Đánh giá tỷ lệ thiếu vitamin b12 trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sử dụng metformin ở việt nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH PROTOCOL ĐÁNH GIÁ TỶ LỆ THIẾU VITAMIN B12 TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP SỬ DỤNG METFORMIN Ở VIỆT NAM Người hướng dẫn: TS BS Huỳnh Tấn Đạt Người thực hiện: Học viên CKII Nguyễn Thị Ngọc Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2022 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .4 1.1 Tình trạng thiếu vitamin B12 1.2 Sinh lý bệnh thiếu vitamin B12 1.3 Nguyên gây thiếu vitamin B12 1.3.1 Những nguyên nhân gây thiếu vitamin B12 1.3.2 Dân số có nguy thiếu vitamin B12 10 1.4 Tình hình nghiên cứu tình trạng thiếu vitamin B12 người đái tháo đường điều trị Metformin 12 1.5 Cơ chế Metformin gây suy giảm nồng độ vitamin B12 .13 1.5.1 Nguồn gốc lịch sử Metformin 13 1.5.2 Cơ chế Metformin gây suy giảm nồng độ vitamin B12 14 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2 Đối tượng nghiên cứu .16 2.2.1 Dân số mục tiêu 16 2.2.2 Dân số chọn mẫu 16 2.3 Tiêu chuẩn chọn vào 16 2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 16 2.5 Phương pháp chọn mẫu 17 2.6 Cỡ mẫu 17 2.7 Định nghĩa biến số 18 2.7.1 Biến số phụ thuộc .18 2.7.2 Biến số độc lập 18 2.8 Phương pháp tiến hành .20 2.8.1 Nhân 21 2.8.2 Công cụ nghiên cứu 21 2.8.3 Chọn bệnh .21 2.8.4 Hỏi bệnh 21 2.8.5 Khám bệnh 22 2.8.6 Cận lâm sàng 22 2.9 Phân tích thống kê .22 2.9.1 Thu thập số liệu .22 2.9.2 Nhập số liệu 22 2.9.3 Phân tích số liệu: 22 Chương 3: Y ĐỨC 24 Về phía bệnh nhân 24 Về phía nghiên cứu: .24 Tài liệu tham khảo Phụ lục BẢNG CHÚ THÍCH CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DPN Diabetic peripheral neuropathy Bệnh thần kinh ngoại biên đái tháo đường IF Intrinsic factor Yếu tố nội MCV Mean corpuscular volume Thể tích trung bình hồng cầu MDR1 Multidrug resistance protein Protein đa kháng thuốc HoloTC Holotranscobalamin methyl-THF 5-methyl-tetrahydrofolate PMN Polymorphonuclear leukocytes Bạch cầu đa nhân trung tính MMA Methylmalonic acid SCDSC Subacute combined degeneration Thối hóa kết hợp bán cấp of the spinal cord tủy sống PPIs Proton-pump inhibitors Ức chế bơm proton H2RAs H2-receptor antagonists Kháng thụ thể H2 HCl acid chlohydric AST Aspartate aminotransferase ALT Alanine aminotransferase GFR Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận BMI Body mass index Chỉ số khối thể WHR Waist-to-hip ratio Chỉ số eo/hông HbA1c Hemoglobin glycated HDL-C High-density lipoprotein cholesterol LDL-C Low-density lipoprotein cholesterol ACR Albumin-to-creatinine ratios Chỉ số Albumin/creatinine niệu ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường bệnh lý gặp ngày nhiều giới Theo ước tính IDF năm 2021, tỷ lệ đái tháo đường toàn giới người độ tuổi từ 20 đến 79 tuổi 10,5%, tương ứng khoảng 536,6 triệu người, dự báo tỷ lệ đến năm 2045 tăng lên 12,2% (tương ứng 783,2 triệu người) Ước tính chi phí liên quan đái tháo đường 966 tỷ USD vào năm 2021 dự kiến đạt 1054 tỷ USD vào năm 20451 Hiện nay, tất guidelines quốc tế công nhận Metformine thuốc điều trị đầu tay cho người trưởng thành bị đái tháo đường típ 2 Ngồi việc cải thiện kiểm sốt đường máu, có hiệu dài hạn giảm tỷ lệ mắc bệnh tử vong biến cố tim mạch3,4 Nên số lượng người đáo tháo đường típ dùng Metformin ngày nhiều2 Tuy nhiên, giới bắt đầu có nghiên cứu ghi nhận nhiều bệnh nhân thiếu vitamin B12 dùng Metformin kéo dài Ghi nhận giảm hấp thu vitamin B12 bệnh nhân dùng Metformine khoảng thời gian tháng báo cáo sớm tiếng Đức vào năm 1969 Berchtold cộng sự5 Sau vào năm 1971, giới xuất y văn tiếng Anh Tomkin cộng giảm hấp thu vitamin B12 bệnh nhân điều trị Metformine kéo dài khuyến cáo tất bệnh nhân dùng Metformin dài hạn cần xét nghiệm máu kiểm tra nồng độ vitamin B12 hàng năm6 Từ có nghiên cứu cắt ngang, hồi cứu, nghiên cứu quan sát thời gian dài7-18, báo cáo loạt ca18,19, gợi ý mối quan hệ lâm sàng dùng Metformin kéo dài thiếu hụt vitamin B1220,21 Các nhà nghiên cứu giới ngày quan tâm đến tỷ lệ thiếu vitamin B12 liên quan đến sử dụng Metformin6-8 Tỷ lệ khác quốc gia chủng tộc từ 4,3 – 30%6-11,17,22 Vì nghiên cứu tiền cứu lớn gần làm rõ mối quan hệ này23,24, nên hướng dẫn điều trị Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2017 khuyến nghị theo dõi thường xuyên mức vitamin B12 bệnh nhân đái tháo đường dùng Metformin25 Đối với bệnh nhân châu Á, có nghiên cứu tỷ lệ thiếu vitamin B12 liên quan đến sử dụng Metformin bệnh nhân đái tháo đường Hàn Quốc 26, Nhật Bản27, Ấn Độ28 với kết khác Tại Hàn Quốc tỷ lệ thiếu vitamin B12 bệnh nhân đái tháo đường típ 22,2%, Ấn Độ tỷ lệ 11,2%, chí Nhật Bản nhà nghiên cứu khơng thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ dùng Metformin so với nhóm khơng dùng Metformin 2628 Trong đó, vitamin B12 huyết dấu hiệu không đáng tin cậy cho thiếu hụt vitamin B12 tổng thể thay đổi phương pháp đo lường29 Đối với bệnh nhân đái tháo đường thiếu máu tổn thương dây thần kinh ngoại vi thường triệu chứng cho liên quan với thiếu vitamin B12 30,31 Nếu tổn thương dây thần kinh ngoại vi khơng điều trị thích hợp, bệnh thần kinh ngoại vi tiểu đường (diabetic peripheral neuropathy - DPN) trầm trọng hơn, dẫn đến tổn thương dây thần kinh nghiêm trọng vĩnh viễn 32 Vì vậy, mặt lâm sàng nên đảm bảo tình trạng thiếu B12 không phát triển điều trị Metformin Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu tỷ lệ thiếu vitamin B12 liên quan đến sử dụng Metformin Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đánh giá tỷ lệ thiếu vitamin B12 bệnh nhân đái tháo đường típ sử dụng Metformin Việt Nam nhằm cung cấp tình trạng thiếu vitamin B12 người trưởng thành đái tháo đường típ dùng Metformin kéo dài Việt Nam Mục tiêu nghiên cứu bao gồm: Mục tiêu tổng quát Đánh giá tỷ lệ thiếu vitamin B12 bệnh nhân đái tháo đường típ sử dụng Metformin tháng Mục tiêu chuyên biệt Tìm mối tương quan liều lượng Metformin thời gian sử dụng Metformin với nồng độ vitamin B12 máu bệnh nhân đái tháo đường típ sử dụng Metformin tháng Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tình trạng thiếu vitamin B12 Vitamin B12 (cobalamin) loại vitamin tan nước có nguồn gốc từ sản phẩm động vật thịt đỏ, thịt gia cầm, động vật có vỏ, sữa, trứng sản phẩm từ sữa khác thực phẩm tăng cường vitamin B12 33 Yếu tố nội (IF Intrinsic factor) glycoprotein sản xuất tế bào thành dày cần thiết cho hấp thu B12 đoạn cuối hồi tràng Sau hấp thu, vitamin B12 sử dụng yếu tố đồng thời enzyme tham gia vào trình tổng hợp DNA, acid béo myelin Kết là, thiếu hụt vitamin B12 dẫn đến triệu chứng huyết học thần kinh Vitamin B12 không sử dụng hết dự trữ gan; nhiên, trường hợp hấp thu B12 thời gian dài (ví dụ, suy dinh dưỡng, hấp thu, thiếu yếu tố nội tại), kho dự trữ gan cạn kiệt xảy tình trạng thiếu hụt34-36 Tỷ lệ thiếu vitamin B12 tùy thuộc vào nguyên nhân gây thiếu vitamin B12 34-36 Trong dân số chung, vài nghiên cứu bệnh nhân thiếu máu, có khoảng 1-2% thiếu vitamin B1235 Một số nghiên cứu khác cho thấy số bệnh nhân có hồng cầu kích thước to lâm sàng (được xác định MCV > 100), khoảng 18-20% trường hợp thiếu vitamin B12 36 Tình trạng thiếu hụt vitamin B12 hay gặp dân số già nguyên nhân chế bệnh sinh37 Tình trạng thiếu vitamin B12 thiếu máu ác tính hay gặp người Bắc Âu cổ Tỷ lệ thiếu máu ác tính thường thấp người gốc Phi khu vực châu Âu38 1.2 Sinh lý bệnh thiếu vitamin B12 Ở bệnh nhân khỏe mạnh: vitamin B12 chế độ ăn uống liên kết với protein gọi yếu tố R hay gọi haptocorrin, sản xuất tiết từ tuyến nước bọt Phức hợp haptocorrin-vitamin B12 bảo vệ vitamin B12 khỏi bị thối hóa mơi trường axit dày Một phức hợp đến tá tràng, B12 phân tách khỏi haptocorrin enzym tuyến tụy trở thành vitamin B12 dạng tự do, cho phép liên kết với glycoprotein gọi yếu tố nội (IF), tiết tế bào thành dày Phức hợp hình thành B12 yếu tố nội sau liên kết, theo cách phụ thuộc vào canxi, với thụ thể cubilin (một protein mã hóa gen CUBN) tế bào ruột hồi tràng xa, cho phép hấp thụ B12 qua trung gian thụ thể nội bào Sau hấp thụ vào tế bào, phức hợp IF-vitamin B12 giải phóng khỏi thụ thể nó, IF bị thối hóa lysosome vitamin B12 vào tuần hồn thơng qua chất vận chuyển protein đa kháng thuốc (multidrug resistance protein - MDR1)39 Trong tuần hoàn, khoảng 20% -25% vitamin B12 liên kết với protein liên kết transcobalamin Phức hợp transcobalamin-vitamin B12 cịn gọi holotranscobalamin (HoloTC), đại diện cho dạng cobalamin có hoạt tính sinh học cho phép tế bào hấp thu vitamin B12 thông qua thụ thể transcobalamin bề mặt tế bào đích40 75% -80% vitamin B12 cịn lại liên kết với haptocorrin lưu trữ gan Một số vitamin B12 tiết qua mật trải qua tuần hoàn gan ruột33,37,41 Vitamin B12 tham gia vào đường trao đổi chất quan trọng chức thần kinh huyết học Nếu hấp thu B12, ngun nhân gì, gây suy giảm chức thần kinh huyết học33,37,42,43 Ở cấp độ tế bào, vitamin B12 yếu tố kết hợp với enzyme cho trình tổng hợp methionine, sử dụng để chuyển đổi homocysteine thành methionine Là sản phẩm phụ phản ứng bào tương này, methyl-THF (5-methyltetrahydrofolate) chuyển thành THF, chất trung gian sử dụng trình tổng hợp gốc pyrimidine DNA Khi thiếu B12, homocysteine chuyển đổi thành methionine, vậy, methyl-THF khơng thể chuyển đổi thành THF Kết là, nồng độ homocysteine tích tụ tăng lên, gốc pyrimidine khơng thể hình thành, làm chậm trình tổng hợp DNA gây bất thường huyết học hình thành bạch cầu trung tính tăng phân đoạn bệnh thiếu máu hồng cầu khổng lồ, tình trạng tủy xương tạo tế bào hồng cầu lớn bất thường, bất thường cấu trúc chưa trưởng thành gọi nguyên bào khổng lồ, hậu q trình tạo máu khơng hiệu Thiếu máu sau dẫn đến triệu chứng mệt mỏi, xanh xao, đánh trống ngực nhịp tim nhanh thường thấy bệnh nhân thiếu vitamin B12 Mặc dù thiếu máu hồng cầu khổng lồ bất thường huyết học phổ biến nhất, thiếu hụt vitamin B12 ảnh hưởng đến tất dòng tế bào tủy xương, dẫn đến giảm tiểu cầu 44 Sự tổng hợp DNA bị suy giảm gây vấn đề dòng tế bào tăng sinh nhanh khác, ví dụ bạch cầu đa nhân trung tính (polymorphonuclear leukocytes - PMN) Do đó, thiếu hụt vitamin B12 đặc trưng dẫn đến hình thành bạch cầu trung tính tăng phân đoạn37,42,43 Vitamin B12 sử dụng yếu tố kết hợp cho enzyme xúc tác trình xếp lại methylmalonyl-CoA, chuyển đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA, phản ứng diễn ty thể 33 Ở bệnh nhân thiếu vitamin B12, dẫn đến tích tụ methylmalonyl-CoA sau chuyển thành axit methylmalonic (methylmalonic acid - MMA), nồng độ MMA huyết tương thường tăng cao bệnh nhân thiếu vitamin B12, khơng thể chuyển hóa thành succinyl-CoA Người ta giả thuyết nồng độ MMA cao, với nồng độ homocysteine tăng cao, góp phần gây tổn thương myelin, gây thiếu hụt thần kinh, ví dụ bệnh thần kinh điều vận Tổn thương myelin dẫn đến tình trạng gọi thối hóa kết hợp bán cấp tủy sống (subacute combined degeneration of the spinal cord - SCDSC) Tình trạng ảnh hưởng đến phận khác tủy sống, bao gồm cột sống lưng, vùng dọc bên vùng tiểu não, dẫn đến khả nhận thức, điều vận, phát triển bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh thần kinh tự động sa sút trí tuệ42,43,45 Các biểu thần kinh nói bị hiểu nhầm đặc điểm bệnh thần kinh đái tháo đường bệnh nhân đái tháo đường điều trị mãn tính ... nghiên cứu đánh giá tỷ lệ thiếu vitamin B 12 bệnh nhân đái tháo đường típ sử dụng Metformin Việt Nam nhằm cung cấp tình trạng thiếu vitamin B 12 người trưởng thành đái tháo đường típ dùng Metformin. .. Việt Nam, chưa có nghiên cứu tỷ lệ thiếu vitamin B 12 liên quan đến sử dụng Metformin Hiện bệnh nhân đái tháo đường típ Việt Nam sử dụng thuốc Metformin thuốc cho khởi trị đái tháo đường típ khơng... 2. 2 Đối tượng nghiên cứu 2. 2.1 Dân số mục tiêu Những bệnh nhân đái tháo đường típ có sử dụng Metformin tháng bệnh nhân khơng sử dụng Metformin 12 tháng (có khơng mắc đái tháo đường típ 2) 2. 2.2