ĐẶT VẤN ĐỀ 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT KÝ SINH TRÙNG CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Pl[.]
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội, 2023 iii DANH MỤC MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT ACPR : Adequate Clinical and Parasitological Response : Đáp ứng Lâm sàng ký sinh trùng đầy đủ ACTs : Artemisinine-based combination therapies APMEN : Liệu pháp thuốc phối hợp có thành phần artemisinin : Asia Pacific Malaria Elimination Network : Mạng lưới Loại trừ sốt rét châu Á-Thái Bình Dương CQ D0, 1, : Chloroquin phosphat 2, 3, 7, 14, 21, 28, 42: Ngày dùng thuốc, ngày thứ 2, thứ 3, 7, 15, 22, 29, 42 ETF : Early Treatment Failure (Thất bại điều trị sớm) FCT : Fever Clearance Time (Thời gian cắt sốt) HC : Hồng cầu KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure - Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure - Thất bại ký sinh trùng muộn LTSR : Loại trừ sốt rét PCSR : Phòng chống sốt rét PCT : Parasite Clearance Time - Thời gian ký sinh trùng PCR : Polymerase Chain Reaction - Phản ứng chuỗi trùng hợp PQ : Primaquine phosphate SRAT : Sốt rét ác tính SRLH : Sốt rét lưu hành TES : Therapeutic Efficacy Study - Nghiên cứu hiệu lực điều trị thuốc TNLS : Thử nghiệm lâm sàng TQ : Tafenoquine succinate TVSR : Tử vong sốt rét WWARN : Worldwide Antimalarial Resistance Netwwork : Mạng lưới Nghiên cứu kháng thuốc sốt rét toàn cầu WHO : The World Health Organization : Tổ chức Y tế giới iv DANH MỤC HÌNH Hình số Tên hình Trang Hình 1.1 Bản đồ sốt rét tồn cầu năm 2018 | Nguồn: WHO, 2019 .4 Hình 1.2 Tỷ lệ ca bệnh P vivax phân theo khu vực WHO Hình 1.3 Ký sinh trùng P falciparum P vivax giai đoạn 2016-2020 13 Hình 1.4 Cơ cấu KSTSR miền Trung-Tây Nguyên (1976-2015) 16 Hình 1.5 Phân bố KSTSR Plasmodium vivax toàn cầu 18 Hình 1.6 Chu kỳ phát triển P vivax| Nguồn: Parasitology Trends, 2015 20 Hình Tương đồng chủng P vivax từ phân tích phân tử .20 Hình 1.8 Một số chủng P vivax thời gian dẫn đến tái phát ước tính .21 Hình 1.9 Một số vùng giới có báo cáo chủng P vivax kháng CQ 25 Hình 2.1 Địa điểm nghiên cứu gồm xã huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai 36 Hình 2.2 Quy trình thực phân tích điểm phẩn tử tiềm kháng 55 Hình 2.3 Sơ đồ nghiên cứu sàng tuyển bệnh nhân đưa vào thử nghiệm TES .59 Hình 3.1 Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét huyện Krông Pa (2010-2019) 62 Hình 3.2 Diễn biến cấu ký KSTSR 10 năm (2010-2019) Krông Pa 63 Hình 3.4 Tỷ lệ nhiễm KSTSR huyện Krơng Pa theo quý (2010-2019) 66 Hình 3.5 Phân bố xã có tỷ lệ P falciparum ưu xã có thay đổi cấu 69 Hình 3.6 Quá trình tuyển chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng TES đánh giá hiệu lực thuốc CQ sốt rét P vivax 70 Hình 3.7 Phân tích đường cong Kaplan-Meier suốt 42 ngày theo dõi 77 Hình 3.8 Diễn biến mật độ sốt rét P vivax trước sau điều trị CQ ngày 77 Hình 3.9 Diễn tiến thể vơ tính P vivax mức PC50, PC75, PC90, PC95, PC99 .80 Hình 3.10 Chỉ điểm tiềm P vivax kelch 12 propeller (V552-PvK12) .81 Hình 3.11 Giải trình tự tương ứng P vivax V552-PvK12 82 Hình 3.12 Kết điện di phát điểm P vivax multidrug resistance .82 Hình 3.13 Biểu đồ khuếch đại số điểm Pvmdr1 (CNV) 82 Hình 3.14 Giải trình tự tương ứng điểm P vivax Pvmdr1 83 Hình 3.15 Đáp ứng lâm sàng & ký sinh trùng đầy đủ thất bại lâm sàng muộn .84 v DANH MỤC BẢNG Bảng số Tên bảng Trang Bảng 1.1 Chỉ số KSTSR miền Trung-Tây Nguyên so với nước (2016-2020) Bảng 1.2 Mười tỉnh có số KSTSR trung bình năm cao 2016-2020 Bảng 1.3 Cơ cấu KSTSR năm (2016-2020) miền Trung-Tây Nguyên 14 Bảng 1.4 Cơ cấu KSTSR (2016-2020) miền Trung-Tây Nguyên 15 Bảng 1.5 Cơ cấu KSTSR tỉnh Gia Lai năm (2016-2020) 17 Bảng 2.1 Cỡ mẫu tối thiểu dựa tỷ lệ thất bại điều trị (WHO, 2009) 43 Bảng 2.2 Quy trình bước thực theo lịch (Phác đồ CQ) 43 Bảng 2.3 Liều thuốc primaquin phosphate sử dụng dùng theo nhóm tuổi 46 Bảng 2.4 Phân loại đánh giá hiệu phác đồ theo tiêu chuẩn WHO (2009) 46 Bảng 2.5 Loại biến số, định nghĩa cách thu thập cho mục tiêu 48 Bảng 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân sốt rét có ký sinh trùng 60 Bảng 3.2 Phân bố địa điểm cư trú nhóm đối tượng nghiên cứu 61 Bảng 3.3 Cơ cấu KSTSR chung Krông Pa (2010-2019) 62 Bảng 3.4 Cơ cấu nhiễm KSTSR năm Krông Pa (2010-2019) .63 Bảng 3.5 Số ca nhiễm KSTSR Krông Pa theo tháng (2010-2019) 64 Bảng 3.6 Số ca nhiễm KSTSR huyện Krông Pa theo quý (2010-2019) .66 Bảng 3.7 Số lượng lồi KSTSR Krơng Pa theo xã 67 Bảng 3.8 Một số đặc điểm quần thể bệnh nhân tham gia nghiên cứu 70 Bảng 3.9 Tình hình phát chủ động thụ động ca bệnh cộng đồng 71 Bảng 3.10 Thời gian từ có triệu chứng đến chẩn đoán sốt rét (n=90) 72 Bảng 3.11 Một số nguyên nhân loại ca bệnh khỏi nhóm nghiên cứu 72 Bảng 3.12 Phân bố theo xã bệnh nhân sốt rét P vivax tham gia .73 Bảng 3.13 Một số đặc điểm dân số bệnh nhân P vivax tham gia nghiên cứu .74 Bảng 3.14 Một số đặc điểm lâm sàng tiền sử sốt bệnh nhân nghiên cứu (n = 90) 75 Bảng 3.15 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nhiễm P vivax (n = 90) 75 Bảng 3.16 Phân tích trường hợp cịn tồn thể vơ tính P vivax ngày D3 (n = 90) 76 Bảng 3.17 Thời gian tốc độ làm thể vơ tính P vivax sau điều trị 78 Bảng 3.18 Hiệu lực thuốc chloroquin việc làm thể tính P vivax 79 Bảng 3.19 Thời gian trung bình tốc độ làm thể vơ tính 79 Bảng 3.20 Một số đểm phân tử tiềm liên quan đến 80 Bảng 3.21 Tình trạng phân lập P vivax mang đơn điểm hay đa điểm 81 Bảng 3.22 Hiệu lực thuốc CQ bệnh nhân sốt rét P vivax (n = 90) 83 Bảng 3.23 Nồng độ thuốc chloroquin (CQ) chất chuyển hóa có hoạt tính desethylchloroquin (DCQ) máu toàn phần bệnh nhân tái xuất P vivax .84 Bảng 3.24 Một số biến cố bất lợi phác đồ thuốc CQ bệnh nhân 85 Bảng 3.25 Thông số huyết học trước (D0) sau dùng chloroquin ngày D7 nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu (n=90) 85 vi MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tình hình sốt rét giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình sốt rét Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu 1.1.2 Tình hình sốt rét Việt Nam khu vực miền Trung-Tây Nguyên 1.2 Sự thay đổi cấu ký sinh trùng sốt rét giới Việt Nam 1.2.1 Trên giới 1.2.2 Tại Việt Nam 11 1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng lên thay đổi cấu ký sinh trùng .17 1.3 Hiệu thuốc chloroquin phosphate P vivax 18 1.3.1 Phân bố ký sinh trùng sốt rét P vivax 18 1.3.2 Những vấn đề cần quan tâm sốt rét Plasmodium vivax 19 1.3.3 Hiệu lực thuốc điều trị sốt rét P vivax 21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1: 36 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 36 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 36 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 36 2.1.4 Thiết kế nghiên cứu 37 2.1.5 Cỡ mẫu 38 2.1.6 Nội dung nghiên cứu 38 2.1.7 Định nghĩa cách thu thập biến số nghiên cứu 38 2.1.8 Kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 40 2.1.9 Phân tích xử lý số liệu 40 2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2: 41 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 42 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 42 2.2.4 Thiết kế nghiên cứu 42 2.2.5 Cỡ mẫu 43 2.2.6 Cách quy định mã số nghiên cứu bệnh nhân 43 2.2.7 Quy trình theo dõi bệnh nhân nghiên cứu trước, sau uống thuốc chloroquine phosphate 43 2.2.8 Phân loại đánh giá hiệu lực điều trị theo quy định TCYTTG 46 2.2.9 Đánh giá độ an toàn biến cố bất lợi .47 2.2.10 Nội dung nghiên cứu 47 2.2.11 Định nghĩa cách thu thập biến số nghiên cứu 48 2.2.12 Kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 50 2.2.13 Một số trường hợp theo dõi nghiên cứu 56 10 2.2.14 Bệnh nhân không tiếp tục vi phạm nghiên cứu .56 2.2.15 Phân tích xử lý số liệu .56 2.3 Các khía cạnh đạo đức nghiên cứu 58 2.3.1 Sự chấp thuận Hội đồng đạo đức Y sinh .58 2.3.2 Thực với Thực hành lâm sàng tốt 58 2.3.3 Cam kết tham gia nghiên cứu thông qua ký chấp thuận 58 2.3.4 Bảo mật thông tin số liệu nghiên cứu 59 2.3.5 Dịch vụ chăm sóc y tế .59 2.4 Sơ đồ nghiên cứu cho mục tiêu 59 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 Diễn biến cấu ký sinh trùng sốt rét huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 60 3.1.1 Đăc điểm chung nhóm đối tượng nhiễm KSTSR 60 3.1.2 Cơ cấu huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019 62 3.2 Đánh giá hiệu lực chloroquin phosphate điều trị sốt rét P vivax điểm nghiên cứu (2018-2019) 70 3.2.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc chloroquine sốt rét P vivax 70 3.2.2 Sự kéo dài thời gian làm P vivax thể vơ tính sau điều trị CQ 76 3.2.3 Một số điểm phân tử tiềm liên quan đến kháng P vivax 80 3.2.4 Hiệu lực phác đồ CQ điều trị bệnh nhân sốt rét P vivax 83 3.2.5 Một số biến cố bất lợi bệnh nhân dùng thuốc chloroquin 85 BÀN LUẬN 86 4.1 Diễn biến cấu KSTSR huyện Krông Pa giai đoạn 2010-2019 86 4.2 Hiệu lực chloroquin điều trị sốt rét P vivax Krông Pa 99 4.2.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiệu lực phác đồ .100 4.2.2 Hiệu lực phác đồ CQ điều trị bệnh nhân sốt rét P vivax 101 4.2.3 Một số biến cố bất lợi thuốc chloroquin phosphat .113 KẾT LUẬN 116 Diễn biến cấu ký sinh trùng sốt rét huyên Krông Pa giai đoạn 2010-2019 116 Hiệu lực chloroquin phosphat với sốt rét P vivax Krông Pa (2018-2019) .116 2.1 Hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat sốt rét P vivax 116 2.2 Tính dung nạp biến cố bất lợi chloroquin bệnh nhân .117 KHUYẾN NGHỊ .118 MỘT SỐ ĐIỂM MỚI, KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN 119 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .120 TÀI LIỆU THAM KHẢO 121 PHỤ LỤC 134 ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn thập niên qua, giới có nhiều tiến quan trọng chống lại bệnh sốt rét (SR) Kể từ năm 2000, tử vong sốt rét giảm 25% với gần 100 quốc gia có sốt rét tiếp cận dần đến mục tiêu Hội đồng Y tế giới 2015 giảm tỷ lệ mắc 75% Số liệu báo cáo sốt rét toàn cầu năm 2020 Tổ chức Y tế giới (WHO) cho biết năm 2019 có 229 triệu ca mắc sốt rét 87 nước có bệnh lưu hành, 409.000 ca tử vong liên quan sốt rét tập trung chủ yếu phần lớn trẻ em tuổi vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi đặc biệt khoảng tỷ người có nguy mắc [1] Tại Việt Nam, dù số ca mắc tử vong giảm đáng kể nhờ biện pháp can thiệp tích cực phải đối mặt với nhiều thách thức tình trạng dân di biến động, rừng ngủ rẫy, giao lưu biên giới vùng sốt rét, muỗi kháng với hóa chất ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc Báo cáo WHO (2020), cho biết vịng 10 năm (2010-2020) cấu KSTSR có xu hướng thay đổi, nhiều vùng sốt rét lưu hành (SRLH) nặng số P vivax tăng dần cấu, chí ngang với số P falciparum [2] Tại Việt Nam, khu vực miền Trung-Tây Nguyên số P vivax có chiều hướng tăng, có năm cao P falciparum [3] Thay đổi cấu KSTSR xem tín hiệu tích cực P falciparum giảm đồng nghĩa với việc hạn chế số BNSR có biến chứng tử vong, đồng thời chứng tỏ biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) loại trừ sốt rét (LTSR) có hiệu Tuy nhiên, gia tăng số P vivax cấu gây trở ngại cho chiến lược PCSR LTSR chu kỳ sinh học P vivax tồn thể ngủ hay thể ẩn tế bào gan, gây tái phát xa Việc điều trị P vivax phác đồ chloroquin (CQ) kết hợp primaquin (PQ) kéo dài 14 ngày liên tục khó đạt tuân thủ từ bệnh nhân, dễ dẫn đến thất bại diệt thể ngủ Trong trình thực biện pháp PCSR LTSR, thành đạt có góp phần quan trọng thuốc SR có hiệu lực cao song áp lực thuốc kháng thuốc nên công tác giám sát thường quy tính nhạy-kháng khâu then chốt Hiện nay, không P falciparum đa kháng thuốc, khu vực Tây Thái Bình Dương mà P vivax giảm nhạy kháng với CQ nhiều nước Campuchia, Thái Lan, Myanmar, Indonesia, Đông Timor, Ấn Độ [4] Việt Nam khó tránh khỏi tình trạng CQ thuốc đầu tay điều trị P vivax [5],[6] Tại Việt Nam, số điểm SRLH phát P vivax giảm đáp ứng với CQ huyện Tánh Linh, Bình Thuận [7], Nam Trà My, Quảng Nam [8], Bù Gia Mập, Bình Phước [9], Krông Pa, Gia Lai [10], thuốc CQ 70 năm sử dụng Việt Nam với nhiều mục đích dự phịng, cấp tự điều trị điều trị đến ghi nhận số trường hợp thất bại ký sinh trùng muộn P vivax dấu hiệu cảnh báo quan trọng [11],[12] Huyện Krông Pa, theo thống kê Viện Sốt rét-KST-CT TƯ (2020), huyện đứng đầu danh sách 10 huyện có số KSTSR cao nước, chiếm 55,70% so với nước 81,74% so với tỉnh Gia Lai [13] Về cấu KSTSR tỉnh Gia Lai có lồi P falciparum, P vivax P malariae Trong đó, P.falciparum chiếm ưu thế, P.vivax thấp thay đổi theo chiều hướng tăng lên từ giai đoạn (20112020) [3],[13] Điều quan tâm, P vivax chiếm 25-30% cấu Gia Lai hiệu lực thuốc CQ với P.vivax ghi nhận giảm 95,2% thất bại KST muộn 4,76% [14] Tác động biện pháp can thiệp Chương trình PCSR LTSR góp phần tích cực làm giảm tỷ lệ mắc, thay đổi cấu KSTSR đáp ứng với thuốc sốt rét sử dụng Tuy nhiên, nghiên cứu thay đổi cấu KSTSR trình PCSR đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét với P.vivax Việt Nam cịn nên luận án thực góp phần làm rõ vấn đề quan tâm cấu KSTSR hiệu lực thuốc CQ với P.vivax Trên sở đó, đề tài “Nghiên cứu diễn biến cấu ký sinh trùng sốt rét hiệu lực điều trị chloroquin Plasmodium vivax huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai” tiến hành nhằm đạt mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu Mô tả diễn biến cấu ký sinh trùng sốt rét huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2019; Đánh giá hiệu lực chloroquin điều trị sốt rét Plasmodium vivax điểm nghiên cứu (2018-2019) Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình sốt rét giới Việt Nam Mặc dù có xu hướng giảm sốt rét tồn cầu tiếp tục bệnh phổ biến, lưu hành 87 nước vùng lãnh thổ, châu Phi, Nam Mỹ, Đông Nam Á (WHO) [2] Hàng năm, SR gây mắc tử vong lên đến hàng ngàn người ảnh hưởng trực tiếp tới sức khỏe cộng đồng công phát triển kinh tế - xã hội vùng cao nguyên Việt Nam [3],[13] 1.1.1 Tình hình sốt rét Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu 1.1.1.1 Số ca mắc sốt rét toàn cầu Báo cáo SR Tổ chức Y tế giới (WHO, 2020) ước tính năm 2019 tồn cầu có khoảng 229 triệu ca 87 nước SRLH, giảm 3,78% so với 238 triệu năm 2000 (229/238 triệu) Tỷ lệ Plasmodium vivax (P vivax) giảm từ 7% (năm 2000) xuống 3% (năm 2019) Tỷ lệ mắc/1000 dân số có nguy giảm từ 80 (năm 2000) xuống 58 (năm 2015) 57 (năm 2019) Giai đoạn 2000-2015, tỷ lệ mắc giảm 27% giai đoạn 2015-2019 giảm