BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁI THỊ THÙY LINH GIÁ TRỊ CỦA CRP, INTERLEUKIN 6 VÀ BẢNG CÂU HỎI CAT TRONG CHẨN ĐOÁN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Ngành LAO[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - THÁI THỊ THÙY LINH GIÁ TRỊ CỦA CRP, INTERLEUKIN-6 VÀ BẢNG CÂU HỎI CAT TRONG CHẨN ĐOÁN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Ngành: LAO Mã số: 62720150 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh, năm 2020 Cơng trình hoàn thành tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Người hướng dẫn khoa học: PSG TS QUANG VĂN TRÍ GS TS LÊ HỒNG NINH Phản biện 1: PGS.TS NGUYỄN HUY LỰC Học viện Quân Y Phản biện 2: PGS.TS VŨ VĂN GIÁP Đại học Y Hà Nội Phản biện 3: PGS.TS ĐINH NGỌC SỸ Tổng hội Y học Việt Nam Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi 13 30 ngày 18 tháng 06 năm 2020 Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lý tính cần thiết nghiên cứu Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính vấn đề sức khỏe toàn giới, vấn đề có ảnh hưởng lớn ngày gia tăng Hiện bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nguyên nhân đứng hàng thứ nguyên nhân gây tử vong tàn phế [53] Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thường liên quan với đợt cấp Các đợt cấp nguyên nhân làm bệnh nhân phải nhập viện, bệnh tiến triển nặng nhanh với biến chứng nguy hiểm Các nghiên cứu giới cho thấy, bệnh nhân BPTNMT từ giai đoạn GOLD [51] trở lên trung bình năm bệnh nhân BPTNMT có từ 1-3 đợt cấp Cụ thể đợt cấp trung bình năm giai đoạn GOLD II, III, IV 0,7- 0,9; 1,1-1,3; 1,2-2,0 [14], [38], [53], [62] Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính diễn biến thường gặp BPTNMT để lại nhiều hậu nặng nề cho người bệnh suy giảm chất lượng sống, sụt giảm nhanh chức hơ hấp, chiếm phần lớn chi phí điểu trị bệnh nguyên nhân gây tử vong cho bệnh nhân [103].Về định nghĩa, đợt cấp “là tình trạng nặng lên triệu chứng mức dao động hàng ngày đòi hỏi phải thay đổi điều trị” [53] theo Anthonisen đợt cấp xảy người bệnh có mức độ khó thở tăng, lượng đàm tăng hay có đàm mủ [21] Đợt cấp BPTNMT làm suy yếu chức phổi [53], giảm chất lượng sống [101], [103], tăng tỉ lệ nhập viện [101], [103], tăng chi phí điều trị tỉ lệ tử vong bệnh nhân BPTNMT Mặc dù có nhiều tiến việc hiểu rõ chế sinh lý bệnh đợt cấp BPTNMT, thực hành đánh giá đợt cấp chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng mà chúng thay đổi khó tiên đốn [32] Hiện chẩn đoán đợt cấp dựa yếu tố chủ quan, nhà khoa học tìm điểm sinh học để đảm bảo tính chất khách quan Tuy nhiên, khơng có tiêu chuẩn, phương pháp khách quan để đánh giá mức độ nặng lúc xảy đợt cấp chấp nhận tồn cầu có sẵn để sử dụng thực hành lâm sàng.Gần có tác giả cố gắng sử dụng biomarker viêm đường hơ hấp để tiên đốn đợt cấp BPTNMT cho thấy CRP, Interleukin máu kết hợp với triệu chứng lâm sàng hữu ích để nhận diện đợt cấp [60] Vài yếu tố viêm nhiễm có lẽ diện hầu hết bệnh nhân BPTNMT, đặc trưng gia tăng nồng độ yếu tô điểm viêm (CRP, Interleukin-6) đặc biệt gia tăng nhiều đợt cấp Bảng câu hỏi đánh giá tác động BPTNMT (COPD ASSESSMENT TEST CAT) [64], [65] phát triển gần vào năm 2009 bảng câu hỏi ngắn gọn, đơn giản Bởi CAT có khả đánh giá tình trạng BPTNMT, người ta đề nghị CAT có khả tiên đốn thay đổi cách đáng kể tình trạng BPTNMT Thêm vào điểm số CAT khác đáng kể bệnh nhân ổn định bệnh nhân có đợt cấp với khác biệt trung bình 4,7 điểm thang điểm 40 [64], [65] Những quan sát cho thấy tiềm bảng câu hỏi CAT việc đánh giá nguy đợt cấp có giá trị lâm sàng Hiện giới có nhiều cơng trình nghiên cứu vấn đề hầu hết nghiên cứu chung dấu điểm viêm BPTNMT Tại Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên cứu vai trị CRP, IL-6, câu hỏi CAT chẩn đoán đợt cấp BPTNMT Vì chúng tơi thực nghiên cứu để đánh giá tính giá trị CRP, Interleukin-6 bảng câu hỏi CAT nhận diện đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Mục tiêu nghiên cứu Mô tả đặc điểm dân số, lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng tham gia nghiên cứu Xác định điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán (+), giá trị tiên đoán (-) CRP, Interleukin-6, CAT chẩn đoán đợt cấp BPTNMT Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu kết hợp CAT, CRP, Interleukin chẩn đoán đợt cấp BPTNMT Những đóng góp nghiên cứu mặt lý luận thực tiễn Đề tài có tính thực tiễn, khảo sát thêm số cận lâm sàng giúp hỗ trợ chẩn đoán đợt cấp BPTNMT nhiều bất cập chưa dựa lâm sàng thiếu tính khách quan Bố cục luận án Luận văn dài 108 trang, có cấu trúc sau: Mở đầu + Mục tiêu nghiên cứu trang, Tổng quan tài liệu 31 trang, Phương pháp nghiên cứu: 13 trang, Kết nghiên cứu 25 trang, Bàn luận 29 trang, Kết luận + Kiến nghị trang Tài liệu tham khảo: có 11 tài liệu tiếng Việt 130 tài liệu tiếng Anh Luận án bao gồm 20 bảng, 17 biểu đồ, phụ lục danh sách bệnh nhân có xác nhận bệnh viện Triều An Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [53] 1.1.1 Định nghĩa Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bệnh thường gặp phịng ngừa điều trị được, đặc trưng triệu chứng hơ hấp kéo dài kèm giới hạn luồng khí thở bất thường đường dẫn khí và/hoặc phế nang gây tiếp xúc với phân tử hay khí độc hại 1.1.2 Chẩn đốn BPTNMT Việc chẩn đoán lâm sàng BPTNMT nên cân nhắc BN có khó thở, ho mạn tính có đờm, và/hoặc có tiền sử phơi nhiễm với yếu tố nguy bệnh Đo chức hô hấp cần thiết cho chẩn đoán; số FEV1/FVC < 0,70 sau dùng thuốc giãn phế quãn chứng tỏ tắc nghẽn đường thở không hồi phục X quang phổi thẳng: Một phim xquang ngực bất thường khí có ích cho chẩn đốn BPTNMT trừ có bóng khí rõ ràng phim phim X quang ngực có giá trị việc loại trừ chẩn đốn phân biệt xác định diện bệnh lý khác kèm theo suy tim Các dấu hiệu X quang có liên quan với BPTNMT căng phồng phổi (biểu vịm hồnh dẹt phim nghiêng tăng khoảng sáng sau xương ức), tăng sáng phổi giảm tuần hoàn phổi Đợt cấp BPTNMT: BPTNMT thường liên quan với đợt cấp Một đợt cấp BPTNMT xem biến cố diễn tiến tự nhiên bệnh, đặc trưng thay đổi so với tình trạng khó thở, ho, khạc đàm bệnh nhân, vượt khỏi giới hạn biến thiên bình thường, khởi phát cấp tính cần thay đổi điều trị bệnh nhân BPTNMT [100] Đợt cấp ảnh hưởng đáng kể lên triệu chứng lẫn chức phổi bệnh nhân cần vài tuần quay lại tình trạng trước vào đợt cấp [62], [100], [129] Đợt cấp ảnh hưởng đến chất lượng sống tiên lượng bệnh nhân BPTNMT Tử vong bệnh viện bệnh nhân BPTNMT nhập viện đợt cấp tăng CO2 vào khoảng 10% tiên lượng lâu dài xấu [100], [129] Tử vong vào khoảng 40% năm bệnh nhân cần thơng khí học tử vong ngun nhân, chí cịn cao (đến 49%) Ngồi đợt cấp BPTNMT có ảnh hưởng nặng nề lên chất lượng sống, kinh tế bệnh nhân [129] Nguyên nhân chủ yếu xác định đợt cấp vi trùng gây bệnh (vi khuẩn, virus) [120], [129] bụi Các tác nhân nhiễm trùng bao gồm nhiễm khuẩn, virus tác nhân vi sinh khơng điển hình, xem ngun 80% đợt cấp [102] Vì vậy, phịng ngừa, phát sớm điều trị đợt cấp có tác động tốt đến tiến triển lâm sàng bệnh cách làm giảm ảnh hưởng lên chất lượng sống giảm nguy nhập viện [102] Đợt cấp BPTNMT định nghĩa nặng triệu chứng sau ngày liên tiếp (Dựa vào tiêu chuẩn Anthonisen 1987) [16]: Khó thở tăng lên Lượng đàm nhiều Đàm chuyển sang màu xanh Độ nặng đợt cấp BPTNMT phân làm loại [21]: Loại nặng: có ba triệu chứng Loại vừa: có hai ba triệu chứng Loại nhẹ: có triệu chứng kèm theo triệu chứng phụ sau: có triệu chứng nhiễm trùng hơ hấp vịng ngày trước đó, sốt khơng nguyên nhân khác, tăng ho khò khè tăng nhịp tim hay nhịp thở 20% so với trạng thái bình thường - Loại nhẹ: Triệu chứng BPTNMT nặng lên bệnh nhân không cần phải dùng corticoid uống kháng sinh - Loại trung bình: Triệu chứng BPTNMT nặng lên đòi hỏi phải sử dụng corticoid toàn thân kháng sinh - Loại nặng: Triệu chứng BPTNMT nặng lên đòi hỏi phải nhập viện phòng cấp cứu 1.2 Tổng quan vể thang đo CAT [64], [65] Đối tượng tham gia nghiên cứu cần trả lời đầy đủ xác câu hỏi nhiều tốt Tuy nhiên, đối tượng tham gia nghiên cứu gặp khó khăn việc tự trả lời bảng câu hỏi, người thứ ba (nghiên cứu viên nhân viên nhóm nghiên cứu) giúp họ hiểu trả lời câu hỏi Người thứ ba không trả lời thay cho đối tượng tham gia nghiên cứu câu hỏi Sau đối tượng tham gia nghiên cứu hoàn tất việc trả lời bảng câu hỏi, nghiên cứu viện đánh giá lại hoàn chỉnh bảng câu hỏi Nếu bảng câu hỏi (hoặc phần bảng câu hỏi) khơng trả lời hồn chỉnh, đối tượng nghiên cứu phép hồn tất lại phần thiếu trước bác sĩ đánh giá Nghiên cứu viện không bị bắt buộc phải đánh giá kiểm định tính xác bảng câu hỏi trả lời Đối tượng tham gia nghiên cứu sử dụng bút xanh đen để trả lời hoàn chỉnh bảng câu hỏi Nếu đối tượng tham gia nghiên cứu muốn thay đổi câu trả lời phải gạch ngang câu trả lời cũ ghi ngày ký nháy bên cạnh sau đánh dấu vào câu trả lời Một đối tượng tham gia nghiên cứu trả lại bảng câu hỏi trả lời cho nghiên cứu viên nhân viên nhóm nghiên cứu khơng sửa chữa trừ trường hợp có phần chưa trả lời nêu Đây thang đo chuyên biệt để đánh giá tình trạng sức khỏe BPTNMT câu hỏi khảo sát thang đo bao gồm vấn đề tình trạng ho, khạc đàm, khó thở, nặng ngực, hoạt động, giao tiếp xã hội, giấc ngủ, sức khỏe Mỗi câu hỏi có thang điểm từ đến 5 = ảnh hưởng nặng nề = không ảnh hưởng 1.3 Tổng quan vai trò chất đánh dấu viêm BPTNMT [27], [45], [46] Cytokin có chức - Làm chất trung gian điều hòa miễn dịch bẩm sinh - Làm chất trung gian điều hòa miễn dịch thu - Làm chất kích thích tạo máu 1.3.1 Interleukin-6 Trước người ta xem BPTNMT bệnh phổi ảnh hưởng đến tim phải giai đoạn tiến triển Từ nhiều năm có nhiều chứng cho thấy BPTNMT bệnh có ảnh hưởng tồn thân, biểu ngồi phổi góp phần vào việc giảm chất lượng sống, vào tỷ lệ bệnh tật vào tỷ lệ tử vong Nồng độ IL-6 tăng đàm, dịch rửa phế quản, máu bệnh nhân BPTNMT đạt nồng độ cao đợt cấp BPTNMT 1.3.2 C-reative protein (CRP) CRP đánh giá nhiều bệnh cảnh khác BPTNMT nhằm tìm kết hợp tình trạng viêm hệ thống giai đoạn bệnh ổn định, biến cố tim mạch, tiên lượng bệnh xác định đợt kịch phát nhiễm trùng Trong giai đoạn bệnh ổn định, nồng độ CRP có khuynh hướng độc lập với việc HTL, chức hơ hấp có liên quan mạnh với phân áp oxy máu động mạch khả phút Các chất trung gian gây viêm CRP diện 10 – 20 năm sau bệnh nhân ngưng HTL giải thích xuất BPTNMT bn có tiền HTL mối liên kết HTL với tình trạng viêm bệnh nhân BPTNMT có bệnh kèm Sự gia tăng nồng độ hs-CRP người HTL dự báo BPTNMT tiềm ẩn Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Mơ tả cắt ngang có so sánh đối chiếu với nhóm chứng 2.2 Đối tượng nghiên cứu 2.2.1 Dân số nghiên cứu Bệnh nhân tuổi từ 40 đến khám điều trị phòng khám hô hấp bệnh viện Triều An BPTNMT từ tháng năm 2014 đến tháng năm 2015 2.2.2 Tiêu chuẩn nhận vào Đối tượng nghiên cứu đến khám điều trị phịng khám hơ hấp bệnh viện Triều An BPTNMT từ tháng năm 2014 đến tháng năm 2015 Với thông số cần 254 đối tượng cho độ nhạy 214 cho độ đặc hiệu Trong nghiên cứu này, thực tế sử dụng 278 đối tượng 2.5 Xác định biến số độc lập phụ thuộc * Các biến số độc lập: - CRP: nồng độ protein huyết tính theo đơn vị mg/dL, biến số định lượng - IL-6: nồng độ protein huyết tính theo đơn vị pg/mL, biến số định lượng - CAT: tổng điểm đánh giá tình trạng bệnh nhân qua câu hỏi, biến số định lượng - Tuổi: Thời điểm nghiên cứu trừ năm sinh (tính theo năm dương lịch) biến số định lượng - Giới tính: giới tính thật theo chứng minh nhân dân, biến số nhị giá gồm giá trị: nam hay nữ - Hút thuốc lá: tình trạng hút thuốc, biến số nhị giá gồm giá trị: có hay khơng hút thuốc - FEV1: thể tích thở gắng sức giây tính theo %, biến số định lượng - Khó thở: tình trạng khó thở, biến số nhị giá gồm giá trị: Có hay khơng khó thở - Đàm nhiều: tình trạng tiết đàm, biến số nhị giá gồm giá trị: Có hay khơng tiết đàm nhiều - Đàm chuyển màu: thay đổi màu sắc đàm, biến số nhị giá gồm giá trị: Có hay khơng có chuyển màu đàm * Biến số phụ thuộc: - Đợt cấp: tình trạng đợt cấp BPTNMT, biến số nhị giá gồm giá trị đợt cấp hay ổn định 2.7 Quy trình nghiên cứu - Đánh giá tiêu chuẩn nhận vào tiêu chuẩn loại - Bệnh nhân hỏi bệnh sử, tiền sử, khám xét để chẩn đoán xác định BPTNMT, đợt cấp BPTNMT - Khám bệnh lý kèm - Xquang ngực thẳng - Đo hô hấp ký: Tất thông số khớp với tuổi, giới tính trọng lượng thể - Giải thích mục đích nghiên cứu để có đồng ý cộng tác bệnh nhân gia đình - Nếu bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nhóm nghiên cứu ghi nhận tất thơng tin vào hồ sơ nghiên cứu - Các thông tin (bao gồm giới, ngày sinh, chiều cao, cân nặng BMI) - Hướng dẫn bệnh nhân tự điền câu hỏi CAT 2.8 Phương pháp phân tích liệu Số liệu nghiên cứu chúng tơi phân tích phần mềm: SPSS 15.0, R, Microsoft Excel 2010 2.9 Đạo đức nghiên cứu Bệnh nhân miễn phí hồn tồn xét nghiệm CRP, IL-6, hơ hấp ký (Chi phí nghiên cứu sinh hỗ trợ) Nghiên cứu thực có đồng ý tham gia nghiên cứu bệnh nhân Đo chức hô hấp tiến hành định, máy đo Hô hấp ký điện tử kỹ thuật không xâm nhập Định lượng hs-CRP, IL-6 qua 5ml máu tĩnh mạch thủ thuật xâm nhập không gây nguy hiểm cho bệnh nhân Bệnh nhân ký giấy đồng ý theo mẫu phụ lục Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.1 Mô tả đặc điểm dân số, lâm sàng, cận lâm sàng BN tham gia nghiên cứu Trong số 278 bệnh BPTNMT gồm 187 bệnh nhân ổn định 91 bệnh nhân giai đoạn đợt cấp, nhóm đợt cấp chia mức độ: nhẹ có 43, trung bình có 38 nặng 10 bệnh nhân Tuổi nhóm có trung vị 61 (BPTNMT Ổn định), 68 (BPTNMT đợt cấp nhẹ), 69 (BPTNMT đợt cấp trung bình), 74,5 (BPTNMT đợt cấp nặng), thấy tuổi tăng theo mức độ bệnh liên quan có ý nghĩa thống kê Ngồi ra, mMRC nhóm ổn định chiếm phần lớn mức độ (49,7%), 1(5,3%), (28,3%) nhóm đợt cấp tập trung mức độ 2, Sự liên hệ có ý nghĩa thống kê (p< 0,05) Đàm nhiều Trong nhóm ổn định có đàm nhiều có ca (5%) và, nhóm bệnh nhân đợt cấp có đàm nhiều chiếm tỷ lệ vượt trội (so với khơng có đàm nhiều): mức độ nhẹ có 39 (90,7%), trung bình có 33 (86,8%) nặng có (90%), liên quan BPTNMT với tình trạng đàm nhiều có ý nghĩa thống kê Đàm chuyển màu Trong nhóm ổn định đàm chuyển màu khơng có ca nào, nhóm bệnh nhân đợt cấp có đàm chuyển màu chiếm tỷ lệ nhóm khơng có đàm chuyển màu 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng CRP, IL-6, CAT Bảng 3.10 CRP nhóm BPTNMT đợt cấp nhóm ổn định BPTNMT Yếu tố CRP (mg/l) Trung vị (25% - 75%) IL-6 (pg/ml) Trung vị (25% - 75%) CAT Trung vị (25% - 75%) Đợt cấp Ổn định p Nhẹ Trung bình Nặng 2,9 (2,1 - 5) 50 (15,9 - 70) 61,1 (50 – 72,1) 71,1 (67,5 – 173,2) 0,0001 4,56 (3,1 - 7,23) 11,02 (8 - 15) 15,07 (10 - 22) 18,50 (14,3–35,94) 0,0001 (2 - 14) 19 (15 - 21) 20,5 (17 - 24) 21 (16,75–23,25) 0,0001 3.2 Xác định điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán (+), giá trị tiên đoán (-) CRP, Interleukin-6, CAT chẩn đoán đợt cấp BPTNMT - Với điểm cắt CRP ≥ 22,1 số youden cao 0,798 CRP phát BPTNMT đợt cấp với độ nhạy 83,5%, độ đặc hiệu 96,3%, PV+ 91,6%, PV- 92,3%, LR+ 22,31, LR- 0,17 độ xác 92,1% - Với điểm cắt CRP ≥ 50,1 số youden cao 0,806 CRP phát BPTNMT đợt cấp nặng với độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 80,6%, PV+ 16,1%, PV- 100%, LR+ 51,54, LR0,0 độ xác 81,3% - Với điểm cắt IL-6 ≥ 8.00 số youden cao 0,724 IL-6 phát BPTNMT đợt cấp với độ nhạy 89%, độ đặc hiệu 83,4%, PV+ 72,3%, PV- 94,0%, LR+ 5,369, LR- 0,132 độ xác 85,3% - Với điểm cắt IL-6 ≥ 9.23 số youden cao 0,698 IL-6 phát BPTNMT đợt cấp nặng với độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 69,8%, PV+ 11%, PV- 100%, LR+ 3,309, LR0,0 độ xác 70,9% - Với điểm cắt CAT ≥ 15 số youden cao 0,681 CAT phát BPTNMT đợt cấp với độ nhạy 87,9 %, độ đặc hiệu 80,2%, PV+ 68,4%, PV- 93,2%, LR+ 44,43, LR- 0,151 độ xác 82,7% - Với điểm cắt CAT ≥ 15 số youden cao 0,601 CAT phát BPTNMT đợt cấp với độ nhạy 100 %, độ đặc hiệu 60,1%, PV+ 8,5%, PV- 100%, LR+ 2,505, LR- 0,0 độ xác 61,5% Bảng 3.18 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm chẩn đoán BPTNMT đợt cấp Điểm cắt Độ nhạy Độ đặc hiệu PPV NPV LR+ LR- AUC (%) CRP ≥22,1 83,5% 96,3% 91,6% 92,3% 22,31 0,17 92,5 IL-6 ≥8,00 89% 83,4% 72,3% 94% CAT ≥15 87,9% 80,2% 68,4% 93,2% 4,44 0,15 90,0 5,36 0,13 89,5 Nhận xét: Tất giá trị điểm cắt CRP, IL-6 CAT có gía trị cao chẩn đốn đợt cấp BPTNMT có AUC tốt, xấp xỉ 90%, CRP có giá trị chẩn đốn cao p