Khảo sát giá trị của sflc trong đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - CAO THỊ LỘC KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - CAO THỊ LỘC KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU MÃ SỐ: NT62722501 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS PHAN NGUYỄN THANH VÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu “Khảo sát giá trị sFLC đánh giá tiên lượng đáp ứng điều trị bệnh nhân đa u tủy bệnh viện Truyền máu Huyết học” cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn TS.BS Phan Nguyễn Thanh Vân Các số liệu kết nêu nghiên cứu trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận văn Cao Thị Lộc MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Danh mục từ viết tắt .i Danh mục bảng iv Danh mục biểu đồ .v Danh mục sơ đồ vi Danh mục hình vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 Tổng quan đa u tủy Sinh bệnh học Đặc điểm lâm sàng – sinh học đa u tủy Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ huyết 15 Chẩn đoán xác định giai đoạn bệnh .22 Yếu tố tiên lượng phân nhóm nguy 27 Điều trị đặc hiệu 30 Tình hình nghiên cứu đánh giá tiên lượng đáp ứng điều trị đa u tủy việt nam giới 32 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 34 Thiết kế nghiên cứu .34 Thời gian địa điểm thực nghiên cứu .34 Đối tượng nghiên cứu 34 Phương pháp nghiên cứu 35 Thu thập số liệu xử lí số liệu 44 Vấn đề y đức .48 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 Đặc điểm dân số 49 Đặc điểm lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán kết điều trị đa u tủy .50 Đặc điểm sFLC sFLCR thời điểm chẩn đoán tương quan với giá trị tiên lượng bệnh 60 Sự thay đổi sFLC sFLCR qua giai đoạn trị liệu bệnh đa u tủy 65 Giá trị tiên lượng sFLCR bình thường sau hóa trị liệu sFLCR .67 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 73 Đặc điểm dân số, lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán kết điều trị đa u tủy 73 Đặc điểm SFLC sFLCR thời điểm chẩn đoán tương quan với giá trị tiên lượng bệnh 82 Sự thay đổi sFLCR sFLCR qua giai đoạn trị liệu bệnh đa u tủy 84 Giá trị tiên lượng sFLC bình thường sau hóa trị liệu sFLCR .85 Kết luận Kiến nghị Tài liệu tham khảo i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Tên tắt viết Tên đầy đủ Tên tiếng việt Tiếng Việt ĐUTCN Đa u tủy chuỗi nhẹ ĐUTTT Đa u tủy toàn tiết TMHH Truyền máu Huyết học Tiếng Anh BAFF B-cell activating factor Yếu tố kích hoạt tế bào B BMSCs Bone marrow stromal cells Các tế bào tủy xương CR Complete response Đáp ứng hoàn toàn CT scan Computerized Tomography scan Chụp quét cắt lớp điện toán DFS DS FGF Disease-free survival Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Durie Salmon Hệ thống giai đoạn theo Durie Salmon Fibroblast growth factors Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FISH Fluorescent in situ hybridization Lai huỳnh quang chỗ FLC Free light chain Chuỗi nhẹ tự Hb Hemoglobin Huyết sắc tố Hct Hematocrit Dung tích hồng cầu ICAM Intercellular adhesion molecule Phân tử kết dính nội bào IFE Immunofixation electrophoresis Điện di miễn dịch cố định ii IGF-1 Insulin-like growth factor Yếu tố tăng trưởng giống Insulin IL Interleukin Interleukin IMWG International Myeloma Working Tổ chức hoạt động đa u tủy xương Group giới ISS International Staging System Hệ thống giai đoạn quốc tế LDH Lactic dehydrogenase Lactic dehydrogenase MGUS Monoclonal gammopathy of undetermined significance Bệnh Gamma đơn dịng có ý nghĩa không xác định MIP Macrophage inflammatory protein Protein viêm đại thực bào mSMART Mayo Clinic Risk Stratification for Multiple Myeloma Phân tầng nguy theo Mayo Clinic cho Đa u tủy NCAM Neural cell adhesion molecule Phân tử kết dính tế bào thần kinh NR Not reached Không đạt NSS New Staging System Hệ thống phân loại OS Overall survival Thời gian sống toàn PD Progressive disease Bệnh tiến triển PET Positron Emission Tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron Progression-free survival Thời gian sống bệnh không tiến triển PLT Platelet Tiểu cầu PR Partial response Đáp ứng phần RANKL Receptor activator of NF-κB ligand Chất kích hoạt thụ thể nhân κB RISS Revised- International Staging System Hệ thống giai đoạn quốc tế sửa đổi sCR Stringent complete response Đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt PFS iii Stable disease Bệnh ổn định Stromal cell derived factor 1α Yếu tố có nguồn gốc tế bào mô đệm α Serum Free light chain Chuỗi nhẹ tự huyết Serum Free light chain ratio Tỉ lệ chuỗi nhẹ tự huyết SMM Smoldering multiple myeloma Đa u tủy yên lặng SPEP Serum protein electrophoresis Điện di protein huyết STAT Signal transducer and activator of transcription Dẫn truyền tín hiệu hoạt hóa phiên mã TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VGPR very good partial response Đáp ứng phần tốt VLA Very-late antigen Kháng nguyên muộn WBC White blood cell Tế bào bạch cầu β2M Beta2-microglobulin Beta2-microglobulin κ Kappa Kappa λ Lambda Lambda SD SDF - 1α sFLC sFLCR iv DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Độ nhạy độ chuyên xét nghiệm 19 Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán thể bệnh đa u tủy xương theo IMWG sửa đổi 23 Bảng 1.3 Phân nhóm nguy đa u tủy theo di truyền theo mSMART 29 Bảng 2.1 Bảng đánh giá đáp ứng điều trị đa u tủy theo IMWG 40 Bảng 3.1 Các số huyết học tủy đồ lúc chẩn đoán 51 Bảng 3.2 Chỉ số sinh hóa u tương bào lúc chẩn đoán 52 Bảng 3.3 Các thể bệnh đa u tủy .54 Bảng 3.4 Giai đoạn bệnh đa u tủy chẩn đoán 57 Bảng 3.5 So sánh đáp ứng điều trị phác đồ thuốc thuốc 60 Bảng 3.6 Tiến triển tử vong bệnh đa u tủy 60 Bảng 3.7 Đặc điểm sFLC thời điểm chẩn đoán 62 Bảng 3.8 Đặc điểm bệnh nhân liên quan với sFLCR cao 63 Bảng 3.9 Sự khác biệt sFLCR với mức đáp ứng điều trị qua đợt điều trị 69 Bảng 3.10 Giá trị tiên lượng sống dựa hệ thống phân loại (NSS) .69 v DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 sFLC người bình thường, suy thận, đa u tủy chuỗi nhẹ kappa lambda .17 Biểu đồ 1.2 Phát đa u tủy phương pháp khác 20 Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi 49 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới 50 Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện 50 Biểu đồ 3.4 Tổn thương xương hình ảnh học 53 Biểu đồ 3.5 Vị trí tổn thương xương thường gặp hình ảnh học .54 Biểu đồ 3.6 Thể bệnh đa u tủy 55 Biểu đồ 3.7 Đặc điểm bất thường di truyền bệnh nhân đa u tủy 56 Biểu đồ 3.8 Đáp ứng điều trị sau đợt điều trị công .59 Biểu đồ 3.9 So sánh đáp ứng điều trị phác đồ thuốc 59 Biểu đồ 3.10 Sự biến thiên sFLC sFLCR qua đợt điều trị ĐUTTT 65 Biểu đồ 3.11 Sự biến thiên sFLC sFLCR qua đợt điều trị ĐUTCN .65 Biểu đồ 3.12 Sự biến thiên sFLC sFLCR qua đợt điều trị bệnh nhân đa u tủy 66 Biểu đồ 3.13 Sự bình thường sFLCR M protein sau đợt điều trị 66 Biểu đồ 3.14 sFLCR M protein qua đợt điều trị 67 Biểu đồ 3.15 Sống cịn tồn hai nhóm sFLCR cao thấp 68 Biểu đồ 3.16 Sống khơng tiển triển bệnh hai nhóm sFLCR thấp cao .68 Biểu đồ 3.17 OS tất bệnh nhân dựa hệ thống phân loại 70 Biểu đồ 3.18 PFS tất bệnh nhân dựa hệ thống phân loại .70 Biểu đồ 3.19 Sự bình thường sFLCR sau điều trị nhóm đáp ứng sau đợt điều trị 71 Biểu đồ 3.20 OS nhóm sFLCR bình thường khơng bình thường sau điều trị 71 Biểu đồ 3.21 PFS nhóm sFLCR bình thường khơng bình thường sau điều trị 72 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh KIẾN NGHỊ Nên thực sFLC thường quy thời điểm chẩn đoán giai đoạn đánh giá đáp ứng điều trị để theo dõi, tiên lượng phát tái phát sớm Cần có kế hoạch điều trị dự phịng suy thận bệnh nhân đa u tủy đặc biệt đa u tủy chuỗi nhẹ có sFLC tăng cao thời điểm chẩn đốn Cần nghiên cứu có cỡ mẫu lớn với thời gian theo dõi dài để đánh giá xác tỉ lệ đáp ứng tồn phân tích rõ tương quan sFLCR với yếu tố sinh hóa khác di truyền tế bào bệnh nhân đa u tủy Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Khánh Bạch Quốc (2014), "Nghiên cứu hiệu ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương u lymphơ ác tính khơng Hodgkin", Luận văn tiến sĩ y học, Đại học y Hà Nội Ngô Ngọc Ngân Linh Nguyễn Tấn Bỉnh (2015), "Hiệu điều trị phác đồ Bortezomib kết hợp Dexamethasone bệnh nhân đa u tủy xương bệnh viện Truyền máu huyết học" Y Học TP Hồ Chí Minh, 19 (4), tr 91-95 Nguyễn Đắc Quỳnh Anh (2016), "Đánh giá hiệu điều trị bệnh đa u tủy phương pháp ghép tế bào gốc tự thân giữ đông lạnh bệnh viện Truyền Máu Huyết Học thành phố Hồ Chí Minh", Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh 227 Nguyễn Tấn Bỉnh (2015), "Huyết học lâm sàng", Nhà Xuất Bản Y Học Hà Nội, pp Tr 221- Phan Cơng Hồng (2019), "Giá trị định lượng chuỗi nhẹ tự Kappa/Lambda huyết chuẩn đoán bệnh đa u tủy xương", Luận văn thạc sĩ công nghệ sinh học, chuyên ngành Công nghệ sinh học, đại học Nơng Lâm thành phố Hồ Chí Minh Suzanne MCB Thanh Thanh (2011), "Nghiên Cứu Đặc Điểm Cận Lâm Sàng Của Bệnh Đa U Tủy Tại Khoa Huyết Học Bệnh Viện Chợ Rẫy" Y Học TP Hồ Chí Minh tập 15 (* Phụ Số * ) TIẾNG ANH Healy CF, Murray JG, Eustace SJ, Madewell J, O'gorman PJ, et al (2011), "Multiple myeloma: a review of imaging features and radiological techniques" Bone marrow research, 2011 Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, et al., SEER cancer statistics review, 1975-2009 (vintage 2009 populations), National Cancer Institute Bethesda, MD, 2012 Hutchison Colin A, Cockwell Paul, Stringer Stephanie, Bradwell Arthur, Cook Mark, et al (2011), "Early reduction of serum-free light chains associates with renal recovery in myeloma kidney" Journal of the American Society of Nephrology, 22 (6), pp 1129-1136 10 Pawlyn Charlotte, Melchor Lorenzo, Murison Alex, Wardell Christopher P, Brioli Annamaria, et al (2015), "Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations" Blood, 125 (5), pp 831-840 11 Rafae Abdul, Malik Mustafa N, Zar Muhammad Abu, Durer Seren, Durer Ceren (2018), "An Overview of Light Chain Multiple Myeloma: Clinical Characteristics and Rarities, Management Strategies, and Disease Monitoring" Cureus, 10 (8) 12 Acquah Michael E, Hsing Ann W, McGuire Valerie, Wang Sophia, Birmann Brenda, et al (2019), "Presentation and survival of multiple myeloma patients in Ghana: a review of cases" Ghana Medical Journal, 53 (1), pp 52-58 13 Alhaj Moustafa M., Rajkumar S V., Dispenzieri A., Gertz M A., Lacy M Q., et al (2015), "Utility of serum free light chain measurements in multiple myeloma patients not achieving complete response to therapy" Leukemia, 29 (10), pp 2033-8 14 Biran Noa, Jagannath Sundar, Chari Ajai (2013), "Risk stratification in multiple myeloma, part 1: characterization of high-risk disease" Clin Adv Hematol Oncol, 11 (8), pp 489-503 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 15 Bird J M., Owen R G., D'Sa S., Snowden J A., Pratt G., et al (2011), "Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma 2011" Br J Haematol, 154 (1), pp 32-75 16 Bora Kaustubh (2019), "Distribution of multiple myeloma in India: Heterogeneity in incidence across age, sex and geography" Cancer epidemiology, 59, pp 215-220 17 Brioli A., Giles H., Pawlyn C., Campbell J P., Kaiser M F., et al (2014), "Serum free immunoglobulin light chain evaluation as a marker of impact from intraclonal heterogeneity on myeloma outcome" Blood, 123 (22), pp 3414-9 18 Chanan-Khan Asher A, Giralt Sergio (2010), "Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents" Journal of clinical oncology, 28 (15), pp 2612-2624 19 Chen RA, Tu Y, Cao Y, Liu L, Liang Y (2011), "Bortezomib-dexamethasone or vincristinedoxorubicin-dexamethasone as induction therapy followed by thalidomide as maintenance therapy in untreated multiple myeloma patients" Journal of International Medical Research, 39 (5), pp 1975-1984 20 Cid Ruzafa J., Merinopoulou E., Baggaley R F., Leighton P., Werther W., et al (2016), "Patient population with multiple myeloma and transitions across different lines of therapy in the USA: an epidemiologic model" Pharmacoepidemiol Drug Saf, 25 (8), pp 871-9 21 Ciftciler Rafiye, Goker Hakan, Buyukasik Yahya, Sayınalp Nilgun, Haznedaroglu Ibrahim C, et al (2020), "Comparison of bortezomibcyclophosphamide-dexamethasone versus bortezomibdexamethasone based regimens in newly diagnosed multiple myeloma patients" Hematology Reports, 12 (1) 22 de Veas Silva Jose Luis Garcia, Guitarte Carmen Bermudo, Valladares Paloma Menendez, Noboa Johanna Carolina Rojas, Kestler Krysta, et al (2016), "Prognostic value of serum free light chains measurements in multiple myeloma patients" PloS one, 11 (11), pp e0166841 23 Dejoie Thomas, Attal Michel, Moreau Philippe, Harousseau Jean-Luc, Avet-Loiseau Herve (2016), "Comparison of serum free light chain and urine electrophoresis for the detection of the light chain component of monoclonal immunoglobulins in light chain and intact immunoglobulin multiple myeloma" Haematologica, 101 (3), pp 356-362 24 Dejoie Thomas, Corre Jill, Caillon Helene, Hulin Cyrille, Perrot Aurore, et al (2016), "Serum free light chains, not urine specimens, should be used to evaluate response in light-chain multiple myeloma" Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 128 (25), pp 29412948 25 Dimopoulos M., Kyle R., Fermand J P., Rajkumar S V., San Miguel J., et al (2011), "Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3" Blood, 117 (18), pp 4701-5 26 Dimopoulos Meletios A, Sonneveld Pieter, Leung Nelson, Merlini Giampaolo, Ludwig Heinz, et al (2016), "International Myeloma Working Group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment" J Clin Oncol, 34 (13), pp 1544-1557 27 Durie B G., Harousseau J L., Miguel J S., Blade J., Barlogie B., et al (2006), "International uniform response criteria for multiple myeloma" Leukemia, 20 (9), pp 1467-73 28 Egan Jan B, Shi Chang-Xin, Tembe Waibhav, Christoforides Alexis, Kurdoglu Ahmet, et al (2012), "Whole-genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides" Blood, 120 (5), pp 1060-1066 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 El Naggar Amel A, El-Naggar Mostafa, Mokhamer EL-Hassan, Ayad Mona W (2015), "Prognostic value of serum free light chain in multiple myeloma" EGYPTIAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 22 (1), pp 00-00 30 Gay Francesca, Larocca Alessandra, Wijermans Pierre, Cavallo Federica, Rossi Davide, et al (2011), "Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients" Blood, 117 (11), pp 30253031 31 Hameed Abdul, Brady Jennifer J, Dowling Paul, Clynes Martin, O'Gorman Peter (2014), "Bone disease in multiple myeloma: pathophysiology and management" Cancer growth and metastasis, 7, pp CGM S16817 32 Hanbali Amr, Hassanein Mona, Rasheed Walid, Aljurf Mahmoud, Alsharif Fahad (2017), "The Evolution of Prognostic Factors in Multiple Myeloma" Advances in hematology, 2017, pp 4812637-4812637 33 Hansford Barry G, Silbermann Rebecca (2018), "Advanced imaging of multiple myeloma bone disease" Frontiers in endocrinology, 9, pp 436 34 Hari P N., Zhang M J., Roy V., Perez W S., Bashey A., et al (2009), "Is the International Staging System superior to the Durie-Salmon staging system? A comparison in multiple myeloma patients undergoing autologous transplant" Leukemia, 23 (8), pp 1528-34 35 Harousseau Jean-Luc, Palumbo Antonio, Richardson Paul G, Schlag Rudolf, Dimopoulos Meletios A, et al (2010), "Superior outcomes associated with complete response in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with nonintensive therapy: analysis of the phase VISTA study of bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone" Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 116 (19), pp 3743-3750 36 Hillengass J, Moulopoulos LA, Delorme S, Koutoulidis V, Mosebach J, et al (2017), "Whole-body computed tomography versus conventional skeletal survey in patients with multiple myeloma: a study of the International Myeloma Working Group" Blood cancer journal, (8), pp e599-e599 37 Hoffbrand A Victor, Steensma David P (2019), "Hoffbrand's essential haematology", John Wiley & Sons, pp 38 Howlader NNAKM, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, et al (2016), "SEER cancer statistics review, 1975–2013" Bethesda, MD: National Cancer Institute, 19 39 Hungria Vania Tietsche de Moraes, Allen Syreeta, Kampanis Petros, Soares Elyara Maria (2016), "Serum free light chain assays not total light chain assays are the standard of care to assess Monoclonal Gammopathies" Revista brasileira de hematologia e hemoterapia, 38 (1), pp 37-43 40 Hungria Vania TM, Kampanis Petros, Drayson Mark T, Plant Tim, Crusoe Edvan de Queiroz, et al., Comparison of Kappa & Lambda Freelite to Total Kappa & Lambda Immunoassays for the Detection of Monoclonal Gammopathies, Both As Standalone Tests and Alongside Serum Protein Electrophoresis, 2014, American Society of Hematology Washington, DC 41 Iwama Kan‐ichi, Chihara Dai, Tsuda Kenji, Ugai Tomotaka, Sugihara Hiroyuki, et al (2013), "Normalization of free light chain kappa/lambda ratio is a robust prognostic indicator of favorable outcome in patients with multiple myeloma" European journal of haematology, 90 (2), pp 134-141 42 Jekarl Dong Wook, Min Chang-Ki, Kwon Ahlm, Kim Hyunjung, Chae Hyojin, et al (2013), "Impact of genetic abnormalities on the prognoses and clinical parameters of patients with multiple myeloma" Annals of laboratory medicine, 33 (4), pp 248-254 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 43 Jenner Ellen (2014), "Serum free light chains in clinical laboratory diagnostics" Clinica Chimica Acta, 427, pp 15-20 44 Jiménez Raquel, Rosinol Laura, Cibeira Maria Teresa, Fernández De Larrea Carlos, Blade Esther, et al (2017), "Incidence and outcome of soft-tissue plasmacytomas in patients with multiple myeloma before and after the introduction of novel drugs" Blood, 130 (Supplement 1), pp 31403140 45 John P Greer, Daniel A Arber, Bertil Glader, Alan F List Robert T , Means Frixos Paraskevas, et al (2014), "Wintrobe’s Clinical Hematology", pp 46 Kapoor Prashant, Kumar Shaji K, Dispenzieri Angela, Lacy Martha Q, Buadi Francis, et al (2013), "Importance of achieving stringent complete response after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma" Journal of Clinical Oncology, 31 (36), pp 4529 47 Kastritis Efstathios, Katodritou Eirini, Pouli Anastasia, Hatzimichael Eleftheria, Delimpasi Sosana, et al., Frequency and Prognostic Significance of Hypercalcemia in Patients with Multiple Myeloma: An Analysis of the Database of the Greek Myeloma Study Group, 2011, American Society of Hematology 48 Kazandjian D., Mailankody S., Korde N., Landgren O (2014), "Smoldering multiple myeloma: pathophysiologic insights, novel diagnostics, clinical risk models, and treatment strategies" Clin Adv Hematol Oncol, 12 (9), pp 578-87 49 Kenneth Kaushansky MD, MACP, Josef T Prchal MD, Oliver W Press MD, PhD (2016), "Williams Hematology", pp 50 Kuhnemund A., Liebisch P., Bauchmuller K., zur Hausen A., Veelken H., et al (2009), "'Light-chain escape-multiple myeloma'-an escape phenomenon from plateau phase: report of the largest patient series using LC-monitoring" J Cancer Res Clin Oncol, 135 (3), pp 477-84 51 Kumar S., Zhang L., Dispenzieri A., Van Wier S., Katzmann J A., et al (2010), "Relationship between elevated immunoglobulin free light chain and the presence of IgH translocations in multiple myeloma" Leukemia, 24 (8), pp 1498-505 52 Kumar S., Dispenzieri A., Katzmann J A., Larson D R., Colby C L., et al (2010), "Serum immunoglobulin free light-chain measurement in primary amyloidosis: prognostic value and correlations with clinical features" Blood, 116 (24), pp 5126-9 53 Kumar S K., Dispenzieri A., Lacy M Q., Hayman S R., Buadi F K., et al (2011), "Changes in serum-free light chain rather than intact monoclonal immunoglobulin levels predicts outcome following therapy in primary amyloidosis" Am J Hematol, 86 (3), pp 251-5 54 Kumar Shaji, Paiva Bruno, Anderson Kenneth C, Durie Brian, Landgren Ola, et al (2016), "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma" The lancet oncology, 17 (8), pp e328-e346 55 Kuriakose Eldho, Cheppayil Sumithra Narayanan Unni, Narayanan Subhakumari Kuzhikandathil, Vasudevan Anu (2019), "A Study on Free Light Chain Assay and Serum Immunofixation Electrophoresis for the Diagnosis of Monoclonal Gammopathies" Indian Journal of Clinical Biochemistry, 34 (1), pp 76-81 56 Kyle R A., Gertz M A., Witzig T E., Lust J A., Lacy M Q., et al (2003), "Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma" Mayo Clin Proc, 78 (1), pp 21-33 57 Kyle RA, Rajkumar S Vincent (2014), "Erratum: Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma (Leukemia (2014) 28 (980" Leukemia, 28 (4), pp 980 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 58 Kyle Robert A, Larson Dirk R, Therneau Terry M, Dispenzieri Angela, Kumar Shaji, et al (2018), "Long-term follow-up of monoclonal gammopathy of undetermined significance" New England Journal of Medicine, 378 (3), pp 241-249 59 Kyle Robert A, BUADI FRANC IS, RAJKUMAR S VINC ENT (2011), "Management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM)" Oncology (Williston Park, NY), 25 (7), pp 578 60 Kyrtsonis M C., Vassilakopoulos T P., Kafasi N., Sachanas S., Tzenou T., et al (2007), "Prognostic value of serum free light chain ratio at diagnosis in multiple myeloma" Br J Haematol, 137 (3), pp 240-3 61 Kyrtsonis Marie-Christine, Maltezas Dimitrios, Koulieris Efstathios, Tzenou Tatiana, Harding Stephen J (2013), "Contribution of new immunoglobulin-derived biomarkers in plasma cell dyscrasias and lymphoproliferative disorders" World Journal of Hematology, (2), pp 6-12 62 Larsen JT, Kumar Shaji K, Dispenzieri Angela, Kyle RA, Katzmann JA, et al (2013), "Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma" Leukemia, 27 (4), pp 941-946 63 Lee N, Moon SY, Lee JH, Park HK, Kong SY, et al (2017), "Discrepancies between the percentage of plasma cells in bone marrow aspiration and BM biopsy: impact on the revised IMWG diagnostic criteria of multiple myeloma" Blood cancer journal, (2), pp e530-e530 64 Lopez-Anglada Lucia, Cueto-Felgueroso Cecilia, Rosiñol Laura, Oriol Albert, Teruel Ana Isabel, et al (2018), "Prognostic utility of serum free light chain ratios and heavy-light chain ratios in multiple myeloma in three PETHEMA/GEM phase III clinical trials" PloS one, 13 (9), pp e0203392 65 Martínez-López Joaqn, Paiva Bruno, López-Anglada Lucía, Mateos María-Victoria, Cedena Teresa, et al (2015), "Critical analysis of the stringent complete response in multiple myeloma: contribution of sFLC and bone marrow clonality" Blood, 126 (7), pp 858-862 66 Mikhael Joseph R, Dingli David, Roy Vivek, Reeder Craig B, Buadi Francis K, et al Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013 in Mayo Clinic Proceedings 2013 Elsevier 67 Molina-Andújar Alícia, Robles Pau, Cibeira Maria T, Montagud-Marrahi Enrique, Guillen Elena, et al (2020), "The renal range of the κ/λ sFLC ratio: best strategy to evaluate multiple myeloma in patients with chronic kidney disease" BMC nephrology, 21, pp 1-7 68 Moreau Philippe, Attal Michel, Facon Thierry (2015), "Frontline therapy of multiple myeloma" Blood, 125 (20), pp 3076-3084 69 Mori Sherry, Crawford Brooke S, Roddy Julianna VF, Phillips Gary, Elder Pat, et al (2012), "Serum free light chains in myeloma patients with an intact M protein by immunofixation: potential roles for response assessment and prognosis during induction therapy with novel agents" Hematological oncology, 30 (3), pp 156-162 70 Moustafa M Alhaj, Rajkumar S Vincent, Dispenzieri Angela, Gertz Morie A, Lacy Martha Q, et al (2015), "Utility of serum free light chain measurements in multiple myeloma patients not achieving complete response to therapy" Leukemia, 29 (10), pp 2033 71 Paiva Bruno, Martinez-Lopez Joaquin, Vidriales Maria-Belen, Mateos Maria-Victoria, Montalban Maria-Angeles, et al (2011), "Comparison of immunofixation, serum free light chain, and immunophenotyping for response evaluation and prognostication in multiple myeloma" J Clin Oncol, 29 (12), pp 1627-1633 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 72 60 Palumbo A., Anderson K (2011), "Multiple myeloma" N Engl J Med, 364 (11), pp 1046- 73 Palumbo Antonio, Avet-Loiseau Hervé, Oliva Stefania, Lokhorst Henk M, Goldschmidt Hartmut, et al (2015), "Revised international staging system for multiple myeloma: a report from International Myeloma Working Group" Journal of clinical oncology, 33 (26), pp 2863 74 Palumbo Antonio, Bringhen Sara, Ludwig Heinz, Dimopoulos Meletios A, Bladé Joan, et al (2011), "Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma Network (EMN)" Blood, 118 (17), pp 4519-4529 75 Qu Xiaoyan, Zhang Li, Fu Weijun, Zhang Hui, Xiang Xixi, et al (2010), "An infrequent relapse of multiple myeloma predominantly manifesting as light chain escape: clinical experience from two Chinese centers" Leukemia & lymphoma, 51 (10), pp 1844-1849 76 Radocha Jakub, Pour Luděk, Pika Tomáš, Maisnar Vladimír, Špička Ivan, et al (2016), "Multicentered patient‐based evidence of the role of free light chain ratio normalization in multiple myeloma disease relapse" European Journal of Haematology, 96 (2), pp 119-127 77 Rajkumar S Vincent (2016), "Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk‐ stratification, and management" American journal of hematology, 91 (7), pp 719-734 78 Rajkumar S Vincent (2014), "Multiple myeloma: 2014 Update on diagnosis, risk‐ stratification, and management" American Journal of Hematology, 89 (10), pp 998-1009 79 Rajkumar S Vincent, Harousseau Jean-Luc, Durie Brian, Anderson Kenneth C, Dimopoulos Meletios, et al (2011), "Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1" Blood, 117 (18), pp 46914695 80 Rajkumar S V., Dimopoulos M A., Palumbo A., Blade J., Merlini G., et al (2014), "International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma" Lancet Oncol, 15 (12), pp e538-48 81 Ramakrishnan Neeraj, Jialal Ishwarlal (2019), "Bence-Jones Protein", In: StatPearls [Internet], StatPearls Publishing 82 Richardson Paul G, Weller Edie, Lonial Sagar, Jakubowiak Andrzej J, Jagannath Sundar, et al (2010), "Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma" Blood, 116 (5), pp 679-686 83 Sarfraz Humaira, Anand Kartik, Liu Shujuan, Shah Shilpan (2020), "Multiple myeloma with concurrent immune thrombocytopenic purpura" ecancermedicalscience, 14 84 Saxe Debra, Seo Eul‐Ju, Bergeron Melanie Beaulieu, Han Jin‐Yeong (2019), "Recent advances in cytogenetic characterization of multiple myeloma" International Journal of Laboratory Hematology, 41 (1), pp 5-14 85 Shragai Tamir, Gatt Moshe E, Shaulov Adir, Katodritou Eirini, Triantafyllou Theodora, et al., Characteristics and Outcome of Multiple Myeloma Patients Presenting with Anemia Only: a Retrospective Multi-Center Study, 2018, American Society of Hematology Washington, DC 86 Siegel R L., Miller K D., Jemal A (2016), "Cancer statistics, 2016" CA Cancer J Clin, 66 (1), pp 7-30 87 Siontis B, Kumar S, Dispenzieri Angela, Drake MT, Lacy MQ, et al (2015), "Positron emission tomography-computed tomography in the diagnostic evaluation of smoldering multiple myeloma: identification of patients needing therapy" Blood cancer journal, (10), pp e364-e364 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 88 Snozek C L H., Katzmann J A., Kyle R A., Dispenzieri A., Larson D R., et al (2008), "Prognostic value of the serum free light chain ratio in newly diagnosed myeloma: proposed incorporation into the international staging system" Leukemia, 22 (10), pp 1933-1937 89 Sonneveld Pieter (2015), "27 Bortezomib Induction and Maintenance in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up of the HOVON-65/GMMG-HD4 Trial" 90 Sonneveld Pieter, Schmidt-Wolf Ingo GH, van der Holt Bronno, El Jarari Laila, Bertsch Uta, et al (2012), "Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial" Journal of clinical oncology, 30 (24), pp 2946-2955 91 Sthaneshwar Pavai, Nadarajan Veerasekaran, Maniam Jayaranee AS, Nordin Nani, Gin Gan Gin (2009), "Serum free light chains: diagnostic and prognostic value in multiple myeloma" Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 47 (9), pp 1101-1107 92 Štifter Sanja, Babarović Emina, Valković Toni, Seili-Bekafigo Irena, Štemberger Christophe, et al (2010), "Combined evaluation of bone marrow aspirate and biopsy is superior in the prognosis of multiple myeloma" Diagnostic pathology, (1), pp 1-7 93 Tacchetti Paola, Pezzi Annalisa, Zamagni Elena, Pantani Lucia, Rocchi Serena, et al (2017), "Role of serum free light chain assay in the detection of early relapse and prediction of prognosis after relapse in multiple myeloma patients treated upfront with novel agents" haematologica, 102 (3), pp e104 94 Tacchetti Paola, Cavo Michele, Rocchi Serena, Pezzi Annalisa, Pantani Lucia, et al (2016), "Prognostic impact of serial measurements of serum-free light chain assay throughout the course of newly diagnosed multiple myeloma treated with bortezomib-based regimens" Leukemia & lymphoma, 57 (9), pp 2058-2064 95 Teras L R., DeSantis C E., Cerhan J R., Morton L M., Jemal A., et al (2016), "2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes" CA Cancer J Clin, 66 (6), pp 443-459 96 Wang Ling, Jin Feng-Yan, Li Ying, Sun Jing-Nan, Zhang Jia-Jia, et al (2018), "IgA type multiple myeloma, clinical features, and prognosis" Chinese medical journal, 131 (10), pp 1249 97 Xu Y., Sui W., Deng S., An G., Wang Y., et al (2013), "Further stratification of patients with multiple myeloma by International Staging System in combination with ratio of serum free κ to λ light chains" Leuk Lymphoma, 54 (1), pp 123-32 98 Le Bo-Hee (2013), "Role of high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients receiving botezomib-containing induction therapy" Int J Hematol 97:634–639 99 Rossi D Fangazio M, De Paoli L, et al 2010; 116:2188 (2010), "Beta-2-microglobulin is an independent predictor of progression in asymptomatic multiple myeloma " Cancer 116:2188 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU HÀNH CHÁNH: Họ tên (viết tắt): Số hồ sơ:  Năm sinh:  Giớt tính: Nam  Nữ  Địa (thành phố, tỉnh): Ngày nhập viện: // Tuổi lúc chẩn đốn:  LÂM SÀNG Xuất huyết Có  Khơng  Sốt Có  Khơng  Đau xương Có  Khơng  Sụt cân Có  Khơng  Mệt mỏi Có  Khơng  Triệu chứng thần kinh Có  Khơng  Những triệu chứng khác: CẬN LÂM SÀNG a Huyết đồ HGB (g/dl): …… ≥ 10 g/dl  < 10 g/dl  TC (×109/L): …… ≥ 100 k/uL < 100 k/uL  Neu (×109/L): … ≥ 1.5 k/uL  ≤ 1.5 k/uL  Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh b Sinh hóa Lúc chẩn đốn Thơng số Creatinine (umol/L) >  ≤  Canxi (mmol/L) > 0.275  β2M (mg/L) > 3,5  ≤ 3,5  Albumin (g/dL) > 3,5  ≤ 3,5  LDH (U/L) > 460 M-protein >  ≤ 0.275   ≤ 460  ≤  Điện di miễn dịch cố định (thể bệnh đa u tủy) IgG K  IgG L  IgA K  IgA L  IgM K  IgM L  Kappa  Lambda  Thể không tiết  10 IgG đơn  11 IgA đơn  12 IgM đơn  13 IgD đơn  c FISH: Có t(4;14)(p16;q32) t(6;14)(p12-p21;q32) t(11;14)(q13;q32) t(14;16)(q32;q23) t(14;20)(q32;q12) 17p13 Nguy chuẩn  Nguy trung gian  Nguy cao  Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh d Nhiễm sắc thể đồ: e Chẩn đốn hình ảnh chẩn đốn : Có  Tổn thương xương X Quang: 1 vị trí  Khơng  Nhiều xương  Vị trí hủy xương: U tương bào: Có  Khơng  Vị trí u tương bào: ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN Theo DS: IA  IB IIA IIB IIIA IIIB Theo ISS: I  II  3.III  Theo RISS: I  II  III  PHÂN NHÓM NGUY CƠ: Nguy chuẩn  Nguy trung bình  Nguy cao  ĐIỀU TRỊ Phác đồ: Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone  Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone  Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAD)  Bortezomib/thalidomide/dexamethasone  Lenalidomide/dexamethasone (Rd)  Bortezomib/ dexamethasone  Khác: Đáp ứng điều trị: Sau đợt: CR  VGPR  PR  Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 4.SD  PD  Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Sau đợt: CR  VGPR  Trước trì: CR  PR  VGPR  4.SD  PR  PD  4.SD  PD  THEO DÕI ĐIỀU TRỊ Tại thời điểm chẩn Sau Sau Thơng số đốn đợt Trước đợt trì Tái phát M-protein huyết IgG (g/dL) IgM (g/dL) IgA (g/dL) SFLC Fee kappa Free lambda Tủy đồ (PC %) Đáp ứng điều trị BỆNH TIẾN TRIỂN HOẶC TÁI PHÁT Bệnh tiến triển: Có Khơng Thời điểm tiến triển: // Bệnh tái phát: Có Không Thời điểm tái phát: // Sống Còn sống  Tử vong  Thời điểm tử vong: // Nguyên nhân: Thời điểm rời khỏi nghiên cứu: // Nguyên nhân: Ngày tháng năm Người thu thập Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 2: Các phác đồ điều trị nghiên cứu ❖ Điều trị đặc hiệu • VCD Bortezomib: 1,3 mg/m2/ngày tiêm mạch nhanh (N1, N4, N8, N11) Cyclophosphamide 500mg/ngày, uống N1, N8, N15 Dexamethasone: 40 mg/ngày, N1-4 N8-11 Chu kì 21 ngày, tối đa chu kì • VD Bortezomib: 1.3 mg/m2/ngày, tiêm mạch nhanh, ngày (N)1, 4, 8, 11 Dexamethasone: 40 mg/ngày, N1-2, N4-5, N8-9 N11-12/ N1-4 N8-11 Chu kì 21 ngày • VRD Bortezomib: 1,3 mg/m2/ngày (tiêm mạch nhanh) (N1, N4, N8, N11) Lenalidomide: 15mg/m2/ngày, uống (N1-14) Dexamethasone: 40 mg/ngày, uống, N 1, 8, 15(Aspirin: 325 mg, uống, N1-21) Chu kì 28 ngày • VTD Bortezomib: 1,3 mg/m2/ngày tiêm mạch nhanh (N1, N4, N8, N11) Thalidomide: 100 tới 200 mg/ngày, uống Dexamethasone: 40 mg/ngày, uống, N1-4 N8-11 Chu kì 21 ngày • BRD Bendamustine 75 mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày ngày Lenalidomide 25 mg uống từ ngày tới ngày 21 Dexamethasone 40/20 mg uống ngày 1, 8, 15, 22 Tối đa chu kì • DTPACE Dexamethasone 40 mg uống ngày tới ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Thalidomide 100 tới 200 mg uống từ ngày tới ngày 28 Cisplatin 10 mg/m2 tiêm tĩnh mạch từ ngày tới ngày Doxorubicin 10 mg/m2 tiêm tĩnh mạch từ ngày tới ngày Cyclophosphamide 400 mg/m2 tiêm tĩnh mạch từ ngày tới ngày Etoposide 40 mg/m2 từ ngày tới ngày Tần suất tới tuần, từ tới chu kì - Điều trị trì: thalidomide, lenalidomide, bortezomib Khác: prednisone 50 mg cách ngày ❖ Điều trị nâng đỡ • Bệnh lý xương: biphosphonates Nên định với điều trị ban đầu cho tất bệnh nhân đa u tủy Theo dõi vấn đề hoại tử xương hàm + Zoledronate (Zometa): 4mg TMC 15 phút • Giảm đau: + Xem xét dùng nhóm morphine + Tránh thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAIDS) + Cố định xương gãy + Xạ trị khu vực đau xương: xạ trị liều thấp 10 – 30 Gy điều trị triệu chứng đau xương, tổn thương xương gây gãy xương bệnh lý hay gây chèn ép tủy sống + Chú ý vấn đề tổn thương xung quanh ảnh hưởng đến việc thu thập bào gốc sau + Tham vấn chun khoa chỉnh hình cần Xử trí chỉnh hình sụp đốt sống gây đau, liệt • Tăng canxi: + Truyền dịch/lợi tiểu + Biphosphonates (ưu tiên dùng zoledronic acid), steroids và/hay calcitonin + Hội chứng tăng độ quánh máu: Thay huyết tương (plasmapheresis) có triệu chứng lâm sàng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh • Thiếu máu + Truyền Hồng cầu lắng (HGB g/dl) + Erythropoietin 10000 UI (SC) x lần/tuần • Nhiễm trùng + Immunoglobulin tĩnh mạch nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng + Phịng ngừa Herpes zoster bệnh nhân điều trị bortezomib: acyclovir 0,2g ngày viên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn