Zika là virus nguy hiểm gây nên tật đầu nhỏ và hội chứng guillain barré làm tê liệt thần kinh ở người lớn hoặc thậm chí tử vong. Năm 2016, Zika làm hàng triệu người mắc bệnh và hàng chục người tử vong trên thế giới. Tuy nhiên, chưa có thuốc đặc trị nào được FDA chấp thuận trong điều trị bệnh o virus zika gây ra. Đề tài được thực hiện với định hướng tìm ra các chất có tiềm năng ức chế tốt virus.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 NGHIÊN CỨU IN SILICO KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA CÁC CHẤT TR N C[C PROTEIN CỦ VIRUS ZI Huỳnh Thị Kim Chi*, Nguyễn Thụy Việt Phương* TÓM TẮT Mở đầu: Zika virus nguy hiểm gây nên tật đầu nhỏ hội chứng Guillain-Barré làm tê liệt thần kinh người lớn chí tử vong Năm 2016, Zika l|m h|ng triệu người mắc bệnh hàng chục người tử vong giới Tuy nhiên, chưa có thuốc đặc trị n|o FDA chấp thuận điều trị bệnh o virus Zika g}y L nh v c nghiên cứu thuốc với s trợ gi p m{y t nh đ gi p t m kiếm nhanh c{c chất có tiềm ức chế tốt virus v a giảm chi ph v| n}ng cao hiệu c a nghiên cứu Do đó, đề tài th c với định hướng t m c{c chất có tiềm ức chế tốt virus Mục tiêu: Chọn lọc c{c chất có khả gắn kết tốt protein c a virus Zika Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu l| c{c protein đ ch NS1, NS2B-NS3, NS3, NS5 ligand thuộc nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika nhóm chất tiềm t thiên nhiên Qu{ tr nh gắn kết phân tử molecular ocking cho ligan protein th c phần mềm AutoDock Vina phiên 1.2.2 Vị trí gắn x{c định t liệu th c nghiệm phư ng ph{p ocking m Đ{nh gi{ kết a lượng gắn kết điểm số ocking v| ph}n t ch tư ng t{c gi a protein v| ligan Kết quả: Cấu trúc c a c{c protein chọn NS1 (Pdb id: 5K6K), NS2B-NS3 (Pdb id: 5GJ4), NS3 (Pdb id: 5MFX, 5GJB), NS5 (Pdb id: 5KQR, 5WXB) Ở nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika, kết tư ng đối phù hợp với th c nghiệm Ở nhóm chất tiềm t thiên nhiên, chất có lượng gắn kết tốt Geraniin (-11,1 kcal.mol-1) Epigallocatechin gallat (-9,2 kcal.mol-1 protein NS5 P i 5KQR Protein NS5 xem l| protein th ch hợp cho c{c chất gắn kết tốt Sau lọc qua quy luật Lipinski, Epigallocatechin gallat chất thỏa mãn tiêu chí c a quy luật Kết luận: Kết thu góp phần vào q trình nghiên cứu thuốc kháng virus Zika Từ khóa: virus Zika, in silico, gắn kết ph}n tử, molecular ocking, khả gắn kết ABSTRACT IN SILICO PROTEINS BINDING STUDY OF COMPOUNDS FOR ANTI-ZIKA VIRUS AGENT Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thuy Viet Phuong * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 6-12 Background and Objectives: Zika is a dangerous virus that causes minor headaches and the Guillain-Barré syndrome (adult neurological syndrome) or even fatal In 2016, there were millions of illness and dozens of deaths worldwide caused by Zika virus However, there is currently no vaccine or FDA-approved effective drug for Zika infection In addition, the field of Computer-Aided Drug Discovery is growing, helping to reduce costs and improve research efficiency in identification of potential inhibitors for the virus Taking altogether, the study was carried out with the aim of selecting a good binding agent for Zika virus, leading to the design of potential drug for the treatment of Zika virus Method: Initially, the target proteins, namely NS1, NS2B-NS3, NS3, NS5 were selected and the ligands *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Nguyễn Thụy Việt Phương ĐT 0919 52 0708 Email: ntvphuong@ump.edu.vn Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học were taken from the groups that are testing anti-Zika activity and the natural compounds The binding sites of each protein target were then identified through experimental crystallised structures or blind docking on protein Virtual screening of ligands is carried out using AutoDock Vina software (version 1.1.2) based on molecular docking of ligands on each protein of the virus The potential inhibitors were selected in terms of the binding affinities (or docking scores) and the interactions between the protein and the ligands Results: The structures of target proteins were selected, namely NS1 (Pdb id: 5K6K), NS2B-NS3 (Pdb id: 5GJ4), NS3 (Pdb id: 5MFX, 5GJB), NS5 (Pdb id: 5KQR, 5WXB) The results of the group of substances testing anti-Zika activity were relatively consistent with the experiment With the group of natural compounds, wellbound substances were Geraniin (-11,1 kcal.mol-1), Epigallocatechin gallate (-9,2 kcal.mol-1), Nimbolide (-8,6 kcal.mol-1) and Nasarin (-8,6 kcal.mol-1) for NS5 protein (Pdb id: 5KQR), Chebulagic acid (-10,2 kcal.mol-1) for NS1 protein (Pdb id: 5K6K) As the result, Epigallocatechin gallat satisfied the criteria of the Lipinski rules which was selected as the potential inhibitors of Zika virus Conclusion: The results of this study contributed to the research and development of Zika's antiviral drug Key words: Zika virus, in silico, molecular docking, binding ability ọc ã hóa cho ột polyprotein MỞ ĐẦU sau ó phân cắt thành capsid (C), protein vỏ Trong nh ng n g n }y, virus Zi a (M, E) protein không c u trúc (NS) NS1, (ZIKV) ã trở thành mối lo ngại chung NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B NS5(1) Trong toàn c u n cạnh c{c ệnh ch sốt xu t ó, protein NS1, NS3, NS5 vùng trung huy t hay ệnh o virus E o a g}y Th o Tổ gian NS2B-NS3 nh ng mục ti u t{c ộng cho chức Y T Th giới, n 2016 có hoảng 3-4 khám phá thuốc kháng virus Zika vai trò triệu người nhiễm virus Zika toàn th quan trọng protein trình giới, chủ y u Brazi (có 1,482,701 người bệnh sinh v| nh}n ôi virus(3, 6,16-18) Protein nhiễ virus Zi a, ó, có 4,783 người NS1 tham gia vào nhiều giai oạn chu kỳ mắc chứng u nhỏ v| 76 người tử vong)(7) phát triển virus bao gồm chép virus, Virus Zika lây truyền chủ y u thông qua muỗi tham gia phản ứng miễn d ch bệnh sinh ốt(7) Người b nhiễ ZIKV thường virus(17) Protein NS3 thành ph n thi t y u triệu chứng có triệu chứng nhẹ như: chép virus hình thành sốt, phát ban da, viêm k t mạc, au cơ, hớp, phức hợp màng với protein virus mệt mỏi, au u, chóng mặt, suy nhược, khác(3,6,16) Vùng trung gian NS2B-NS3 r t c n có au họng ho(7) Nh ng thi t cho qu{ trình nh}n po yprot in triệu chứng o |i 2-7 ng|y(7) Tuy virus(3) NS3 gồm NS3 protease ch u trách nhiệm nhiên, ZIKV nguyên nhân cho phân cắt prot in capsi C v| NS3 gây chứng tật u nhỏ hội chứng helicase thể hoạt ộng nucleosid Guillain-Barré (hội chứng làm tê liệt th n kinh triphosphatase nội tại, cung c p n ng ượng tạo người lớn) dẫn n tử vong(7) Ngồi iều kiện chép gen virus với ra, ZIKV i n quan n v n ề khác ARN polymerase (NS5)(3) NS5 óng vai trò quan sẩy thai, thai ch t ưu v| c{c tật bẩm trọng qu{ trình nh}n virus(18) sinh khác(7) Tuy nhi n, n chưa có Q trình chọn lọc ch t máy tính thuốc v| vaccin ặc tr n|o ược FDA ch p hay sàng lọc ảo ược quan tâm nhiều nhà thuận iều tr bệnh ZIKV(7) nghiên cứu o ưu iể | ti t iệ thời gian v| Zi a | virus thuộc họ Flaviviridae, có c u trúc chi ph (11) S|ng ọc ảo gi p việc chọn ọc ột số gen gồm ARN sợi ơn, ương t nh |i hoảng hợp ch t tiề n ng t ột ượng lớn c{c hợp 10,8 bp với hai vùng không ã hóa v| , Chuyên Đề Dƣợc Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 ch t thông qua khả n ng gắn k t c{c ch t tr n c{c prot in ục ti u virus(11) T nh n nay, v| ngo|i nước có ột v|i nghiên cứu ĩnh vực n|y ược thực virus Zika(2,4,5,8-10,12,14,15) T tình trạng c p thi t việc tìm ki m nh ng thuốc có khả n ng ức ch loại virus nguy hiể n|y ồng thời k t hợp lợi ích q trình sàng lọc ảo v| tận ụng c{c nguồn ch t tự nhi n Việt Na , ề t|i ược thực với mục tiêu chọn lọc ược hợp ch t tự nhi n có n ng gắn k t tốt với virus Zika dẫn n ức ch virus Nh ng ch t ược sử dụng v|o nghi n cứu ch t khởi nguồn giúp cho việc nh hướng tổng hợp thi t k thuốc iều tr bệnh virus Zika gây ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPH[P NGHI NCỨU Đối tượng nghiên cứu ề tài protein NS1, NS3, NS5 vùng trung gian NS2B-NS3 (là nh ng prot in óng vai trò quan trọng qu{ trình nh}n virus) ược lựa chọn | prot in ch v| c{c igan | nh ng ch t thuộc nhó ch t: nhó ch t ang thử nghiệm kháng virus Zika nhóm ch t tiề n ng h{c t thiên nhiên có khả n ng h{ng virus Zi a Sàng lọc ảo (virtual screening) dựa phương pháp gắn kết phân tử (molecular docking) Phương ph{p gắn k t prot in v| igan ược thực chương trình AutoDoc Vina (version 1.1.2)(13) Prot in ược gi cố nh ligand di chuyển ể gắn k t C u trúc không gian ba chiều c{c prot in ược tải t ng}n h|ng sở d liệu protein (Protein data bank PDB: http://www.rcsb.org/) Trong ngân hàng có 35 c u tr c i n quan n protein ch virus Zika C u trúc loại protein ch NS1, NS3, NS5 v| NS2B-NS3 sử dụng nghiên cứu ược lựa chọn dựa tr n ộ phân giải v| igan ồng k t tinh với protein nh ng ch t có khối ượng phân tử nhỏ (< 500 Dalton) D liệu ligand gồm 26 ch t ược chia làm nhóm chính: nhóm ch t ang thử nghiệm kháng virus Zika nhóm ch t tiề n ng t thiên nhiên kháng virus C u trúc ba chiều igan ược tải t Pubchem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) Nhóm ch t ang thử nghiệm kháng virus Zika gồm hợp ch t, thuốc ã ược FDA ch p nhận iều tr nhiều loại bệnh v| ang ược nghiên cứu khả n ng h{ng virus Zi a (gồm Niclosamid, PHA 690509, Emricasan, Sofosbuvir, Lovastatin, Clofazimin, Ribavirin, 5Fluorouracil Kitasamycin) Nhóm ch t tiề n ng t thiên nhiên kháng virus gồm 17 hợp ch t t thi n nhi n ã ược chứng minh có khả n ng h{ng nhiều loại virus virus c , vi gan B, vi gan C, sốt xu t huy t,… gồm Nimbin, Baicalein, Quercetin, Narasin, Acid Chebulagic, Acid gallic, Epigallocatechin gallat, Curcumin, Catechin, Epicatechin, Chrysin, Epiafzelechin, Coumarin, Geraniin, Apigenin, Nimbolid, Chalcon) Qu{ trình chọn ọc c{c ch t ược thực dựa trình gắn k t phân tử (molecular docking) ligand vào phân tử protein mục ti u, sử ụng ph n mềm Autodock Vina version 1.1.2 (Autodock Tools 1.5.6) Các c u trúc protein sau hi ược tải t ngân hàng d liệu Protein Data Bank loại nước thêm hydro vào c u trúc Auto oc Too s v| ưu ưới dạng *.pdbqt K t docking c u dạng ligand v trí gắn ligand vào protein Ti n hành phân tích v trí gắn c{c igan sở d liệu t ng protein 5K6K, 5MFX, 5GJB, 5KQR, 5WXB, 5GJ4, sau ó x{c nh v trí ligand gắn k t nh ng acid amin protein tạo nên vùng gắn k t nh ng aci a in óng vai trò quan trọng qu{ trình tương t{c N ng ượng gắn k t th p biểu th khả n ng gắn k t igan v|o prot in ch c|ng tốt Phân t ch tương t{c gi a ligand protein mục tiêu ược thực dựa vào liên k t hy ro, tương t{c vòng thơ π-π, i n t van der Waals, tương t{c kỵ nước, tương t{c tĩnh iện sử dụng ph n mềm BIOVIA Discovery studio 2016 (http://accelrys.com/products) Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 KẾT QUẢ Protein mụ n ị ắn ủ n ên Dựa v|o vai trò quan trọng c{c prot in NS1, NS3, NS5 vùng trung gian NS2B-NS3 qu{ trình ph{t triển, nh}n v| g}y ệnh virus Zi a(3,6,16-18), c{c prot in n|y ược lựa chọn cho nghiên cứu ch t có khả n ng gắn k t tốt với virus Zi a ược liệt kê Bảng Đối với hai prot in có c u tr c ồng t tinh: NS3 (P i : 5MFX, 5GJB), NS5 (P i : 5KQR, 5WXB) v tr gắn t với igan | v tr Nghiên cứu Y học igan c u tr c ồng k t tinh cho vùng gắn k t chứa acid amin quan trọng, ligand ồng k t tinh acid amin xung quanh cách ligand khoảng Å(14) Đối với c{c prot in ục ti u ại, hơng có c u tr c ồng t tinh như: NS1(P i : 5K6K) v| NS2B-NS3 (P i : 5GJ4), sử ụng phương ph{p oc ing ể x{c nh v trí gắn k t prot in Phương ph{p oc ing chọn ựa v tr gắn t ưu ti n ựa tr n số ượng igan gắn v|o v tr ó K t c{c v tr gắn t ược chọn trình |y Bảng Bảng 1: Số lượng, mã protein (Pdb id v| vị tr gắn kết chọn v| c{c aci amin quan trọng cho tư ng t{c Tên Số lượng mã Mã protein sử Độ phân giải protein dụng (Å) ượ er NS1 NS3 NS5 NS2B-NS3 5K6K 1,89 e e v rp Pro196, Gly197, Lys200, Thr201, Gln455, Gly458, Arg459, Gln462 Ile21, Trp201 1,6 5GJB 1,7 Phe326, Ser329, Asp335, Tyr473 Ser329, Asp335 5KQR 1,33 Glu34, Val35, Arg57, Lys182, Ser212, Arg213, Thr216, Glu218 Lys182, Ser212, Glu218 5WXB 1,76 Glu38, Arg41, Leu44, Lys45, Arg57, Arg84, Val114 Arg41, Arg84 5GJ4 1,84 Leu31, Ser33, Thr34, Gln35, Gly61, Pro102, Gly103 Ser33, Gln35, Gly61, Gly103 15 Kết docking Nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika Điểm số docking ch t ao ộng khoảng t -4,2 kcal.mol-1 n -9,5 kcal.mol-1 (Bảng 2) Trong ó, C o azi in, E ricasan, Kitasa ycin có n ng ượng gắn k t hoảng -7,0 kcal.mol-1 n -9,0 kcal.mol-1, ược x | gắn t h{ tốt K t hợp với ph}n t ch tương t{c gi a c{c igan v| prot in ục ti u, cho th y nh ng ch t n|y có n ng gắn v|o ch t{c ộng với {i ực gắn t trung ình n tốt K t n|y phù hợp với iệu thực nghiệ }y | nh ng ch t ã ược ghi nhận | có n ng h{ng virus Zi a v| ang ược ưa v|o thử nghiệm hoạt tính sinh học nhiều giai oạn h{c (nồng ộ hiệu EC50 v| nồng ộ ức ch 50 virus IC50 thu thập t thực nghiệ ược trình |y Bảng 2, ngoại tr C o azi in c{c gi{ tr Chuyên Đề Dƣợc s 5MFX 10 r Thr201, Arg459 n|y chưa ược công ố) Trong số c{c ch t tr n, C o azi in | ch t có n ng gắn k t tốt nh t tr n prot in NS1 (thể qua n ng ượng gắn k t th p nh t -9,5 kcal.mol-1 v| tạo thành liên k t hydro với acid amin Ile21, tương t{c vòng thơ π-π với Trp201 v| tương t{c ỵ nước với acid amin Ala194); Kitasamycin gắn k t tốt v|o NS2B-NS3 (-8,0 kcal.mol-1, tạo thành liên k t hydro với acid amin Thr60, Glu62, G u66, v| Lys107); hay Emricasan gắn tốt với protein NS3 (-8,8 kcal.mol-1, tạo liên k t hydro với Lys200, Thr201, Arg202, Asn417, Arg459 Arg462) Nhóm chất tiềm từ thiên nhiên kháng virus K t docking ch t ược trình bày Bảng 3, với iểm số oc ing ao ộng t 5,0 kcal.mol-1 n -11,0 kcal.mol-1 Trong ó c{c ch t Geraniin, Acid chebulagic, Epigallocatechi Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học gallat, Nimbolid, Nasarin, Baicalein Quercetin có iểm số docking khoảng t -7 kcal.mol-1 n -11 kcal.mol-1 ược xem gắn tốt protein Các ch t lại có khả n ng gắn k t vào prot in với iểm số docking th p (-5 kcal.mol-1 n -7 kcal.mol-1) T t gắn t nh ng ch t nhóm ch t tiề n ng t thiên nhiên, NS5 (Pdb id: 5KQR) protein thường gắn k t với ch t tốt so với nh ng protein lại Xét t ng protein, ch t có iểm số docking tốt nh t nhóm ch t tiề n ng t thi n nhi n | G raniin hi tương tác với NS5 (-11,1 kcal.mol-1) v| | ch t có khả n ng gắn k t tốt với protein NS1, NS2BNS3, NS3, NS5 Ch t tạo liên k t hydro với acid amin Ser56, Thr104, Lys105, Gly109, S r150, Lys182 v| hình th|nh tương t{c ỵ nước với acid amin Lys105 His110 Bảng Năng lượng gắn kết (kcal.mol-1) c a nhóm chất thử nghiệm kháng virus Zika (chất cho điểm số docking tốt in đậm) STT TÊN Clofazimin Emricasan Lovastatin Sofosbuvir Niclosamid PHA-690509 5-fluorouracil Ribavirin Kitasamycin NS1 5K6K -9,5 -7,1 -6,3 -7,5 -5,8 -6,3 -5,0 -6,1 -9,0 5MFX -7,6 -8,0 -7,2 -6,3 -6,6 -6,5 -5,3 -6,7 -7,6 NS3 5GJB -7,1 -5,3 -6,5 -5,8 -5,8 -5,6 -4,2 -5,5 -6,5 NS5 5KQR -9,2 -8,8 -7,6 -7,3 -7,2 -6,9 -5,5 -4,7 -8,7 5WXB -6,8 -7,0 -5,6 -6,2 -5,7 -6,0 -4,8 -5,7 -6,3 lệ NS2B-NS3 IC50 (µM) EC50 (µM) 5GJ4 -7,9 -7,3 0,1 - 0,9 -6,3 20,7 ± 8,6 -7,8 1-5 -6,5 0,37 -6,6 1,72 -4,6 14,3 -6,3 35 -8,0 41,7 ± 10,1 ả (2) (12) (5) (2) (12) (12) (12) (10) (4) Bảng 3: Năng lượng gắn kết c a nhóm chất tiềm t thiên nhiên (kcal.mol-1 với chất cho điểm số docking tốt in đậm STT TÊN 10 11 12 13 14 15 16 17 NS1 NS5 NS2B-NS3 5MFX 5GJB 5KQR 5WXB 5GJ4 Geraniin Acid chebulagic Epigallocatechingallat Nimbolid Nasarin Baicalein Epicatechin Nimbin Chalcon Acid gallic Chrysin Coumarin -11,0 -10,2 -8,8 -7,0 -7,9 -7,4 -7,6 -7,5 -6,1 -5,4 -7,5 -7,2 -8,2 -8,3 -9,5 -7,1 -8,3 -8,0 -6,0 -7,5 -6,0 -6,2 -7,4 -5,9 -10,7 -6,7 -7,1 -6,5 -6,5 -6,3 -6,0 -4,9 -5,3 -4,7 -6,2 -5,2 -11,1 -9,6 -9,2 -8,6 -8,6 -7,7 -7,7 -6,8 -6,6 -6,3 -5,5 -5,5 -10,6 -7,7 -6,8 -6,5 -7,2 -6,5 -6,6 -6,0 -5,7 -5,5 -5,9 -5,5 -9,8 -8,6 -7,6 -8,3 -7,2 7,8 -7,2 -7,7 -6,9 -5,7 -7,5 -5,5 Curcumin Quercetin Epiafzelechin Apigenin Catechin -6,1 -8,0 -6,8 -7,2 -7,5 -5,9 -8,1 -7,5 -8,0 -7,1 -5,2 -6,1 -5,9 -5,9 -5,4 -5,4 -7,3 -7,0 -7,5 -7,3 -6,2 -6,8 -6,1 -6,6 -5,4 -5,8 -8,1 -7,1 -7,6 -7,7 Ngoài Geraniin, ch t Acid chebulagic, Epigallocatechingallate, Nimbolid, Nasarin có khả n ng gắn k t tốt với c{c prot in, ặc biệt với protein NS5 (thể qua n ng ượng gắn 10 NS3 5K6K k t khoảng -8,6 kcal.mol-1 n -9,6 kcal.mol-1) Ph}n t ch tương t{c gi a ch t với protein ều nhận th y ch t gắn tốt khoang gắn, tương t{c với protein thông qua việc Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 hình thành liên k t hydro tương t{c nước, tương t{c vòng thơ ,… ỵ BÀNLUẬN Nhìn chung, c{c ch t hai nhó thử nghiệ h{ng virus Zi a v| nhó c{c ch t tiề n ng ều có n ng gắn t với c{c prot in ục ti u virus T y t ng ch t | n ng gắn t với c{c prot in | h{c nhau, nhi n ph}n t ch t Bảng v| Bảng ựa v|o iể số oc ing v| tương t{c gi a c{c ch t với c{c prot in, prot in NS5 ược x | nơi c{c igan gắn t tốt nh t với v tr t{c ụng ã ược x{c nh t thực nghiệ (6) Phân tích thơng số quy luật Lipinski cho ch t này, nhận th y Epigallocat chin ga at | ch t tiề n ng v a thỏa quy uật v a gắn t tốt thông qua c{c Nghiên cứu Y học tương t{c có liên k t hydro hình thành gi a oxy vòng benzodioxin Epigallocatechin gallat với hydro nhóm amin bậc (-NH-) Arg57, liên k t hydro khác hình thành gi a oxy thuộc nhóm C=O Epigallocatechin gallat với hydro nhóm amin bậc (-NH) Arg213 Liên k t hydro khác hình thành gi a hydro OH gắn carbon v trí Epigallocatechin gallat với oxy thuộc nhóm –OH Ser215, liên k t hydro lại hình thành gi a oxy -OH gắn carbon Epigallocatechin gallat với hydro nhóm amin amin bậc (-NH-) Va 35 (Hình 1) K t n|y ph hợp với thực nghiệ ã chứng inh Epiga ocat chin ga at có n ng ức ch virus Zi a với gi{ tr IC50 | 87 1,2 µM(5) OH OH O OH OH O OH HO O OH OH Hình 1: Vị trí gắn v| tư ng t{c gi a Epigallocatechin gallat protein NS5 (Pdb id: 5KQR) (Epigallocatechin gallat tạo thành liên kết hydro với Val35, Arg57, Arg213 Ser215 c a protein NS5) ch t có hoạt tính sinh học mạnh hơn, chọn lọc KẾT LUẬN v| ức ch tốt oại virus nguy hiểm Cho n nay, r t t nghi n cứu ược Nghiên cứu cung c p thông tin h u ích thực tr n việc tì i nh ng ch t ức ch tảng cho việc thi t k thuốc tạo thư viện d tiề n ng virus Zi a Do ó, với nh ng d liệu liệu nh ng ch t{c ộng c{c ch t trước ó, nghi n cứu n|y ã s|ng ọc v| nhận h{ng virus Zi a tiề n ng dạng ược ch t có n ng gắn t tốt tr n c{c TÀI LIỆU THAM KHẢO prot in ục ti u virus Zi a thông qua Anyou W, Stephanie T, Leonel I, Kingyung H and Rong H nhóm ch t nhóm ch t ang thử nghiệm kháng (2017) “Zi a virus g no io ogy an o cu ar virus Zika nhóm ch t tiề n ng t thi n pathog n sis” Emerg Microbes & Infect, 6, e13: 1-6 Ashok M, Recha K, Kuldeep D, Swati S, Kumaragurubaran K, nhi n Mặc số ượng igan hảo s{t hông Ruchi T, Yashpal S M, Deepak K, Raj K S, Hafiz M N I and Sunil nhiều, t chọn ược Epiga ocat chin ga at K J (2017) “A vanc s in v oping th rapi s to co at Zi a ch t tiề n ng ( ã ược {nh gi{ ựa virus: curr nt now g an utur p rsp ctiv s”, Frontiers in Microbio, 8, 1-13 quy luật lọc Lipinski) ược sử ụng cho Bollati M, Alvarez K, Assenberg R, Baronti C, Canard B, Cook S nh ng nghi n cứu ti p th o tương (2010) “Structur an unctiona y in avivirus NS-protein: thử nghiệm hoạt tính kháng virus Zika, hay sử p rsp ctiv s or rug sign”, Antiviral Res, 87 (2), 125-148 dụng làm ch t khởi nguồn, nhằ thi t k nh ng Chuyên Đề Dƣợc 11 Nghiên cứu Y học 10 11 12 12 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Bruno SP, Gilles C, Marli TC, Laura HVGG, and Lucio F-J (2016) “Zi a antivira chemotherapy: identification of drugs and promising starting points for drug discovery from an FDAapprov i rary”, F1000Res, (2523), 1-17 Hee-Jung L, Thi THN, Nahyun MK, Jun-Seong P, Tae-Su J, Do an K (2017) “Inhi itory ct o avonoi s against NS2BNS3 protease of Zika virus and their structure activity r ationship”, Biotechnol Lett, 39 (3), 415-421 Hongliang T, Xiaoyun J, Xiaoyun Y, Wei X, Kailin Y, Cheng C, Chen W, Heng C, Zhongyu M, Zefang W, Haitao Y (2016) “Th crystal structure of Zika virus helicase: basis for antiviral drug sign”, Protein and cell, (6), 450-454 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/zika/en/ José PCC, Teresa C P, Baldomero IT, Antonio JBL, Fahimeh G, Josefina M V-M, Irene L, Syed SA, Steinar T-H and Horacio PS (2016) “App ication o co putationa rug iscov ry t chniqu s or signing n w rugs against Zi a Virus”, Drug Des, (2), 1-2 Kanna asan R, Sa asha MS, E rson IA (2016) “Anti-viral Activity o N Ov r Zi a Virus Using Auto oc ing”, I J C T A, (26), 307-314 Mariana B, Natha i G, Bryan DG, Gary PK, Guy B (2017) “In vitro susceptibility of geographically and temporally distinct zi a virus s to avipiravir an ri avirin”, Antiviral Ther, 1-7 M ng XY (2011) “Mo cu ar Doc ing: A pow r u approach for structure- as rug iscov ry”, Curr Comput Aided Drug Des, (2), 146-157 Miao X, Emily ML, Zhexing W, Yichen C, Wei-Kai H, Xuyu Q, Julia T, Jennifer K, Sarah CO, Christy H, Fadi J, Ha Nam N, Misha I, Catherine H, Paul S, Chase A, Samuel GM, Anton Si, Wenwei H, Kimberly MC, Alison G, Kristen JB, Ruili H, 13 14 15 16 17 18 Menghang X, Guo-li M, Wei Z, Hongjun S & Hengli T (2016) “I nti ication o s a -molecule inhibitors of Zika virus infection and induced neural cell dealth via a drug repurposing scr n”, Nat Med, 22 (10), 1101-1107 O g T an Arthur JO (2010) “AutoDoc Vina: i proving th speed and accuracy of docking with a new scoring function, ici nt opti ization, an u tithr a ing”, J Comput Chem, 31 (2), 455-461 Sahoo M, Jena L, Daf S, Kumar S (2016) “Virtua Scr ning or Pot ntia Inhi itors o NS3 Prot in o Zi a Virus”, Genomics Inform, 14 (3), 104-111 Sean E, Daniel M, Megan C, Thomas PS, Joel SF, Lucio FJ, Eugene M, Jair S-N, Antony JW, Caro ina A (2016) “ Op n drug discovery for the Zika virus”, F10000Res, (150), 1-14 Shefali A, Ranjana N, Kaishiv J, Sandeep R & Maneet S (2012) “In silico modeling of ligand molecule for non structural (NS3) prot in targ t o avivirus s”, Bioinformation, (3), 123-127 Xu X, Song H, Qi J, Liu Y, Wang H, Su C, Shi Y, Gao GF (2016) “Contri ution o int rtwin oop to ran association revealed by Zika virus full- ngth NS1 structur ” Embo J, 35 (20), 2170-2178 Zhou H, Wang F, Wang H, Chen C, Zhang T, Han X, Wang D, Wu C, Xie W, Wang Z, Zhang L, Wang L, Yang H (2017) “The conformational changes of Zika virus methyltransferase upon conv rting SAM to SAH”, Oncotarget, 8(9), 14830–14834 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 18/10/2017 01/11/2017 15/03/2018 Chuyên Đề Dƣợc ... words: Zika virus, in silico, molecular docking, binding ability ọc ã hóa cho ột polyprotein MỞ ĐẦU sau ó phân cắt thành capsid (C), protein vỏ Trong nh ng n g n }y, virus Zi a (M, E) protein không... potential inhibitors were selected in terms of the binding affinities (or docking scores) and the interactions between the protein and the ligands Results: The structures of target proteins were... structures or blind docking on protein Virtual screening of ligands is carried out using AutoDock Vina software (version 1.1.2) based on molecular docking of ligands on each protein of the virus The