Khám phá chất có khả năng gắn kết trên virus zika từ các hợp chất thiên nhiên

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG KHÁM PHÁ CHẤT CĨ KHẢ NĂNG GẮN KẾT TRÊN VIRUS ZIKA TỪ CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN Mã số: ………………… Chủ nhiệm đề tài: TS Nguyễn Thụy Việt Phương Tp Hồ Chí Minh, 09/ 2018 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG KHÁM PHÁ CHẤT CĨ KHẢ NĂNG GẮN KẾT TRÊN VIRUS ZIKA TỪ CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN Mã số:…………………… Chủ nhiệm đề tài (ký, họ tên) TS Nguyễn Thụy Việt Phương Tp Hồ Chí Minh, 09/ 2018 ĐHYD-TV/QT.12/BM.02 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc GIẤY THỎA THUẬN Về việc cho phép HTTV số hóa, cơng khai khai thác liệu điện tử tồn văn Tên tơi là: Nguyễn Thụy Việt Phương Là tác giả tài liệu: Khám phá chất có khả gắn kết virus Zika từ hợp chất thiên nhiên Loại tài liệu: báo cáo cho đề tài nghiên cứu khoa học cấp trường Tôi Hệ thống Thư viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh thỏa thuận nội dung sau: Tơi hoàn toàn đồng ý cho phép Hệ thống Thư viện số hóa, cơng khai khai thác liệu điện tử tồn văn tài liệu nhằm mục đích phục vụ nghiên cứu khoa học, giảng dạy học tập Nhà trường Tôi cam kết khiếu nại liên quan đến tài liệu Nếu sai, tơi hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật./ Thành phố Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm …… Người nộp tài liệu (ký, ghi rõ họ tên) Nguyễn Thụy Việt Phương Danh sách thành viên tham gia nghiên cứu đề tài TS DS Nguyễn Thụy Việt Phương Sinh viên Huỳnh Thị Kim Chi Sinh viên Đinh Thị Oanh MỤC LỤC Trang Mở đầu Tổng quan 2.1 Virus Zika 2.2 Nghiên cứu khả gắn kết in silico Phƣơng pháp nghiên cứu 3.1 Đối tượng nghiên cứu 15 3.2 Phần cứng phần mềm 15 3.3 Cơ sở liệu 15 3.4 Quy trình gắn kết phân tử (molecular docking) 18 Kết bàn luận 4.1 Xác định protein mục tiêu vị trí gắn ligand protein 24 4.2 Sàng lọc chất có khả gắn kết với virus Zika 32 4.3 Chọn lựa chất gắn kết tiềm virus Zika 44 Kết luận đề nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 47 DANH SÁCH CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang 2-1 Các thuốc thử nghiệm kháng virus Zika 2-2 Khả kháng virus nhóm chất tiềm từ thiên nhiên 12 3-1 Thông số sử dụng tái gắn kết phân tử cho protein NS3 (PDB 20 id: 5MFX, 5GJB) NS5 (PDB id: 5KQR, 5WXB) 3-2 Thông số sử dụng docking mù cho protein NS1 (PDB id: 23 5K6K) NS2B-NS3 (PDB id: 5GJ4) 4-1 Số lượng, mã protein ngân hàng mã protein lựa chọn 24 4-2 Những acid amin tạo nên vùng gắn NS1 (PDB id: 5K6K) 26 4-3 Những acid amin tạo nên vùng gắn NS2B-NS3 (PDB id: 27 5GJ4) 28 4-4 Những acid amin tạo nên vùng gắn NS3 cấu trúc 5MFX 28 4-5 Những acid amin tạo nên vùng gắn NS3 cấu trúc 5GJB 29 4-6 Những acid amin tạo nên vùng gắn NS5 cấu trúc 5KQR 30 4-7 Những acid amin tạo nên vùng gắn NS5 cấu trúc 5WXB 32 4-8 Năng lượng gắn kết (kcal.mol-1) nhóm chất thử 34 nghiệm kháng virus Zika 4-9 Năng lượng gắn kết (kcal.mol-1) nhóm chất tiềm từ 39 thiên nhiên 4-10 Các chất gắn kết tiềm virus Zika 45 DANH SÁCH CÁC HÌNH STT Tên hình sơ đồ 2-1 Cấu trúc gen virus thuộc họ Flaviviridae 2-2 Cấu trúc hạt virus thuộc họ Flaviviridae 2-3 Công thức cấu tạo chất tiềm từ thiên nhiên kháng virus 14 3-1 Công thức cấu tạo chất thử nghiệm kháng Zika 17 3-2 Sơ đồ quy trình tổng quát thực docking 18 3-3 Cấu trúc protein NS1 (A Pdb id: 5K6K), NS2B-NS3 (B Pdb 22 Trang id: 5GJ4), NS3 (C Pdb id: 5MFX, D Pdb id: 5GJB), NS5 (E Pdb id: 5KQR), F Pdb id: 5WXB) sau xử lý 4-1 Những vị trí gắn ligand NS1 (PDB id: 5K6K) 25 4-2 Khoang gắn kết acid amin tạo thành khu vực gắn kết 25 Clofazimin với NS1 4-3 Những vị trí gắn ligand NS2B-NS3 (PDB id: 5GJ4) 26 4-4 Khoang gắn kết acid amin tạo thành khu vực gắn kết 27 Apigenin với NS2B-NS3 4-5 Những vị trí gắn ligand NS3 (PDB id: 5MFX) 28 4-6 Khoang gắn kết acid amin tạo thành khu vực gắn kết 28 Catechin với NS3 (PDB id: 5MFX) 4-7 Những vị trí gắn ligand NS3 (PDB id: 5GJB) 29 4-8 Khoang gắn kết acid amin tạo thành khu vực gắn kết 29 Niclosamid với NS3 (PDB id: 5GJB) 4-9 Những vị trí gắn ligand NS5 (PDB id: 5KQR) 30 4-10 Khoang gắn kết acid amin tạo thành khu vực gắn kết 30 Baicalein với NS5 (PDB id: 5KQR) 4-11 Những vị trí gắn ligand NS5 (PDB id: 5WXB) 31 4-12 Khoang gắn kết acid amin tạo thành khu vực gắn kết 31 Curcumin với NS5 (PDB id: 5WXB) 4-13 Cấu dạng re-docking ligand SAM (C) SAH (D) đồng kết tinh với protein NS5 (PDB id: 5KQR 5WXB) 32 4-14 Vị trí gắn tương tác Clofazimin protein NS1 35 4-15 Vị trí gắn tương tác Kitasamycin protein NS2B-NS3 36 4-16 Vị trí gắn tương tác Lovastatin protein NS3 (Pdb id: 36 5MFX) 4-17 Vị trí gắn tương tác Emricasan protein NS5 (Pdb id: 37 5KQR) 4-18 Tương tác Ribavirin (A) 5-fluorouracil (B) với protein 38 NS5 4-19 Vị trí tương tác Geraniin protein NS5 (PDB id: 5KQR) 40 4-20 Vị trí tương tác Acid chebulagic protein NS5 (Pdb id: 41 5KQR) 4-21 Vị trí tương tác Epigallocatechin gallat protein NS5 42 (Pdb id: 5KQR) 4-22 Vị trí tương tác Nasarin protein NS5 (Pdb id: 5KQR) 43 4-23 Vị trí tương tác Nimbolid protein NS5 (Pdb id: 5KQR) 44 Danh mục chữ viết tắt Từ viết tắt Tên đầy đủ Ala Alanin Arg Arginin Asn Asparagin Asp Aspartic acid Cys Cystein Gln Glutamin Glu Glutamic acid Gly Glycin GP Glycoprotein HBA Hydrogen Bond Acceptor (Nhóm nhận liên kết hydro) HBD Hydrogen Bond Donor (Nhóm cho liên kết hydro) His Histidin Ile Isoleucin Leu Leucin Lys Lysin M Molecular Weight (Khối lượng phân tử) Met Methionin NP Nucleoprotein Phe Phenylalanin Pro Prolin RMSD Root Mean Square Deviation (căn bậc hai bình phương độ lệch trung bình) Ser Serin Thr Threonin Trp Tryptophan Tyr Tyrosin Val Valin THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG Thông tin chung ‒ Tên đề tài: Khám phá chất có khả gắn kết virus Zika từ hợp chất thiên nhiên ‒ Mã số: ‒ Chủ nhiệm đề tài: TS Nguyễn Thụy Việt Phương ‒ Điện thoại: 0919 52 07 08 Email: ntvphuong@ump.edu.vn ‒ Đơn vị quản lý chuyên môn (Khoa, Tổ môn): Bộ môn Công Nghệ Thông Tin Dược – Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp.HCM ‒ Thời gian thực hiện: 09/2017 đến 09/2018 Mục tiêu Chọn lọc chất gắn kết tốt virus Zika từ hợp chất tự nhiên thông qua nghiên cứu in silico Nội dung ‒ Xác định protein mục tiêu thụ thể tác động cho trình nghiên cứu thuốc kháng virus Zika ‒ Khảo sát khả gắn kết chất protein virus Zika sử dụng phương pháp gắn kết phân tử (molecular docking) ‒ Chọn lựa chất gắn kết tốt cho nhóm chất để chọn lọc chất tiềm cho thử nghiệm ức chế virus Kết đạt đƣợc (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng, ) - Các protein mục tiêu thụ thể quan trọng cho trình khám phá thuốc kháng virus Zika - Các chất gắn kết tốt protein quan trọng virus Zika - Các chất tiềm cho thử nghiệm ức chế virus Zika Kết chất thu đưa vào thử nghiệm virus Zika với hy vọng tìm chất có khả ức chế virus dẫn đến sử dụng làm chất khởi nguồn điều trị bệnh virus Zika gây 47 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Đề tài thực mục tiêu đề - Xác định protein mục tiêu NS1 (PDB id: 5K6K), NS2B-NS3 (PDB id: 5GJ4), NS3 (PDB id: 5MFX, 5GJB), NS5 (PDB id: 5KQR, 5WXB) - Xác định vị trí gắn thông qua phương pháp docking mù (blind docking) protein có cấu trúc khơng có ligand đồng kết tinh NS1 NS2B-NS3 Phương pháp docking mù cho kết vị trí gắn NS1 (trong A1, A2 vị trí thường ligand gắn nhất) vị trí gắn NS2B-NS3 (trong B1, B5 vị trí thường ligand gắn nhất) Đối với protein NS3 NS5 có cấu trúc có ligand đồng kết tinh, cấu trúc xác định vị trí gắn Trong C1, D1 vị trí thường ligand gắn NS3 E1, F1 vị trí thường ligand gắn NS5 - Quá trình sàng lọc tiến hành nhóm chất nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika nhóm chất tiềm từ thiên nhiên Ở nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika, kết docking dao động từ (-4,2 kcal.mol-1 đến -9,5 kcal.mol-1) Trong đó, Clofazimin chất có điểm số docking tốt (9,5 kcal.mol-1) Ở nhóm chất tiềm từ thiên nhiên, kết docking dao động từ (-5,0 kcal.mol-1 đến -11,0 kcal.mol-1) Trong đó, Geraniin chất có điểm số docking tốt (-11,1 kcal.mol-1) chất cho kết docking tốt nhóm ligand khảo sát Ngồi ra, Acid chebulagic, Epigallocatechin gallat, Nimbolid Nasarin chất tiềm thông qua lượng gắn kết (-8,6 kcal.mol-1 đến -9,6 kcal.mol-1) Tuy nhiên, dựa theo quy luật Lipinski có hai chất Epigallocatechin gallat Nimbolid thỏa mãn tiêu chuẩn làm thuốc Trong khuôn khổ đề tài, Epigallocatechin gallat chất tiềm (đã đánh giá dựa quy luật lọc Lipinski) đem thử nghiệm hoạt tính kháng virus Zika Từ chất sử dụng làm chất khởi nguồn, sau tối ưu hóa chất khởi nguồn để thiết kế dẫn xuất có hoạt tính sinh học mạnh hơn, chọn lọc phục vụ cho nghiên cứu thuốc ức chế loại virus nguy hiểm 48 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Vũ Đức Duy (2017), Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, tập 21, số 1, tr 23 Thái Khắc Minh, Võ Vân Anh, Nguyễn Đắc Chí (2011), “ Mơ hình in silico dự đốn hoạt tính kháng sốt rét”, Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 15, phụ 1, tr 395-405 Ngô Vân Thu, Trần Hùng (2011), Dược liệu học 1, NXB Y học, Hà Nội, tr 33 Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương (2014), Hóa dược 1, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, tr 8-88 Tiếng Anh Ahmad AL, Dowsett AB, Tyrrell DA (1987), “Studies of rhinovirus resistant to an antiviral chalcone”, Antiviral Res., 8(1), 27-39 Alzohairy MA (2016), “Therapeutics Role of Azadirachta indica (Neem) and Their Active Constituents in Diseases Prevention and Treatment”, Evid Based Complement Alternat Med Bollati M, Alvarez K, Assenberg R, Baronti C, Canard B, Cook S (2010), “Structure and functionally in flavivirus NS-protein: perspectives for drug design”, Antiviral Res, 87(2), 125-148 Brady GP, Jr, Stouten PF (2000), “Fast prediction and visualization of protein binding pockets with PASS”, J Comput Aided Mol Des, 14(4), 383–401 Choi HJ, Song JH, Park KS, Baek SH (2010), “In vitro anti-enterovirus 71 activity of gallic acid from Woodfordia fruticosa flowers”, Lett Appl Microbiol, 50, 438–440 10 Coloma J, Jain R, Rajashankar KR, Garcia-Sastre A, Aqqarwal AK (2016), “Structures of NS5 Methyltransferase from Zika Virus”, Cell Rep, 16(12), 49 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 3097-3102 11 Coupez, B and R.A.Lewis (2006), “Docking and scoring theoretically easy, practically impossible?”, Curr Med Chem, 13(25), 2995-3003 12 Crance J.M (2003), “Interferon, ribavirin, 6-azauridine and glycyrrhizin: antiviral compounds active against pathogenic flaviviruses”, Antiviral Res, 58(1), 73-79 13 Echtman MM, Har-Noy O, Bar-Yishay I, Fishman S, Adamovich Y, Shaul Y (2010), “Curcumin inhibits hepatitis B virus via down-regulation of the metabolic coactivator PGC-1alpha”, FEBS Lett, 584, 2485–2490 14 Giguère JF (2004), “Tremblay MJ: Statin compounds reduce human immunodeficiency virus type replication by preventing the interaction between virion-associated host intercellular adhesion molecule and its natural cell surface ligand LFA-1”, J Virol, 78(21), 12062–12065 15 Güclü-Üstündağ, Ö and G Mazza (2007), “Saponins: properties, applications and processing”, Critical reviews in food science and nutrition, 47(3), 231258 16 Heor Biol (2013), “Molecular docking studies for the identification of novel melatoninergic inhibitors for acetylserotonin-O- methyltransferase using different docking routines”, TBiomed, 10 (63), 1186-1742 17 Ho HY, Cheng ML, Weng SF, Leu YL, Chiu DT ( 2009), “Antiviral effect of epigallocatechin gallate on enterovirus 71”, J Agric Food Chem, 57, 6140– 6147 18 Honglian Tian, Xiaoyun Ji, Xiaoyun Yang, Zhongxin Zhang, Zuokun Lu, Kaillin Yang, Cheng Chen, Qi Zhao, Heng Chi, Zhongyu Mu, Wei Xie, Zefang Wang, Huiqiang Lou, Haitao Yang, Zihe Rao (2016), “Structural basis of Zika virus helicase in recognizing its substrates”, Protein Cell, 7(8), 562– 570 19 Hongliang Tian, Xiaoyun Ji, Xiaoyun Yang, Wei Xie, Kailin Yang, Cheng Chen, Chen Wu, Heng Chi, Zhongyu Mu, Zefang Wang, Haitao Yang (2016), 50 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh “The crystal structure of Zika virus helicase: basis for antiviral drug design”, Protein and cell, (6), 450-454 20 Kannadasan (2016), “Anti-viral Activity of Neem Over Zika Virus Using Autodocking”, I J C T A, 9(26), 307-314 21 Kastenholz MA, Pastor M, Cruciani G, Haaksma EE, Fox T GRID/CPCA (2000): “A new computational tool to design selective ligands”, J Med Chem, 43(16), 3033–3044 22 Keivan, Boon-Teong Teoh, Sing-Sin Sam, Pooi-Fong Wong, Mohd Rais Mustafa, Sazaly AbuBakar (2011), “Antiviral activity of four types of bioflavonoid against dengue virus type-2”, Virol J, 560 23 Kitchen DB, Decornez H, Furr JR, Baiorath J (2004), “Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications”, Nat Rev Drug Discov, 3(11), 935-949 24 Kudo E, Taura M, Matsuda K, Shimamoto M, Kariya R, Goto H, et al (2013), “Antiviral natural products and herbal medicines”, Bioorg Med Chem Lett, 23, 606–609 25 Levitt DG, Banaszak LJ POCKET (1992), “A computer graphics method for identifying and displaying protein cavities and their surrounding amino acids”, J Mol Graph, 10(4), 229–234 26 Liang-Tzung Lin, Wen-Chan Hsu, Chun-Ching Lin (2014), “Antiviral Natural Products and Herbal Medicines”, J.Tradit Complement Med, 4(1), 24-35 27 Lin LT, Chen TY, Lin SC, Chung CY, Lin TC, Wang GH, et al (2013), “Broad-spectrum antiviral activity of chebulagic acid and punicalagin against viruses that use glycosaminoglycans for entry”, BMC Microbiol, 187 28 Low JS, Wu KX, Chen KC, Ng MM, Chu JJ (2011), “Narasin, a novel antiviral compound that blocks dengue virus protein expression”, Antivir Ther, 1203–1218 29 Lv X, Qiu M, Chen D, Zheng N, Jin Y, Wu Z (2014), “Apigenin inhibits enterovirus 71 replication through suppressing viral IRES activity and 51 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh modulating cellular JNK pathway”, Antiviral Res, 109, 30-41 30 Meng, X.Y (2011), “Molecular Docking: A powerful approach for structurebased drug discovery”, Curr Comput Aided Drug Des, 7(2), 146-157 31 Mezei M (2003), “A new method for mapping macromolecular topography”, J Mol Graph Model, 21(5), 463–472 32 Nitsche C, Holloway S, Schimeister T, Klein CD (2014), “Biochemistry and medicinal chemistry of the dengue virus protease”, Chem Rev, 114, 1134811381 33 Oleg Trott and Arthur J Olson (2010), “AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading”, J Comput Chem, 31(2), 455-461 34 Ozcelik B, Kartal M, Orhan I (2011), “Cytotoxicity, antiviral and antimicrobial activities of alkaloids, flavonoids, and phenolic acids”, Pharm Biol, 49(4), 396-402 35 Pascoalino BS, Courtemanche G, Cordeiro MT, Gil LH, Freitas-Junior L (2016), “Zika antiviral chemotherapy: identification of drugs and promising starting points for drug discovery from an FDA-approved library”, F1000Res, 5, 2523 36 Sahoo M, Jena L, Daf S, Kumar S (2016), “Virtual Screening for Potential Inhibitors of NS3 Protein of Zika Virus”, Genomics Inform, 14(3), 104-111 37 Schnitzler, P, et al (2010), “Antiviral activity and mode of action of propolis extracts and selected compounds”, Phytother Res, 24(1), 20-28 38 Shiryaev SA, Cheltsov AV, Gawlik K, Ratnikov BI, Strongin AY (2011) “Virtual ligand screening of the national cancer institute (NCI) compound library leads to the allosteric inhibitory scaffolds of the West Nile virus NS3 proteinase”, Assay Drug Dev Technol, 9(1), 69-78 39 Song JM, Lee KH, Seong BL (2005), “Antiviral effect of catechins in green tea on influenza virus”, Antiviral Res 68(2), 66-74 40 Xu X, Song H, Qi J, Liu Y, Wang H, Su C, Shi Y, Gao GF (2016), 52 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh “Contribution of intertwined loop to membrane association revealed by Zika virus full-length NS1 structure”, Embo J, 35(20), 2170-2178 41 Yang CM, Cheng HY, Lin TC, Chiang LC, Lin CC (2007), “The in vitro activity of geraniin and 1,3,4,6-tetra-O-galloyl-beta-D-glucose isolated from Phyllanthus urinaria against herpes simplex virus type and type infection”, J Ethnopharmacol, 110, 555–558 42 Zhou H, Wang F, Wang H, Chen C, Zhang T, Han X, Wang D, Wu C, Xie W, Wang Z, Zhang L, Wang L, Yang H (2017), “The conformational changes of Zika virus methyltransferase upon converting SAM to SAH”, Oncotarget, 8(9), 14830–14834 Trang web 43 http://consumer.healthday.com/diseases-and-conditions-information-37/zika1007/3-drugs-identified-to-potentially-fight-zika-virus-714296.html, truy cập ngày 11/3/2017 44 http://directorsblog.nih.gov/2016/09/06/treating-zika-infection, truy cập ngày 26/03/2017 45 http://htbc.stanford.edu/ISISDRAW.pdf , truy cập ngày 11/3/2017 46 http://openbabel.org/wiki/Main_Page, truy cập ngày 11/3/2017 47 http://vncdc.gov.vn/ /tinh-hinh-dich-benh-do-vi-rut-zika-cac-nuoc-tren-thegioi-giai-đoan-2015-2016, truy cập ngày 19/05/2017 48 http://vncdc.gov.vn/vi/phong-chong-vi-rut-zika/1025/nang-muc-canh-baodich-benh-do-vi-rut-zika, truy cập ngày 19/05/2017 49 http://vncdc.gov.vn/vi/tin-tuc-trong-nuoc/850/tinh-hinh-dich-benh-do virus zika, truy cập ngày 29/04/2017 50 http://vnexpress.net/virus-zika/topic-20820.html, truy cập ngày 20/05/2017 51 http://www.cdc.gov/zika/about/overview.html, truy cập ngày 20/05/2017 52 http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/gls-5700-dna-vaccine- 53 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh for-prevention-of-infection-from-zika-virus/, truy cập ngày 20/05/2017 53 http://www.hics.org.vn/hics/dich-benh, truy cập ngày 19/05/2017 54 http://www.impehcm.org.vn/noi-dung/tin-y-te/benh-do-vi-rut-zika.htm, truy cập ngày 19/05/2017 55 https://www.nature.com/search?q=The+clinically+approved+antiviral+drug+s ofosbuvir+inhibits+Zika+virus+replication+, truy cập ngày 19/05/2017 56 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5348849/, truy cập ngày 20/01/2017 57 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed15287820, truy cập ngày 9/03/2017 58 http://www.researchgate.net/publication/312318177_In_silico_screening_of_s mall_molecule_modulators_of_Zika_virus_proteins, cập ngày 9/03/2017 59 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X16319635, truy cập ngày 20/05/2017 60 http://www.uniprot.org/uniprot/Q32ZE1, truy cập 9/03/2017 61 http://www.vnu.edu.vn/ttsk/?C1654/N16302/Huong-den-mo-hinh-sang-locao-thuoc-tren-may-tinh.htm, truy cập ngày 03/06/2017 62 http://www.who.int/bulletin/online_first/16-171082/en/, truy cập ngày 29/04/2017 PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHỤ LỤC Mã số protein (PDB id) độ phân giải loại protein Zika PHỤ LỤC Tương tác chất tập sở liệu protein đích PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Mã số protein (PDB id) độ phân giải loại protein Zika Stt Tên báo PDB id Phương pháp Độ phân giải (Å) Ngày đăng Sử dụng phương pháp Molecular docking/ virtural screening Crystal structure of Zika virus NS5methyltransferase bound to S-adenosyl-Lmethionine 5WZ1 Nhiễu xạ tia X 2,51 08/03/2017 chưa Crystal structure of Zika virus NS5 methyltransferase bound to SAM and RNA analogue 5WZ2 Nhiễu xạ tia X 2,6 08/03/2017 chưa Crystal structure of Zika virus NS5 RNAdependent RNA polymerase 5WZ3 Nhiễu xạ tia X 1,8 08/03/2017 chưa Crystal structure of Zika virus NS5 RNAdependent RNA polymerase 5TIT Nhiễu xạ tia X 2,31 22/02/2017 chưa Crystal structure of Zika virus NS5 RNAdependent RNA polymerase 5U04 Nhiễu xạ tia X 1,9 22/02/2017 chưa PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Structure of Zika virus NS5 5TMH Nhiễu xạ tia X 3,28 08/02/2017 chưa Crystal structure of Zika virus NS5 methyltransferase 5M5B Nhiễu xạ tia X 2,01 28/12/2016 chưa Crystal structure of ZIKV NS5 Methyltransferase in complex with GTP and SAH 5GOZ Nhiễu xạ tia X 2,05 07/12/2016 chưa Crystal structure of ZIKV NS5 Methyltransferase in complex with GTP and SAH 5GP1 Nhiễu xạ tia X 2,44 07/12/2016 chưa 10 Crystal structure of Zika Virus NS5 protein 5TFR Nhiễu xạ tia X 3,05 12/10/2016 chưa 11 Structure of NS5 methyltransferase from Zika virus bound to Sadenosylmethionine 5KQR Nhiễu xạ tia X 1,33 14/09/2016 chưa 12 Structure of NS5 methyltransferase from Zika virus bound to Sadenosylmethionine and 7-methylguanosine-5'diphosphate 5KQS Nhiễu xạ tia X 1,5 14/09/2016 chưa 13 Zika NS3 helicase: RNA complex 5MFX Nhiễu xạ tia X 1,6 11/01/2017 chưa PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 14 Crystal structure of the Zika virus NS3 helicase 5TXG Nhiễu xạ tia X 2,05 14/12/2016 chưa 15 Crystal structure of 5K8T ZIKV NS3 helicase in complex with GTPgammar S and an magnesium ion Nhiễu xạ tia X 1,85 09/11/2016 chưa 16 Zika virus NS3 helicase in complex with ssRNA 5GJB Nhiễu xạ tia X 1,7 20/07/2016 chưa 17 Zika virus NS3 helicase in complex with ATP 5GJC Nhiễu xạ tia X 2,2 20/07/2016 chưa 18 Crystal structure of Zika virus NS3 helicase Viral protease activation mechanism 5JMT Nhiễu xạ tia X 1,8 25/05/2016 chưa 5GXJ Nhiễu xạ tia X 2,6 03/05/2017 Chưa 19 20 Zika virus nonstructural protein (NS1) 5K6K Nhiễu xạ tia X 1,89 06/07/2016 Chưa 21 Zika Virus Non5IY3 structural Protein NS1 Nhiễu xạ tia X 2,2 13/02/2016 Chưa 22 The conformational 5WXB changes of Zika virus methyltransferase upon converting SAM to SAH Nhiễu xạ tia X 1,76 17/05/2017 Chưa 23 Contribution of 5GS6 intertwined loop to membrane association revealed by Zika virus full-length NS1 structure Nhiễu xạ tia X 2,85 10/05/2016 Chưa PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 Structure of the Zika Virus NS3 Helicase 5JPS Nhiễu xạ tia X 1,78 17/05/2017 Chưa 25 Development of a Sadenosylmethionine analog that intrudes the RNA-cap binding site of Zika methyltransferase 5ULP Nhiễu xạ tia X 1,55 17/05/2017 Chưa A Mutation Identified in Neonatal Microcephaly Destabilizes Zika Virus NS1 Assembly in Vitro 5X8Y Nhiễu xạ tia X 2,82 17/05/2017 Chưa 27 Peptide-Boronic Acid 5IDK Inhibitors of Flaviviral Proteases: Medicinal Chemistry and Structural Biology Nhiễu xạ tia X 1,5 14/12/2016 Chưa 28 Crystal Structures of Unlinked NS2B-NS3 Protease from Zika 5GPI Nhiễu xạ tia X 1,58 14/12/2016 Chưa 29 Unlinked NS2B-NS3 5H4I Protease from Zika Virus in complex with a compound fragment Nhiễu xạ tia X 2,0 14/12/2016 Chưa 30 Structure of NS2BNS3 Protease from Zika Virus caught after self-cleavage 5GJ4 Nhiễu xạ tia X 1,84 26/10/2016 Chưa 31 Crystal structure of 5T1V Zika virus NS2B-NS3 protease in apo-form Nhiễu xạ tia X 3,1 07/09/2016 Chưa 32 Crystal structure of 5LC0 Zika virus NS2B-NS3 protease in complex with a boronate inhibitor Nhiễu xạ tia X 2,7 06/07/2016 Chưa PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 33 Structure of full5U0B length Zika virus NS5 Nhiễu xạ tia X 3,0 29/3/2017 Chưa 34 Structure of the NS5 methyltransferase from Zika virus and implications in inhibitor design 5GP1 Nhiễu xạ tia X 2,44 7/12/2016 Chưa 35 Structure of Zika virus NS5 RNA polymerase domain 5U0C Nhiễu xạ tia X 3,0 29/3/2017 Chưa PHỤ LỤC Tương tác chất tập sở liệu protein đích Liên kết hydro với protein nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika STT Tên NS1 NS2B-NS3 NS3 NS5 Clofazimin Ile21 Glu66, Lys107, Asn108, Asp58, Glu62 Arg462 Glu111 Kitasamycin - Glu62, Glu66, Lys107, Thr60 - - Emricasan - - Lys200, Thr201, Arg202, Asn417, Arg459, Arg462 - Ribavirin - - - Gly109 5-fluorouracil - - - Ser56, Arg84 PHA960509 - - - Lys61, Trp87, Asp146 Lovastatin - - Gly199, Lys200, Asn417, Arg462 - Sofosbuvir - Asp58, Thr60, Arg105 - - Niclosamid - - - Ser56, Lys61, Arg84, Arg86, Lys182 PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Liên kết hydro với protein nhóm chất tiềm từ thiên nhiên STT Tên NS1 NS2B-NS3 NS3 NS5 Geraniin - - - Gly109, Lys105, Thr104, Lys182, Ser150 Acid chebulagic - - - Arg84, Thr104, Gly109, Glu111, Lys182, Glu218 Epigallocatechin gallat Tyr22, Arg31, His158 Asp58, Glu62, Glu66, Lys107, Asn108 Gly199, Lys200, Thr201, Gly415 Val35, Arg57, Arg213, Ser215 Nasarin - - - Ser56, Lys56, Gly81 Nimbolid - - - Thr104, Gly148, Glu149 Baicalein - - Gly197, Gly199, Lys200, Arg459 - Epicatechin - - - Arg57, Gly85, Gly86, Trp87, Glu218 Nimbin - - - Ser56, Ser150, Lys182 Chalcon - - Ala198, Gly199, Lys200 - 10 Acid gallic - - - Ser56, Arg84, Gly85, Gly86, Trp87, Asp146 11 Chrysin Arg261, Thr293, Arg314, Glu334 - - 12 Coumarin Ser61 - - - 13 Curcumin Lys189 - - - 14 Quercerin - - Ala198, Gly199, Lys200 - 15 Epiafzelechin - - Gly199, Lys200, - PL - Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Asn417 16 Apigenin - - 17 Catechin - Ser33, Gln35, Arg55, Gly61 Gly197, Gly199, Lys200, Arg459, Gln455 - - ... lọc chất gắn kết tốt virus Zika từ hợp chất tự nhiên, đề tài “Nghiên cứu khả gắn kết virus Zika hợp chất có nguồn gốc tự nhiên? ?? thực Kết chất thu đưa vào thử nghiệm virus Zika với hy vọng tìm chất. .. - Các protein mục tiêu thụ thể quan trọng cho trình khám phá thuốc kháng virus Zika - Các chất gắn kết tốt protein quan trọng virus Zika - Các chất tiềm cho thử nghiệm ức chế virus Zika Kết chất. .. HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG KHÁM PHÁ CHẤT CĨ KHẢ NĂNG GẮN KẾT TRÊN VIRUS ZIKA TỪ CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN Mã số:…………………… Chủ nhiệm đề tài