TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ KHOA DƯỢC LIÊN BỘ MÔN DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG BÁO CÁO MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG TRỊ LIỆU CỦA THEOPHYLIN NHÓM 2 HỌ VÀ TÊN MSSV 1 Hồ Gia Hiếu 1953030016[.]
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ KHOA DƯỢC LIÊN BỘ MÔN DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG BÁO CÁO MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG TRỊ LIỆU CỦA THEOPHYLIN NHÓM HỌ VÀ TÊN Hồ Gia Hiếu Đào Hoàng Ngọc Hồ Thanh Phát Nguyễn Diệp Huy Phong Lại Hà Phương Đỗ Hoàng Quyên Trương Thị Quyên Thạch Ngô Xà Rậy Trần Dũng Tâm 10.Trần Hữu Lộc MSSV 1953030016 1953030039 1953030049 1953030051 1953030052 1953030054 1953030055 1953030056 1953030058 1953030097 THEOPHYLIN Giới thiệu Tên chung quốc tế: Theophylline Mã ATC: R03DA04 Loại thuốc: Thuốc giãn phế quản - Dạng thuốc hàm lượng Nang: 100 mg, 200 mg Nang giải phóng kéo dài: 50 mg, 60 mg, 65 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 130 mg, 200 mg, 250 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg Viên nén: 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg Viên nén giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg Sirô: 50 mg/5 ml Dung dịch: 27 mg/5 ml, 50 mg/5 ml Theophylin (khan), đường trực tràng: Viên đạn đặt trực tràng 350 mg Thuốc truyền tĩnh mạch: 0,4 mg/ml (400 mg); 0,8 mg/ml (400 800 mg); 1,6 mg/ml (400 800 mg); mg/ml (200 mg); 3,2 mg/ml (800 mg); mg/ml (200 400 mg) (theophylin khan dextrose 5%) Theophylin dùng để uống tiêm, dạng aminophylin, hỗn hợp theophylin với ethylenediamin tan nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc Phân nhóm dược lý - Thuốc tác động hệ hô hấp, trị hen bệnh phổi tắt nghẽn mãn tính - Thuốc giãn khí phế quản (thuộc nhóm methylxanthin) Dược động học Hấp thu: Theophylin hấp thu nhanh hoàn toàn dạng chế phẩm lỏng, viên nang, viên nén không bao Sinh khả dụng thuốc đường uống theophylin 0.9-1 Tốc độ hấp thu (không bao gồm mức độ hấp thu) giảm thức ăn thức ăn ảnh hưởng đến độ thải theophylin Sau uống dạng lỏng, nang viên nén không bao, thường đạt nồng độ đỉnh huyết - Sự hấp thu chế phẩm giải phóng chậm khác đáng kể Khi thay đổi dạng chế phẩm liều dùng cần xem lại, khơng thể hốn đổi lẫn Hấp thu qua đường trực tràng nhanh thụt, chậm thay đổi dùng dạng viên đạn Hấp thu qua tiêm bắp chậm khơng hồn tồn Phân bố: Theophylin phân bố nhanh vào dịch tế bào mô thể đạt cân phân bố sau liều tiêm tĩnh mạch Thuốc thâm nhập phần vào hồng cầu Vd 0,45 lít/kg (0,3 - 0,7 lít/kg), phụ thuộc vào cân nặng lý tưởng, Vd giảm người béo, tăng trẻ đẻ non, người xơ gan, người già Thuốc qua thai phân bố vào sữa mẹ Thuốc liên kết protein huyết tương khoảng 40 - 60%, giảm trẻ sơ sinh người lớn bị bệnh gan Nồng độ theophylin huyết tốt điều trị giãn phế quản khoảng 10 – 20 microgam/ml (55 - 110 micromol/lít), từ – 14 microgam/ml cho điều trị chứng ngừng thở trẻ đẻ thiếu tháng, khoảng 10 microgam/ml cho đáp ứng lợi tiểu tạm thời, nồng độ 20 microgam/ml thường gây ADR Chuyển hóa: Theophylin chuyển hóa gan thành acid 1,3-dimethyluric, acid 1methyluric 3-methylxanthin + Hydroxyl hóa thành acid 1,3-dimethyluric xúc tác CYP1A2 CYP2E1 Ở tế bào khơn có hệ thống CYPs, xanthin oxidase (XDH) cho xúc tác cho phản ứng + Khử methyl thành 3-methylxanthin (có thể thành 1-methylxanthin) xúc tác isoenzym CYP1A2 CYP3A4 1-methylxanthin tiếp tục hydroxyl hóa XDH thành 1-methyluric acid + Khoảng 6% bị methyl hóa thành caffein Tốc độ chuyển hóa qua gan khác dẫn đến khác lớn độ thải, nồng độ huyết tương nửa đời thải trừ Chuyển hóa qua gan bị ảnh hưởng yếu tố tuổi, tình trạng hút thuốc, bệnh tật, chế độ ăn kiêng, tương tác thuốc Nửa đời huyết theophylin người lớn bị hen mạnh khỏe, không hút thuốc - giờ, trẻ em - giờ, người hút thuốc - giờ, trẻ sơ sinh trẻ đẻ non 20 - 30 người già không hút thuốc 10 Nửa đời huyết thuốc tăng người suy tim mắc bệnh gan Trạng thái ổn định thường đạt vòng 48 dùng phác đồ điều trị thích hợp Thải trừ: Theophylin chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua thận Người lớn, khoảng 10% liều thải trừ dạng không đổi qua nước tiểu, trẻ sơ sinh, khoảng 50% liều thải trừ dạng không đổi Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa tiết phân Tác dụng dược lý Theophylin xanthin có tác dụng trực tiếp làm giãn trơn phế quản, làm giảm co thắt phế quản kích thích hơ hấp, thuốc dùng hen bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cịn hồi phục Tác dụng giãn phế quản co thắt phế quản nguyên nhân suy hơ hấp Thuốc kích thích tim hệ TKTW, làm giảm sức cản ngoại vi áp lực tĩnh mạch, gây lợi tiểu Tác dụng lợi tiểu theophylin mạnh theobromin ngắn Các chế tác dụng dược lý theophylin đề xuất bao gồm (1) ức chế phosphodiesterase, làm tăng AMP vòng nội bào, (2) tác dụng trực tiếp nồng độ calci nội bào, (3) tác dụng gián tiếp nồng độ calci nội bào thông qua tăng phân cực màng tế bào, (4) đối kháng thụ thể adenosin, đối kháng prostaglandin Theophylin dùng thuốc giãn phế quản xử trí tắc nghẽn đường thở hồi phục được, hen phế quản Nhìn chung thuốc chủ vận beta2 salbutamol thuốc lựa chọn hàng đầu giãn phế quản, theophylin thường dùng hỗ trợ thuốc chủ vận beta2 corticosteroid người bệnh cần thêm tác dụng giãn phế quản Sự kết hợp làm tăng số tác dụng không mong muốn hạ kali huyết Một vài bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đáp ứng tốt với theophylin Thuốc trước dùng hỗ trợ thêm điều trị suy tim bị tắc nghẽn đường thở Theophylin dùng để điều trị ngừng thở trẻ sơ sinh Theophylin thuốc giãn phế quản có hiệu lực hen trước coi liệu pháp hàng đầu Nhưng thuốc bị đẩy xuống vị trí nhiều, chủ yếu lợi ích khiêm tốn mà thuốc đem lại, phạm vi điều trị hẹp phải theo dõi nồng độ thuốc Hen ban đêm cải thiện chế phẩm theophylin giải phóng chậm, cách can thiệp khác glucocorticoid salmeterol hít có lẽ hiệu lực Chỉ định Điều trị dự phòng hen mạn tính, bao gồm kiểm sốt hen ban đêm thở khò khè buổi sáng; bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Cách dùng: + Uống: Thuốc uống trước sau bữa ăn, với cốc nước đầy, uống thuốc kháng acid để giảm thiểu kích ứng chỗ Thuốc giải phóng chậm khơng nhai nghiền thuốc + Tĩnh mạch: Thuốc tiêm tĩnh mạch chậm (trong vòng 20 30 phút, liều nạp 30 phút) dạng khơng pha lỗng, tiêm truyền tĩnh mạch chậm sau pha thuốc vào lượng lớn dịch truyền (tốc độ truyền không 25 mg/phút) Nếu trình truyền liều nạp có xảy phản ứng phụ cấp tính, ngừng truyền 10 phút truyền với tốc độ chậm + Thuốc đạn theophylin bình thường khơng nên dùng hấp thu tích lũy thất thường khơng dự đốn + Đối với người béo phì, liều lượng tính theo cân nặng lý tưởng người bình thường tương ứng + Theophylin dùng dạng khan hydrat Liều dùng thuốc thường tính theo dạng khan 1,1 mg theophylin hydrat tương đương với mg theophylin - Liều dùng: Liều theophylin phải điều chỉnh theo người bệnh dựa đáp ứng với thuốc cân nặng Theophylin có tác dụng hiệu nồng độ thuốc huyết tương khoảng - 15 mg/lít, 20 mg/lít độc Điều trị triệu chứng cấp, nặng: Sử dụng theophylin truyền tĩnh mạch + Bệnh nhân không dùng theophylin, aminophylin thuốc dẫn xuất xanthin trước 24 giờ: Liều nạp - mg/kg, truyền 20 30 phút, sau trì 400 - 600 microgam/kg Lưu ý: Mỗi liều 500 microgam/kg theophylin đưa đến tăng nồng độ theophylin huyết lên microgam/ml + Điều chỉnh liều cho trẻ em: Truyền tĩnh mạch: Trẻ 24 ngày tuổi: mg/kg, 12 giờ Trẻ 24 ngày tuổi: 1,5 mg/kg, 12 giờ Trẻ từ tuần tuổi đến năm tuổi: Liều (mg/kg) tính theo cơng thức 0,008 × tuổi (tính theo tuần) + 0,21 Trẻ em - tuổi: 0,8 mg/kg giờ Trẻ em - 12 tuổi: 0,7 mg/kg giờ Điều trị triệu chứng cấp: Không dùng dạng truyền tĩnh mạch dạng giải phóng kéo dài, dùng dạng uống (viên sirô) + Người lớn không dùng theophylin, aminophylin thuốc dẫn xuất xanthin trước 24 giờ: Liều nạp mg/kg đạt nồng độ thuốc huyết tương 10 microgam/ml + Điều chỉnh liều cho trẻ em: Theophylin uống, giải phóng tức thời: Trẻ sơ sinh < 24 ngày tuổi: Khởi đầu mg/kg 24 giờ, điều chỉnh liều để nồng độ thuốc máu - 10 microgam/ml Trẻ sơ sinh ≥ 24 ngày tuổi: 1,5 mg/kg, 24 giờ, điều chỉnh liều để nồng độ thuốc máu - 10 microgam/ml Trẻ em < 26 tuần tuổi: Liều khởi đầu ngày (mg) = [(0,2 × tuổi tính theo tuần) + 5] × trọng lượng thể (kg), chia lần, cách Điều chỉnh liều để có nồng độ thuốc máu 10 - 15 microgam/ml Trẻ em từ 26 - 52 tuần tuổi: Liều khởi đầu ngày (mg) = [(0,2 × tuổi tính theo tuần) + 5] × trọng lượng thể (kg), chia lần, cách Điều chỉnh liều để có nồng độ thuốc máu 10 - 15 microgam/ml Trẻ ≥ tuổi, 45 kg: Liều khởi đầu 12 - 14 mg/kg (tối đa 300 mg/ngày) chia làm liều nhau, dùng cách - giờ; liều trì tới 20 mg/kg/ngày (tối đa 600 mg/ngày) Trẻ > 45 kg: Liều khởi đầu 300 mg/ngày chia làm liều nhau, dùng cách - giờ, liều trì 400 - 600 mg/ngày Điều trị triệu chứng mạn: Thực tế dùng dạng giải phóng kéo dài + Người lớn không dùng theophylin, aminophylin thuốc dẫn xuất xanthin trước 24 giờ: Liều nạp 300 - 400 mg/ngày, liều trì 400 - 600 mg/ngày (tối đa 600 mg/ngày) Uống cách - 12 + Trẻ em - 15 tuổi: Liều khởi đầu 12 - 14 mg/kg/ngày (tối đa 300 mg), liều trì 16 - 20 mg/kg/ngày (tối đa 20 mg/kg/ngày) + Điều chỉnh liều theo nồng độ theophylin huyết thanh, giới hạn bình thường: Trẻ em: - 10 microgam/ml, người lớn: - 15 microgam/ml Hen ban đêm: Người lớn uống viên giải phóng kéo dài lần vào buổi tối với liều tổng nhu cầu ngày Chống định Thuốc theophylline không định sử dụng trường hợp: • Bệnh nhân mẫn cảm với xanthin dị ứng với thành phần có thuốc • Người bệnh mắc loét dày - tá tràng tiến triển, rối loạn chuyển hóa por-phyrin động kinh khơng kiểm sốt Thận trọng Không tiêm tĩnh mạch theophylin cho người bệnh dùng theophylin uống xảy loạn nhịp tim gây tử vong Bao giờ phải bắt đầu điều trị hen với thuốc kích thích beta2 corticosteroid Không dùng đồng thời theophylin với thuốc xanthin khác Những người hút thuốc cần liều lớn nhiều lần hơn, độ thải theophylin tăng nửa đời giảm người nghiện thuốc so với người không hút thuốc Nửa đời giảm người nghiện rượu Nửa đời theophylin tăng suy tim, xơ gan, nhiễm virus, suy gan người cao tuổi Nói chung phải giảm liều theo dõi cẩn thận nồng độ theophylin huyết ở người bệnh Dùng thận trọng theophylin người có loét dày, tăng tuyến giáp, tăng nhãn áp, đái tháo đường, giảm oxygen máu nặng, tăng huyết áp, động kinh Dùng thận trọng theophylin cho người có đau thắt ngực thương tổn tim tim bị kích thích có hại Vì theophylin gây loạn nhịp và/hoặc làm xấu thêm loạn nhịp có sẵn, thay đổi đáng kể tần số và/hoặc nhịp tim cần theo dõi điện tâm đồ thăm khám khác Do hấp thu tích lũy thất thường khơng thể tiên đốn, nên thuốc đạn trực tràng theophylin có khuynh hướng gây độc nhiều dạng thuốc khác thường khơng sử dụng Thời kỳ mang thai Theophylin dễ dàng vào thai Tuy chưa thấy có chứng độc hại thai mẹ dùng theophylin phải dùng theophylin thận trọng người mang thai Thời kỳ cho bú Theophylin phân bố sữa với nồng độ 70% nồng độ huyết đơi gây kích thích dấu hiệu độc hại trẻ nhỏ bú sữa mẹ Vì theophylin gây ADR nghiêm trọng trẻ nhỏ bú sữa, phải cân nhắc xem nên ngừng cho bú hay ngừng dùng thuốc, tầm quan trọng thuốc người mẹ Tác dụng không mong muốn (ADR) - Theophylin gây kích ứng dày - ruột kích thích hệ TKTW với bất kỳ đường dùng thuốc - ADR TKTW thường nghiêm trọng trẻ em so với người lớn - Tiêm tĩnh mạch aminophylin cho người bệnh dùng theophylin uống gây loạn nhịp tim dẫn đến tử vong Thường gặp, ADR > 1/100 Tim mạch: Nhịp tim nhanh TKTW: Tình trạng kích động, bồn chồn Tiêu hóa: Buồn nơn, nơn Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 TKTW: Mất ngủ, kích thích, động kinh Da: Ban da Tiêu hóa: Kích ứng dày Thần kinh - xương: Run Khác: Phản ứng dị ứng Các bước theo dõi nồng độ Theophylin 9.1 Thu thập liệu cần thiết bệnh nhân - Họ tên: Trần Thị Nga - Tuổi: 28 tuổi; Giới tính: Nữ - Cân nặng: 50 kg; Chiều cao 1m63 - Lý nhập viện: thở khò khè, thở nặng nề, dai dẳng, tái diễn, khó thở làm việc gắng sức, cảm giác nghẹt ngực, - Mạch: 88 lần/ phút; HA: 127/80 mmHg - Tiền sử bệnh: viêm mũi xoang dị ứng, viêm phổi - Cơ địa: không mang thai, khơng cho bú - Thuốc dùng:khơng có - Nhập viện lần đầu với chẩn đoán: hen phế quản - Các xét nghiệm cận lâm sàng để đánh giá chức gan thận cho thấy chức gan thận bệnh nhân hoạt động bình thường 9.2 Lựa chọn điều trị Creatinin máu: 1.1mg/dL + Độ thải Creatinin tính theo cơng thức Cockroft – Gault: Clcr (nam) = ((140-28) * 50) / (72 * 1.1) = 70,70 (ml/phút) Cl (nữ ) = Cl(nam) x 0,85 = 70,70 x 0,85 = 60,095 (ml/phút) Chọn liều Theophyllin điều trị: + Loading Dose: 250mg (tiêm tĩnh mạch chậm) + Maintenaince Dose: 200mg/ngày 9.3 Theo dõi thông số Creatinin huyết Đo bắt đầu điều trị Đo ngày Đo ngày có thay đổi chức hay dùng thêm thuốc có độc tính với thận Nồng độ theophylin: Đo nồng độ đỉnh ( Cmax) nồng độ đáy (Cmin) Theophylin nồng độ thuốc máu đạt trạng thái ổn định Thời gian đạt trạng thái ổn định phụ thuộc vào tuổi yếu tố ảnh hưởng đến thải thuốc + Thời điểm lấy máu để đo Cmax: mẫu máu lấy vào 30 phút sau tiêm IV,1-2 sau uống thuốc + Thời điểm lấy máu để đo Cmin: mẫu máu lấy vòng 30 phút trước dùng liều thuốc Giới hạn bình thường: - 15 microgam/ml Cần đánh giá phản ứng lâm sàn mức trước sử dụng mục tiêu cao ( nhằm nâng cao tính an tồn khơng ảnh hưởng đến hiệu quả) Mốc theo dõi nồng độ Theophylin Thời điểm theo dõi 30 phút sau dùng liều công 12-24 sau khởi đầu liều trì ngày sau bắt đầu điều trị: 1-3 ngày/ lần Chỉ định Để xác định liều trì Để tính tốn Vd cho liều cơng bổ sung Để xác định xem nồng độ huyết đủ hay không Để xác định xem thuốc có tích tụ nhanh hay không Để đánh giá nhu cầu điều chỉnh liều lượng Để đánh giá xem độ thải có thay đổi không Khi bệnh nhân ổn định: 4-7 ngày/lần - - 1-6 tháng/ lần Ngay - - - Để đánh giá nhu cầu điều chỉnh liều lượng Để đánh giá xem độ thải có thay đổi không Theo dõi bệnh nhân ổn định Khi có dấu hiệu hay triệu chứng nhiễm độc Nghi ngờ thiếu hiệu Theo dõi thông số Theophylin Thời gian lấy mẫu Thời gian đạt nồng độ đỉnh Đào thải thuốc Thời gian đạt Css Gắn kết với protein huyết tương Thời gian bán thải Khoảng trị liệu Nồng độ đỉnh (chế độ chia liều): 12 giờ Tiến hành:30 phút sau tiêm IV, 1-2 sau dùng thuốc Nồng độ đáy: trước liều 1-2 sau uống Khoảng 10% liều thải trừ dạng không đổi qua nước tiểu Lượng nhỏ theophylin khơng chuyển hóa tiết phân 48 giờ 40-60% 7-9 giờ 10 - 20 microgam/ml 9.4 Theo dõi tiến triển bệnh nhân, ADR, tương tác thuốc Tiến hành song song với Bước - Tiến triển bệnh nhân: theo dõi thấy các số ổn định: + Mạch: 88 lần/phút; HA: 127/80 mmHg + Creatinin máu: 1.1mg/dL + Độ thải Creatinin tính theo cơng thức Cockroft – Gault: Clcr (nam) = ((140-28) * 50) / (72 * 1.1) = 70,70 (ml/phút) Cl (nữ ) = Cl(nam) x 0,85 = 70,70 x 0,85 = 60,095 (ml/phút) + Nồng độ máu: 10 μg/ml ( định lượng Theophyiiline phải rút máu định lượng phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng cơng nghệ hóa phát quang ) Nồng độ Theophylline nằm khoảng 10 - 20 μg/ml ( xu hướng áp dụng khoảng mục tiêu – 15 μ g/ml ) , đạt ngưỡng trị liệu khơng gây độc tính 9.5 H iệu chỉnh liều điều trị Theo dõi nồng độ theophylin máu thấy nồng độ thuốc nằm khoảng trị liệu 10 – 20 µg/mL, bệnh nhân đáp ứng tốt lâm sàng khơng cần hiệu chỉnh liều Tuy nhiên, bệnh nhân đáp ứng không đáp ứng cần hiệu chỉnh liều dựa nồng độ theophylin: - 7,5 µg/mL tăng liều 25%, kiểm tra lại nồng độ sau ngày 7,5 - 10 µg/mL tăng liều 25% bệnh nhân có triệu chứng bệnh, kiểm tra sau ngày sau - 12 tháng 10 - 14,9 µg/mL trì liều bệnh nhân dung nạp tốt, kiểm tra sau – 12 tháng 15 - 19,9 µg/mL xem xét việc giảm 10% liều dù bệnh nhân chịu liều 20 - 24,9 µg/mL giảm 25% liều dù bệnh nhân khơng có biểu tác dụng phụ, kiểm tra nồng độ sau ngày 25 - 30 µg/mL bỏ liều kế tiếp, giảm liều 25% dù bệnh nhân khơng có biểu tác dụng phụ, kiểm tra nồng độ sau ngày Điều trị triệu chứng có biểu ngộ độc > 30 µg/mL điều trị triệu chứng có biểu ngộ độc Nếu tiếp tục sử dụng, giảm liều 50%, kiểm tra nồng độ sau ngày Tài liệu thảm khảo Bộ Y Tế (2017), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội Mai Phương Mai, Phan Thị Danh (2009), Xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa nồng độ số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp người Việt Nam, Báo cáo nghiệm thu Sở khoa học cơng nghệ TP Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí Minh Pharmacy Practice & Development Division Ministry of Health Malaysia (2019), Clinical Pharmacokinetics Pharmacy handbook Pleasants, R A (2018) Clinical Pharmacology of Oral Maintenance Therapies for Obstructive Lung Diseases Respiratory Care, 63(6), 671–689 ... ngày Đo ngày có thay đổi chức hay dùng thêm thuốc có độc tính với thận Nồng độ theophylin: Đo nồng độ đỉnh ( Cmax) nồng độ đáy (Cmin) Theophylin nồng độ thuốc máu đạt trạng thái ổn định Thời gian... tiêu – 15 μ g/ml ) , đạt ngưỡng trị liệu khơng gây độc tính 9.5 H iệu chỉnh liều điều trị Theo dõi nồng độ theophylin máu thấy nồng độ thuốc nằm khoảng trị liệu 10 – 20 µg/mL, bệnh nhân đáp... Theophylin dễ dàng vào thai Tuy chưa thấy có chứng độc hại thai mẹ dùng theophylin phải dùng theophylin thận trọng người mang thai Thời kỳ cho bú Theophylin phân bố sữa với nồng độ 70% nồng độ