 0,227 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 12,465 5,103 4,159 6,891 70,96 69,79 66,89 45,17 % Ức chế 0,569 0,449 0,499 11,71 IC50 (M) CUR.10.6 (T6) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,199 0,431 0,369 0,503 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,223 0,440 0,429 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,195 0,426 0,403 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,206 0,432 0,401 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxii 0,553 0,579 0,545 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh SD 0,472 5,549 2,189 2,365 % Ức chế 3,210 0,936 4,391 4,227 56,41 43,01 41,55 40,08 81,96 IC50 (M) CUR.10.7 (T7) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,192 0,286 0,253 0,537 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,205 0,334 0,299 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,168 0,390 0,383 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,188 0,336 0,312 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 3,978 6,867 9,621 6,922 60,08 55,63 54,49 33,97 % Ức chế 0,602 0,663 0,601 20,36 IC50 (M) CUR.10.8 (T8) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10(M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,186 0,317 0,314 0,466 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,194 0,357 0,294 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,192 0,328 0,317 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,191 0,334 0,309 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 0,882 2,726 1,825 3,958 59,59 55,98 54,97 49,89 % Ức chế 0,486 0,416 0,456 10,25 IC50 (M) CUR.10.9 (T9) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,184 0,226 0,237 0,559 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,116 0,243 0,260 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,158 0,244 0,243 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,153 0,237 0,247 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxiii 0,520 0,669 0,583 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh SD 0,472 5,549 2,189 2,365 % Ức chế 7,272 1,335 1,741 8,436 67,64 68,69 63,97 35,92 16,29 IC50 (M) CUR.11.1 (T10) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,204 0,454 0,414 0,689 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,162 0,446 0,460 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,214 0,465 0,496 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,193 0,455 0,457 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 5,848 1,258 5,998 2,117 59,03 40,02 33,33 22,16 % Ức chế 0,727 0,708 0,708 78,68 IC50 (M) CUR.11.2 (T11) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,211 0,449 0,464 0,653 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,204 0,407 0,480 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,177 0,380 0,472 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,197 0,412 0,472 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 3,805 4,587 1,168 1.262 58,18 45,69 31,09 27,07 % Ức chế 0,661 0,676 0,663 60,50 IC50 (M) CUR.11.3 (T12) Nồng độ (M) DMSO 100 (M) DMSO 50 (M) DMSO 25 (M) DMSO 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,217 0,343 0,538 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,213 0,390 0,521 0,710 0,724 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,192 0,279 0,494 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,207 0,337 0,518 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 2,846 7,350 3,238 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxiv 0,655 0,696 4,008 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh % Ức chế 56,06 24,42 55,54 23,43 44,13 IC50 (M) CUR.11.4 (T13) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 Lần 0,578 0,799 0,685 Lần 0,588 0,715 TB 0,480 SD 0,472 Nồng độ (M) 100 50 25 10 0,108 0,236 0,351 0,543 0,932 0,108 0,181 0,344 0,700 0,909 0,106 0,265 0,306 0,758 0,685 0,910 0,107 0,227 0,334 5,549 2,189 2,365 0,245 5,629 3,534 3,047 77,25 70,05 51,28 36,91 % Ức chế 0,581 0,597 0,574 23,68 IC50 (M) CUR.11.5 (T14) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,127 0,212 0,216 0,488 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,184 0,277 0,277 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,125 0,270 0,216 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,145 0,253 0,237 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 7,100 4,707 5,140 3,225 69,20 66,67 65,48 49,35 % Ức chế 0,464 0,430 0,461 10,32 IC50 (M) CUR.11.6 (T15) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,125 0,480 0,430 0,763 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,156 0,425 0,494 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,124 0,345 0,476 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxv 0,730 0,717 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 0,737 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,135 0,416 0,467 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 3,856 8,956 4,817 2,661 71,39 45,07 31,87 19,02 % Ức chế 59,08 IC50 (M) CUR.11.7 (T16) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,085 0,219 0,246 0,716 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,049 0,227 0,299 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,078 0,247 0,340 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,071 0,231 0,295 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 4,045 1,903 6,878 9,212 85,02 69,57 56,92 29,88 % Ức chế 0,648 0,549 0,638 20,28 IC50 (M) CUR.11.8 (T17) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50(M) 25(M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,256 0,318 0,203 0,508 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,188 0,183 0,274 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,148 0,255 0,310 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,197 0,252 0,263 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 11,572 8,912 7,946 3,621 58,18 66,80 61,69 40,41 % Ức chế 0,574 0,544 0,542 15,64 IC50 (M) CUR.11.9 (T18) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,157 0,073 0,098 0,557 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,150 0,111 0,117 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,135 0,169 0,077 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxvi 0,602 0,540 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 0,566 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,147 0,117 0,098 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 2,382 6,378 2,920 3,519 68,77 84,52 85,77 37,76 % Ức chế 12,93 IC50 (M) CUR.12.1 (T19) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,234 0,318 0,334 0,664 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,169 0,332 0,319 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,179 0,353 0,313 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,194 0,334 0,322 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 7,418 2,324 1,579 4,617 58,88 55,94 52,98 31,72 % Ức chế 0,619 0,580 0,621 22,10 IC50 (M) CUR.12.2 (T20) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50(M) 25(M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,330 0,684 0,748 0,872 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,236 0,644 0,706 0,980 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,313 0,704 0,689 0,975 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,293 0,677 0,715 0,942 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 10,616 4,030 4,432 6,687 37,90 10,69 -4,28 -3,62 % Ức chế > 100 IC50 (M) CUR.12.3 (T21) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25(M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,186 0,267 0,274 0,597 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,144 0,250 0,372 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxvii 0,636 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 0,571 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,070 0,217 0,325 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,133 0,244 0,324 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 12,447 3,354 7,153 3,590 71,74 67,77 52,74 33,89 % Ức chế 0,601 22,40 IC50 (M) CUR.12.4 (T22) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,331 0,623 0,628 0,970 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,260 0,594 0,674 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,325 0,522 0,692 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,305 0,579 0,665 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 8,345 6,861 4,817 9,444 2,97 - % Ức chế 35,29 23,57 0,819 0,966 0,918 0,98 > 100 IC50 (M) CUR.12.5 (T23) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 Lần 0,578 0,799 0,685 Lần 0,588 0,715 TB 0,480 SD 0,472 Nồng độ (M) 50 25 10 0,114 0,253 0,275 0,616 0,932 0,117 0,195 0,325 0,700 0,909 0,091 0,211 0,250 0,758 0,685 0,910 0,107 0,219 0,284 5,549 2,189 2,365 3,015 3,952 5,574 1,524 77,25 71,06 58,62 33,63 % Ức chế 100 0,589 0,606 0,604 18,87 IC50 (M) CUR.12.6 (T24) Lần DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 0,591 0,761 0,670 0,888 Nồng độ (M) 100 0,202 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxviii 50 25 10 0,413 0,452 0,673 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 0,640 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,161 0,521 0,426 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,188 0,429 0,454 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,184 0,454 0,444 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 4,417 7,689 2,279 3,739 61,07 40,11 35,17 25,94 % Ức chế 0,708 0,674 77,31 IC50 (M) CUR.12.7 (T25) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 Lần 0,578 0,799 0,685 Lần 0,588 0,715 TB 0,480 SD 0,472 Nồng độ (M) 50 25 10 0,075 0,256 0,323 0,610 0,932 0,084 0,225 0,257 0,700 0,909 0,097 0,292 0,314 0,758 0,685 0,910 0,085 0,257 0,298 5,549 2,189 2,365 2,344 4,424 5,224 4,483 81,91 66,05 56,48 38,14 % Ức chế 100 0,541 0,537 0,563 18,76 IC50 (M) CUR.12.8 (T26) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 Lần 0,578 0,799 0,685 Lần 0,588 0,715 TB 0,480 SD 0,472 Nồng độ (M) 50 25 10 0,145 0,400 0,583 0,766 0,932 0,156 0,412 0,516 0,700 0,909 0,176 0,426 0,574 0,758 0,685 0,910 0,159 0,412 0,558 5,549 2,189 2,365 3,331 1,717 5,307 3,468 66,30 45,60 18,58 13,23 % Ức chế 100 0,825 0,777 0,789 55,47 IC50 (M) CUR.12.9 (T27) Lần Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 0,591 0,761 0,670 0,888 0,153 0,216 0,220 0,627 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxxxix Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 0,590 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,118 0,182 0,202 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,112 0,259 0,320 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,128 0,219 0,248 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 4,693 5,091 9,278 3,089 72,94 71,15 63,88 31,76 % Ức chế 0,645 0,621 17,45 IC50 (M) CUR.13.1 (T28) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 Lần 0,578 0,799 0,685 Lần 0,588 0,715 TB 0,480 SD 0,472 Nồng độ (M) 100 50 25 10 0,093 0,233 0,326 0,682 0,932 0,106 0,219 0,288 0,700 0,909 0,091 0,236 0,318 0,758 0,685 0,910 0,097 0,229 0,311 5,549 2,189 2,365 1,726 1,197 2,924 3,718 79,51 69,79 54,63 22,11 % Ức chế 0,746 0,697 0,708 22,25 IC50 (M) CUR.13.2 (T29) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,761 0,670 0,888 0,144 0,217 0,398 0,775 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,101 0,195 0,278 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,151 0,212 0,317 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,132 0,208 0,331 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 5,738 1,521 8,934 5,438 72,02 72,60 51,67 21,03 % Ức chế 0,697 0,683 0,718 23,69 IC50 (M) CUR.13.3 (T30) Lần Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 0,591 0,761 0,670 0,888 0,179 0,208 0,411 0,600 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxl Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 0,676 Lần 0,578 0,799 0,685 0,932 0,178 0,348 0,475 Lần 0,588 0,715 0,700 0,909 0,181 0,321 0,482 TB 0,480 0,758 0,685 0,910 0,179 0,292 0,456 SD 0,472 5,549 2,189 2,365 0,324 9,798 5,711 4,475 61,99 61,48 33,42 28,96 % Ức chế 0,662 0,646 37,67 IC50 (M) CUR.13.4 (T31) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,734 0,637 0,888 0,153 0,169 0,288 0,444 Lần 0,578 0,736 0,725 0,932 0,092 0,203 0,180 Lần 0,588 0,677 0,632 0,909 0,137 0,230 0,249 TB 0,480 0,716 0,665 0,910 0,127 0,201 0,239 SD 0,472 4,680 7,868 2,365 6,703 4,270 8,226 5,752 73,01 71,94 64,03 49,19 % Ức chế 0,417 0,525 0,462 10,66 IC50 (M) CUR.13.5 (T32) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,734 0,637 0,888 0,127 0,224 0,285 0,478 Lần 0,578 0,736 0,725 0,932 0,122 0,231 0,217 Lần 0,588 0,677 0,632 0,909 0,120 0,203 0,276 TB 0,480 0,716 0,665 0,910 0,123 0,220 0,260 SD 0,472 4,680 7,868 2,365 0,764 2,036 5,556 2,736 73,93 69,34 60,97 44,64 % Ức chế 0,532 0,500 0,504 14,14 IC50 (M) CUR.13.6 (T33) Lần Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 0,591 0,734 0,637 0,888 0,119 0,243 0,407 0,519 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxli Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Lần 0,578 Lần 0,588 TB 0,480 SD 0,472 0,736 0,725 0,677 0,632 0,716 0,665 4,680 7,868 0,563 0,932 0,148 0,209 0,312 0,909 0,143 0,268 0,369 0,910 0,137 0,240 0,363 2,365 3,286 4,137 7,192 2,663 71,03 66,45 45,42 41,44 % Ức chế 0,516 0,533 29,38 IC50 (M) CUR.13.7 (T34) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,734 0,637 0,888 0,145 0,343 0,319 0,670 Lần 0,578 0,736 0,725 0,932 0,093 0,415 0,345 Lần 0,588 0,677 0,632 0,909 0,129 0,363 0,440 TB 0,480 0,716 0,665 0,910 0,122 0,374 0,368 SD 0,472 4,680 7,868 2,365 5,645 5,192 9,581 1,581 74,07 47,78 44,62 28,12 % Ức chế 0,653 0,639 0,654 57,67 IC50 (M) CUR.13.8 (T35) Nồng độ (M) DMSO DMSO DMSO DMSO 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,734 0,637 0,888 0,252 0,375 0,311 0,620 Lần 0,578 0,736 0,725 0,932 0,213 0,269 0,333 Lần 0,588 0,677 0,632 0,909 0,170 0,351 0,349 TB 0,480 0,716 0,665 0,910 0,212 0,332 0,331 SD 0,472 4,680 7,868 2,365 8,693 7,765 2,870 3,139 55,14 53,64 50,19 27,99 % Ức chế 24,84 IC50 (M) CUR.13.9 (T36) DMSO DMSO DMSO DMSO Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxlii Nồng độ (M) 0,668 0,677 0,655 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 100 (M) 50 (M) 25 (M) 10 (M) 100 50 25 10 Lần 0,591 0,734 0,637 0,888 0,174 0,259 0,193 0,611 Lần 0,578 0,736 0,725 0,932 0,140 0,163 0,186 Lần 0,588 0,677 0,632 0,909 0,094 0,215 0,231 TB 0,480 0,716 0,665 0,910 0,136 0,213 0,204 SD 0,472 4,680 7,868 2,365 8,509 6,713 3,609 3,325 71,18 70,31 69,39 31,95 % Ức chế 15,91 IC50 (M) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PLxliii 0,591 0,655 0,619