Tổng hợp hữu cơ hóa dược

Tài liệu là bài giảng về tổng hợp hữu cơ hoá dược dành cho các lớp cao học ngành kỹ thuật hoá học, rất hữu ích vì đã được dịch sang tiếng Việt nên dễ dàng tham khảo.

Trang 1

Chiến lược tổng hợp hữu cơ

(C) HKD 2012

GIỚI THIỆU

Một số cột mốc quan trọng

Trang 2

Taxol (1994)

Brevetoxine (1995) (neurotoxins ) (C) HKD 2012

GIỚI THIỆU

Trang 3

Azadirachtine (2007) (insecticide)

(C) HKD 2012

Tổng hợp hữu cơ:

) Tổng hợp các chất có trong tự nhiên với hàm lượng thấp

) Khẳng định hoặc hiệu chỉnh một công thức cấu tạo được suy ra từ các kết

quả phân tích

) Nghiên cứu tương quan cấu trúc-hoạt tính

Tổng hợp hữu cơ có thể thay thế Thiên nhiên ?

9 Hiệu quả

9 Nhanh chóng

9 Đa dạng

GIỚI THIỆU

Trang 4

Chiết xuất từ Discodermia Dissoluta (J Org Chem 1991, 1346)

Hiệu suất : 0.002% (vài milligrammes!)

Hoạt tính chống khối u

Discodermolide

(C) HKD 2012

GIỚI THIỆU

Trang 5

Taxol (tự nhiên) Taxotere (Doxetacel) (tổng hợp)

(C) HKD 2012

Công thức tương tự Hoạt tính sinh học

Pharmacophore

Hợp chất tự nhiên

GIỚI THIỆU

Trang 6

DNhanh chóng: tối thiểu các quá trình hóa học

) Phản ứng cascade (domino, tandem)

) Phản ứng nhiều thành phần

) Tối thiểu số bước bảo vệ và phá bảo vệ

) Tổng hợp học thuật : tối thiểu số bước trung gian

GIỚI THIỆU

Trang 7

2527 chất tương tự được tổng hợp từ một chất ban đầu

J Am Chem Soc 2001, 6740

GIỚI THIỆU

Trang 8

DLựa chọn chiến thuật

Trang 10

Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản

(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Ví dụ 1:

Trang 11

Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J Am Chem Soc 2001, 13239)

(C) HKD 2012

tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS)

Trang 12

Methanesulfonyl (Ms) (C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Retron : cấu trúc liền kế phân tử đích và cho phép tiến hành phân tích tổng hợp nghịch

Trang 13

(C) HKD 2012

Trang 17

Sử dụng 1,3-dithianes

(C) HKD 2012

Sử dụng 1,3-dithianes

Trang 19

Các kiểu cắt liên kết thông dụng

Trang 23

Tổng hợp histrionicotoxin (cóc độc) (Holmes, JACS 1999, 4900)

(C) HKD 2012

Xúc tác

Phản ứng metathesis

Trang 24

Phản ứng metathesis đóng vòng

Phản ứng metathesis chéo

(C) HKD 2012

Phản ứng metathesis của alkynes: tổng hợp dienes

Phản ứng metathesis ene-yne nội phân tử

Trang 25

Phản ứng metathesis ene-yne liên phân tử: phản ứnf của alkyne với ethylene

Tổng hợp octalactine (antitumor) Chiến thuật macrolactonisation (Buszek, J Am Chem Soc 1994, 5511)

Trang 26

D Tổng hợp các phân tử tinh khiết quang học

Trang 27

) Các terpene

(C) HKD 2012

DTổng hợp bất đối xứng: một số phản ứng điển hình

1) Epoxy hóa Sharpless (xúc tác bất đối xứng)

2) Phản ứng aldol hóa Evans

Trang 29

Phản ứng oxy hóa

Tác chất Jones: CrO 3 + H 2 SO 4 + acetone hoặc Na 2 Cr 2 O 7 + H 2 SO 4 + H 2 O +acetone

# Oxy hóa rượu bậc 2 thành ketone

# Lượng Cr (VI) sau phản ứng được loại bỏ bằng IPA (màu từ cam xanh lục)

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

Pyridium dicromate (PDC): CrO 3 xx 2pyridine

# Oxy hóa chọn lọc rượu bậc 1 thành aldehyde

Pyridinium chlorochromate (PCC) :

Trang 30

Phản ứng oxy hóa Swern

# Dùng cho các trường hợp nhạy với hydrat hóa, polymer hóa và oxy hóa bởi không khí

Trang 31

Dess-Martin Periodinane (DMP)

# Oxy hóa rượu thành hợp chất carbonyl trong điều kiện mềm

# Sử dụng cho các trường hợp có nhóm chức nhạy với axit

(Oxone = 2 KHSO5 KHSO4 K2SO4)

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

Phản ứng oxy hóa chọn lọc

MnO 2 hoạt tính

# Điều kiện mềm: nước, acetone, chloroform

# Thời gian phản ứng dài, lượng MnO 2 dùng rất nhiều

Trang 32

Phản ứng oxy hóa chọn lọc

MnO 2 hoạt tính

# Điều kiện mềm: nước, acetone, chloroform

# Thời gian phản ứng dài, lượng MnO2 dùng rất nhiều

Trang 33

Lithium Trialkoxyaluminum Hydride

# Khử carbonyl và halogenua axit, không/khó khử ester, axit, nitrile, tert-amide

# Khử nitrile, tert-amide

Trang 36

Sử dụng ester của axit malonic

Trang 38

DMục tiêu: xây dựng mắt xích C kiểu acetate hoặc propionate

CoASH = Phản ứng aldol hóa sinh học

(C) HKD 2012

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

propionate với mối tương quan lập thể khác nhau

Trang 39

DChiến thuật tổng quát

) Tổng hợp các mắt xích acetate hoặc propionate

) Kết nối các mắt xích lại với nhau một cách chọn lọc

DĐiều kiện cần thiết

) Các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể

) Phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

) Một chiến thuật bảo vệ hiệu quả (nhiều nhóm OH)

Trang 40

3) Allyl hoặc crotylmetallation

Methyl 2-hydroxymethyl propionate (Roche ester)

) 2 đối quang là sản phẩm thương mại

Các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể

Trang 41

1) Phản ứng Wittig

) Sản phẩm chính có cấu hình Z khi R2 = alkyl (điều kiện: NaHMDS, toluene)

Các phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

Trang 42

5) Phản ứng Sonogashira

Các phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

6) Phản ứng Suzuki

) Điều kiện phản ứng mềm

) Tương thích nhiều loại nhóm chức

)Sản phẩm phụ không độc hại 9-Borabicyclo[3.3.1]nonane

(C) HKD 2012

1) Tổng hợp Amphidinolide

Một số thí dụ phản ứng ghép mảnh

Trang 44

Phản ứng Takai

Điều chế vinyl iodide

Cp2ZrHCl: tác chất Schwarz

N-Iodosuccinimide (NIS) (C) HKD 2012

Tổng hợp zincophorine

(Miyashita, Angew Chem Int Ed 2004, 4341)

Trang 45

Điều kiện phản ứng mềm, kiềm

Tiền chất dễ điều chế Tiền chất khó điều chế hơn

Không chọn lọc lập thể với vòng

lớn

Rất chọn lọc lập thể (giữ nguyên cấu hình)

Trang 46

B-Alkyl Suzuki và Metathesis

Tổng hợp Aspercyclides (Fürstner, Chem Eur J 2009, 5956 )

Aspercyclide B Aspercyclide C

(C) HKD 2012

Trang 47

) Phản ứng Nozaki-Kishi thay thế phản ứng metathesis cho các vòng lớn mang nhóm allyl alcool

(C) HKD 2012

Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

5 quy trình tổng hợp tính đến hiện tại

(Paterson, Eur J Org Chem 2003, 2193)

Trang 49

(C) HKD 2012

Trang 51

Tổng hợp bởi Smith (Org Lett 1999, 1823)

Coupling of 2 fragments (Negishi)

Định dạng
Số trang	53
Dung lượng	2,38 MB