Nghiên cứu khả năng gắn kết của amantadin, rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và đột biến của virus cúm a bằng phương pháp docking

Nghiên cứu này được thực hiện nhằm ba mục tiêu: Xác định khả năng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm ra các dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; xác định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt bốn dạng đột biến đề kháng thuốc.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA AMANTADIN, RIMANTADIN VỚI CÁC CẤU TRÚC PROTEIN M2 TỰ NHIÊN VÀ ĐỘT BIẾN CỦA VIRUS CÚM A BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING Dương Văn Thọ*, Trần Thành Đạo*,Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TĨM TẮT Mở đầu mục tiêu: Virus cúm A gây nhiều dịch cúm toàn cầu Amantadin rimantadin hai thuốc điều trị bệnh cúm hiệu lực hai thuốc n|y suy giảm chủng virus đề kháng thuốc ngày lan rộng Điều đặt yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu khả ức chế amantadin v| rimantadin protein M2 tự nhiên dạng đột biến để từ ph{t triển nên dẫn chất ức chế dạng đột biến kháng thuốc Nghiên cứu n|y thực nhằm ba mục tiêu: x{c định khả gắn kết amantadin rimantadin với cấu trúc protein M2 tự nhiên số dạng đột biến; tìm dạng đột biến protein M2 có nguy đề kháng thuốc mạnh; x{c định khung cấu trúc tiềm ức chế tốt bốn dạng đột biến đề kháng thuốc Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein M2 đột biến tạo công cụ Protein Composition Tool phần mềm Sybyl-X 2.0 Các phối tử amantadin v| rimantadin dock vào protein đột biến protein dạng tự nhiên để từ x{c định dạng đột biến đề kháng thuốc Ba dạng đột biến kháng thuốc mạnh dạng đột biến kh{c xác nhận thực tế tiếp tục docking với nhóm dẫn chất nghiên cứu tác dụng ức chế protein M2 tự nhiên vài dạng đột biến để từ x{c định khung cấu trúc có khả ức chế tốt dạng đột biến Kết bàn luận: Nghiên cứu x{c định dạng protein M2 đột biến đề kháng với amantadin v| rimantadin Trong có dạng đột biến đề kháng mạnh với amantadin là: S31A, S31N, S31W dạng đột biến đề kháng mạnh với rimantadin S31N, S31W, S31T Trong số 151 dẫn chất tiến hành nghiên cứu khả gắn kết docking với dạng đột biến đề kháng mạnh amantadin, có hợp chất có giá trị điểm số docking âm đồng thời có điểm số docking tốt dạng ban đầu, dạng đột biến S31A, S31N dạng đột biến thường gặp tự nhiên V27A Khung cấu trúc chung hợp chất n|y x{c định Kết luận: Nghiên cứu góp phần dự đo{n c{c dạng đột biến kênh proton M2 virus cúm A xác định khung cấu trúc tiềm ức chế số dạng đột biến kháng thuốc mạnh để từ ph{t triển nên dẫn chất ức chế dạng đột biến sử dụng có dịch cúm xảy tương lai Từ khoá: amantadin, rimantadin, khả gắn kết, đột biến, kênh proton M2 ABSTRACT COMPUTATIONAL ASSAY OF AMANTADINE, RIMANTADINE BINDING AFFINITY WITH THE ORIGINAL AND MUTANT VERSIONS OF INFLUENZA M2 PROTEIN USING MOLECULAR DOCKING Duong Van Tho, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 397 - 402 Background and objectives: Amantadine and rimantadine have been used to inhibit M2 proton channel of influenza A virus The efficacy of these drugs has been declining in recent years as the strains of the drug-resistant *Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Chuyên Đề Dƣợc Email: thaikhacminh@ump.edu.vn 397 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 virus have become increasingly widespread This raises the need for more research into the inhibition of amantadine and rimantadine for original M2 proteins and mutant forms This study was aimed to identify commonly occurring mutations of M2 proton channel and predict potential structural framework that effectively inhibits some types of drug resistance mutations Materials and methods: Mutant forms of M2 protein are generated using the Protein Composition Tool in Sybyl-X 2.0 software Amantadine and rimantadine ligands are docked into these mutant proteins and natural forms to identify resistant mutations The three most potent drug-resistant mutants and another mutant form that have been reported are docked with derivative groups that have been studied for inhibitory effects on original M2 protein and some mutations in order to determine the structural framework which is able to effectively inhibit these types of mutations Results and discussion: Three of the most strongly resistant mutations to amantadine are S31A, S31N, S31W and three mutations that have most powerful resistance to rimantadine are S31N, S31W, and S31T Among the 151 derivatives docked with three types of amantadine-resistant mutants, eight had the best docking scores in S31W mutant form and good docking scores in original form and three mutation forms V27A, S31A, S31N The general pharmacophore of these eight compounds has been identified Conclusion: The study contributed to elucidating the inhibitory effect of amantadine and rimantadine against original and mutant versions of M2 proton channel and predicted potential structural pharmacophore that inhibits strongly resistant mutations in order to develop the new inhibitors of mutant forms of M2 proton channel of influenza A virus Keywords: amantadine, binding affinity, mutant, M2 proton channel, rimantadine dạng đột biến V27A, S31N Tuy nhiên, khả MỞ ĐẦU VÀ MỤC TIÊU ức chế dẫn chất với dạng đột Virus cúm A gây nhiều dịch cúm biến khác chƣa đƣợc nghiên cứu toàn cầu, tiêu biểu nhƣ đại dịch cúm châu Á Vì vậy, nghiên cứu khả gắn kết v|o năm 1957, đại dịch Hongkong năm 1968 v| amantadin, rimantadin với cấu trúc protein gần đ}y l| đại dịch cúm toàn cầu v|o năm 2009(6) M2 tự nhiên v| đột biến virus cúm A Hiệu lực amantadin rimantadin, hai phƣơng ph{p docking đƣợc thực với mục thuốc dùng điều trị cúm bệnh cúm A, tiêu sau đ}y: suy giảm năm gần đ}y c{c X{c định khả gắn kết amantadin chủng virus đề kháng thuốc ngày lan rộng rimantadin với cấu trúc protein M2 dạng tự Điều đặt yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nhiên dạng đột biến đƣợc tạo in silico nghiên cứu khả ức chế amantadin X{c định số dạng đột biến có khả v| rimantadin protein M2 dạng tự đề kháng mạnh amantadin rimantadin nhiên dạng đột biến để từ ph{t triển nên dẫn chất ức chế dạng đột biến X{c định khung cấu trúc số dẫn chất kháng thuốc Trong năm gần đ}y, có có khả ức chế tốt số dạng đột biến đề số dẫn chất đƣợc nghiên cứu tác kháng mạnh hai thuốc dụng ức chế kênh proton M2 dạng tự nhiên ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU nhƣ c{c dẫn chất pyrolidin đa vòng(7,8), dẫn chất Các protein M2 dạng tự nhiên đƣợc lựa chọn pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan(4,8), dẫn (1,10) (3,5,7,8,11-13) từ ngân hàng liệu Protein Data Bank chất spiran , dẫn chất adamantan , dẫn (http://www.rcsb.org) Tuy nhiên, nghiên chất spiropiperidin(1,9) dẫn chất khác(4,8,9) cứu khơng có protein có phối tử đồng Trong dẫn chất có số chất đƣợc kết tinh có cấu trúc tƣơng tự nhƣ amantadin nên nghiên cứu thêm tác dụng ức chế 398 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học cần phải đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết cơng cụ Site Finder tích hợp phần mềm MOE 2008.10 Những protein đƣợc đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết phối tử amantadin đƣợc dùng trình redocking sau với amantadin, c{c protein đƣợc đ{nh dấu khoang gắn kết phối tử rimantadin đƣợc redocking lại với rimantadin KẾT QUẢ Sau q trình redocking, protein có giá trị RMSD (Root-mean-square-deviation) không vƣợt Å ba trƣờng hợp đƣợc lựa chọn để dock với phối tử amantadin rimantadin lần lƣợt đƣợc tách từ protein M2 mã số 2KAD v| 2RLF (đ}y l| c{c protein đƣợc lấy từ Protein Data Bank) để x{c định acid amin vùng tƣơng t{c Các acid amin đƣợc g}y đột biến cách thay c{c acid amin c{c acid amin kh{c m| c{c đột biến dễ xảy tự nhiên Sau đƣợc tạo đột biến, protein đƣợc dock công cụ FlexX phần mềm LeadIT 2.1.8 để x{c định dạng đột biến có nguy đề kháng mạnh Sau đó, c{c dạng đột biến tiếp tục đƣợc dock phần mềm LeadIT 2.1.8 với 151 chất thuộc nhóm dẫn chất đƣợc nghiên cứu tác dụng ức chế kênh proton M2 tự nhiên vài dạng đột biến nhƣ V27A, S31N để từ x{c định khung cấu trúc tiềm ức chế tốt dạng đột biến protein n|y có độ phân giải 3,5 Å, vƣợt Å Các protein M2 phù hợp cho nghiên cứu Trên ngân hàng liệu Protein Data Bank, số 21 protein tìm đƣợc có protein thu đƣợc phƣơng ph{p chụp nhiễu xạ tia X Trong protein có protein 3C9J có ligand đồng kết tinh amantadin Tuy nhiên, nên không đƣợc lựa chọn Các protein lại khơng có phối tử đồng kết tinh có cấu trúc tƣơng tự chất khảo sát khả gắn kết (trong nghiên cứu amantadin rimantadin) Dùng công cụ Site Finder phần mềm MOE 2008.10 để x{c định vùng khoang gắn kết protein M2 tìm đƣợc Trong có protein 3LBW 3BKD x{c định đƣợc vị trí khoang gắn kết, protein lại có hai chuỗi nên khơng tạo thành khoang gắn kết hồn chỉnh Hai protein 3LBW 3BKD bƣớc v|o giai đoạn redocking với trƣờng hợp khác Kết redocking đƣợc thể Bảng Cả trƣờng hợp có giá trị RMSD đạt u cầu khơng vƣợt qu{ 2, hai protein 3LBW v| 3BKD phù hợp cho c{c bƣớc nghiên cứu Bảng 1: Kết redocking phối tử amantadin rimantadin với protein M2 –1 Điểm số redocking (kJ.mol ) RMSD (yêu cầu không 2Å) Amantadin Rimantadin (2) (3) (1) (2) –7,072 –7,080 –6,370 –5,651 1,7043 1,0616 1,5182 1,4173 –5,652 –5,918 –8,171 –7,895 1,5505 1,7141 1,8587 0,8719 Mã protein (1) –6,812 1,7926 –6,460 1,9619 3LBW 3BKD Kết docking amantadin rimantadin với protein M2 tự nhiên Điểm số docking amantadin rimantadin với c{c protein M2 đƣợc thể Bảng Điểm số docking dao động khoảng từ –5,383 đến –6,121 (kJ.mol–1) Chuyên Đề Dƣợc (3) –6,991 1,9701 –7,584 0,8558 amantadin từ –6,991 đến –7,584 (kJ.mol–1) rimantadin Bảng 2: Điểm số docking amantadin rimantadin với protein M2 dạng tự nhiên –1 Protein M2 3LBW 3BKD Điểm số docking (kJ.mol ) Amantadin Rimantadin –6,121 –6,991 –5,383 –7,584 399 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Kết docking amantadin với protein M2 đột biến M2 tự nhiên từ tìm c{c hợp chất tiềm ức chế c{c đột biến Các tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking Số dạng đột biến nhóm đƣợc trình bày Bảng Kết Bảng cho thấy đa số dạng đột biến nằm nhóm đột biến đề kháng mức độ thấp trung bình (mức độ từ 10 – 20% 20 – 40%, chiếm tỷ lệ 48,15%), dạng đột biến đề kháng 40% chiếm tỷ lệ thấp (11/54 đột biến, chiếm 20,37%) Trong có dạng đột biến đề kháng mạnh (chiếm tỷ lệ 5,56%) với phần trăm độ giảm điểm số docking 70%, l| c{c đột biến S31A (76,66%), S31N (76,68%) S31W (72,33%) protein 3LBW Kết docking rimantadin với protein M2 đột biến Bảng 3: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ giảm điểm số docking Nhóm Nhóm 1: 0% Nhóm 2: – 10% Nhóm 3: 10 – 20% Nhóm 4: 20 – 30% Nhóm 5: 30 – 40% Nhóm 6: 40 – 50% Nhóm 7: 50 – 60% Nhóm 8: 60 – 70% Nhóm 9: 70 – 80% Số dạng đột biến 3BKD 3LBW Tổng 2 10 4 10 16 3 1 3 Đột biến có phần trăm độ giảm điểm số docking nhiều protein l| đột biến S31N Điều phù hợp với thực tế đột biến S31N l| đột biến đƣợc xác nhận có tỷ lệ phổ biến kh{ cao (trên 95% c{c virus cúm A đột biến thuộc dạng đột biến S31N theo công bố Guoying Dong cộng năm 2015(2)) Đối với protein 3LBW có dạng đột biến khác có tỷ lệ giảm điểm số docking 70% S31A, S31W Đối với dạng đột biến V27A có tỷ lệ giảm điểm số docking không cao (24 – 26%) nhƣng đƣợc xác nhận thực tế chiếm tỷ lệ xuất dƣới 1% nên dạng đột biến với dạng đột biến đề kháng mạnh S31A, S31N, S31W tiếp tục đƣợc dock với 151 dẫn chất đƣợc nghiên cứu tác dụng ức chế protein 400 Tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking Số dạng đột biến nhóm đƣợc trình bày Bảng Bảng 4: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ giảm điểm số docking Nhóm Nhóm 1: 0% Nhóm 2: – 10% Nhóm 3: 10 – 20% Nhóm 4: 20 – 30% Nhóm 5: 30 – 40% Nhóm 6: 40 – 50% Nhóm 7: 50 – 60% Nhóm 8: 60 – 70% Nhóm 9: 70 – 80% Số dạng đột biến 3BKD 3LBW Tổng 2 4 7 4 8 3 Các dạng đột biến đề kháng mức độ thấp (0 – 20%) trung bình (20 – 40%) lần lƣợt chiếm tỷ lệ 18,52% (10/54 trƣờng hợp) 20,37% (11/54 trƣờng hợp), c{c dạng đột biến mức độ cao (>40%) chiếm tỷ lệ tới 50,00% (27/54 trƣờng hợp) Điều cho thấy có đột biến xảy thuốc dễ bị đề kh{ng Đối với protein 3BKD, dạng đột biến phân bố tất c{c nhóm, có đột biến đề kháng mạnh rimantadin với mức đề kháng 70% S31N (73,40%), S31T (78,12%), S31W (73,64%) Còn protein 3LBW, số lƣợng đột biến nhạy cảm nhiều v| số đột biến đề kháng mạnh rimantadin hơn, c{c đột biến đề kháng với mức độ phần trăm thấp Kết docking dạng đột biến kháng amantadin protein M2 với chất khác Tiến hành docking dạng đột biến V27A, S31A, S31N, S31W với 151 chất thuộc nhóm dẫn chất: nhóm dẫn chất pyrolidin đa vòng: 21 chất (7,8) , nhóm dẫn chất pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan: chất(4,8), nhóm dẫn chất spiran: 18 chất(1,10), nhóm dẫn chất adamantan: 75 chất(3,5, 7,8,11-13), nhóm dẫn chất Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 spiropiperidin: 18 chất(1,9), nhóm dẫn chất khác: 12 chất(4,8,9) Trong nhóm dẫn chất có hợp chất cho thấy khả gắn kết tốt với giá trị điểm số docking thấp (dƣới –10 kJ.mol–1) Nếu so với điểm số docking amantadin rimantadin với dạng tự nhiên (lần lƣợt –6,121 –7,584 kJ.mol–1) có nhiều dẫn chất cho thấy giá trị điểm số docking thấp BÀN LUẬN Đối với dạng đột biến S31W có hợp chất có khả gắn kết tốt với điểm số docking dƣới –15,000 kJ.mol–1 v| điểm số docking chất với dạng tự nhiên dƣới –10,000 kJ.mol–1 BCM-2009-48-11873-14 –1 (–18,418 kJ.mol ) BCM-2009-48-11873-18 –1 (–17,681 kJ.mol ) BCM-2009-48-11873-15 –1 (–16,427 kJ.mol ) BCM-2009-48-11873-19 –1 (–17,355 kJ.mol ) Nghiên cứu Y học Cấu trúc hợp chất đƣợc trình bày Hình Khung cấu trúc chung hợp chất đƣợc thể nhƣ Hình Khung cấu trúc đƣợc xem nhƣ l| chất khởi nguồn (lead compound) để nghiên cứu tạo dẫn chất khác có hoạt tính ức chế số dạng đột biến điểm kênh proton M2 Phƣơng ph{p nghiên cứu đƣợc đề xuất tạo hàng loạt dẫn chất khác từ khung cấu trúc này, tiến hành docking dẫn chất thu đƣợc vào dạng đột biến protein M2, từ x{c định hợp chất tiềm có khả ức chế mạnh dạng đột biến BCM-2009-48-11873-16 –1 (–17,244 kJ.mol ) JACS-2009-131-8070-7 –1 (–19,553 kJ.mol ) BCM-2009-48-11873-17 –1 (–16,082 kJ.mol ) JACS-2009-131-8070-8 –1 (–15,092 kJ.mol ) Hình 1: Cấu trúc chất có điểm số docking thấp dạng đột biến S31W giá trị điểm số docking, x{c định đƣợc dạng đột biến đề kháng mạnh với amantadin là: S31A, S31N, S31W, rimantadin Hình 2: Khung cấu trúc chung hợp chất có dạng đột biến đề kháng mạnh là: S31N, điểm số docking tốt dạng đột biến S31W, S31T, S31W, x{c định đƣợc hợp chất số X l| C hay N, Y: dị vòng nitơ N, nhóm R: 151 dẫn chất có khả ức chế tốt mạch nhánh hydrocarbon dạng đột biến S31W, đồng thời chất n|y KẾT LUẬN có tiềm ức chế tốt dạng đột biến V27A, S31A, S31N Nghiên cứu x{c định Tóm lại, nghiên cứu đạt đƣợc mục đƣợc khung cấu trúc chung hợp chất tiêu đề ra: x{c định đƣợc khả gắn kết Đ}y l| sở để từ ph{t triển nên dẫn hai thuốc amantadin rimantadin thông qua Chuyên Đề Dƣợc 401 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 chất với hi vọng có khả l|m thuốc dùng để sử dụng có dịch cúm xảy tƣơng lai Lời cảm ơn: Nghiên cứu n|y đƣợc tài trợ Quỹ Phát triển khoa học công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 106-YS.052015.31 (cho Thái Khắc Minh) TÀI LIỆU THAM KHẢO 402 Balannik V, Wang J, Ohigashi Y, Jing X, Magavern E, Lamb RA, Degrado WF, Pinto LH (2009), “Design and pharmacological characterization of inhibitors of amantadineresistant mutants of the M2 ion channel of influenza A virus”, Biochemistry, 48(50), 11872-11882 Dong G, Peng C, Luo J, Wang C, Han L, Wu B, Ji G, He H (2015), “Adamantane-resistant influenza a viruses in the world (1902-2013): frequency and distribution of M2 gene mutations”, PLoS One, 10(3), e0119115 Du QS, Huang RB, Wang SQ, Chou KC (2010), “Designing inhibitors of M2 proton channel against H1N1 swine influenza virus”, PLoS One, 5(2), e9388 Duque MD, Ma C, Torres E, Wang J, Naesens L, JuarezJimenez J, Camps P, Luque FJ, DeGrado WF, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2011), “Exploring the size limit of templates for inhibitors of the M2 ion channel of influenza A virus”, J Med Chem, 54(8), 2646-2657 Eleftheratos S, Spearpoint P, Ortore G, Kolocouris A, Martinelli A, Martin S, Hay A (2010), “Interaction of aminoadamantane derivatives with the influenza A virus M2 channel-docking using a pore blocking model”, Bioorg Med Chem Lett, 20(14), 4182-4187 Gerber M, Isel C, Moules V, Marquet R (2014), “Selective packaging of the influenza A genome and consequences for genetic reassortment”, Trends Microbiol, 22(8), 446-455 Rey-Carrizo M, Barniol-Xicota M, Ma C, Frigole-Vivas M, Torres E, Naesens L, Llabres S, Juarez-Jimenez J, Luque F.J, 10 11 12 13 DeGrado W.F, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2014), “Easily accessible polycyclic amines that inhibit the wild-type and amantadine-resistant mutants of the M2 channel of influenza A virus”, J Med Chem, 57(13), 5738-5747 Rey-Carrizo M, Torres E, Ma C, Barniol-Xicota M, Wang J, Wu Y, Naesens L, DeGrado WF, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2013), “3-Azatetracyclo[5.2.1.1(5,8).0(1,5)]undecane derivatives: from wild-type inhibitors of the M2 ion channel of influenza A virus to derivatives with potent activity against the V27A mutant”, J Med Chem, 56(22), 9265-9274 Wang J, Cady S.D, Balannik V, Pinto LH, DeGrado WF, Hong M (2009), “Discovery of spiro-piperidine inhibitors and their modulation of the dynamics of the M2 proton channel from influenza A virus”, J Am Chem Soc, 131(23), 8066-8076 Wang J, Ma C, Fiorin G, Carnevale V, Wang T, Hu F, Lamb RA, Pinto L.H, Hong M, Klein M.L, DeGrado WF (2011), “Molecular dynamics simulation directed rational design of inhibitors targeting drug-resistant mutants of influenza A virus M2”, J Am Chem Soc, 133(32), 12834-12841 Wang J, Wu Y, Ma C, Fiorin G, Wang J, Pinto LH, Lamb RA, Klein ML, Degrado WF (2013), “Structure and inhibition of the drug-resistant S31N mutant of the M2 ion channel of influenza A virus”, Proc Natl Acad Sci USA, 110(4), 1315-1320 Wu Y, Canturk B, Jo H, Ma C, Gianti E, Klein M.L, Pinto L.H, Lamb R.A, Fiorin G, Wang J, DeGrado W.F (2014), “Flipping in the pore: discovery of dual inhibitors that bind in different orientations to the wild-type versus the amantadine-resistant S31N mutant of the influenza A virus M2 proton channel”, J Am Chem Soc, 136(52), 17987-17995 Zoidis G, Tsotinis A, Kolocouris N, Kelly J.M, Prathalingam SR, Naesens L, De Clercq E (2008), “Design and synthesis of bioactive 1,2-annulated adamantane derivatives”, Org Biomol Chem, 6(17), 3177-3185 Ngày nhận báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o đăng: 15/03/2018 Chuyên Đề Dƣợc ... 1968 v| amantadin, rimantadin với cấu trúc protein gần đ}y l| đại dịch cúm toàn cầu v|o năm 2009(6) M2 tự nhiên v| đột biến virus cúm A Hiệu lực amantadin rimantadin, hai phƣơng ph{p docking. .. redocking sau với amantadin, c{c protein đƣợc đ{nh dấu khoang gắn kết phối tử rimantadin đƣợc redocking lại với rimantadin KẾT QUẢ Sau q trình redocking, protein có giá trị RMSD (Root-mean-square-deviation)... Mã protein (1) –6,812 1,7926 –6,460 1,9619 3LBW 3BKD Kết docking amantadin rimantadin với protein M2 tự nhiên Điểm số docking amantadin rimantadin với c{c protein M2 đƣợc thể Bảng Điểm số docking