Thuốc Điều Trị Bệnh Alzheimer

Thuốc Điều Trị Bệnh Alzheimer

Thuốc Điều Trị Bệnh Alzheimer (Medications for Alzheimer's Disease) Giang N Trinh, D.Ph., R.Ph Bệnh Alzheimer (AD) Bệnh Alzheimer (AD) giữ tầm quan trọng cao vấn đề y tế công cộng mà lớp dân chúng tới tuổi già ngày gia tăng Vì can thiệp để làm trì hỗn tiến trình triệu chứng bệnh có ảnh hưởng đáng kể sức khỏe cộng đồng Tài liệu cho ước lượng tới năm 2025 có14 triệu người mắc bệnh Alzheimer số phần lớn cần giúp đỡ đời sống thường ngày Sa sút trí tuệ (dementia) bệnh não hữu rối loạn tiến trình trí tuệ Bệnh AD hình thức sa sút trí tuệ người lớn tuổi, bệnh có đặc điểm làm rối loạn trí nhớ, thay đổi nhân cách, hư hỏng chăm sóc cá nhân, khả lý luận bị hư hại định hướng phần não kiểm sốt suy nghĩ, trí nhớ ngơn ngữ bị thối hóa Ngun nhân chưa biết đến Khoa học gia đốn có cỡ triệu người Mỹ mắc bệnh này, bệnh tuổi 60 trở lên Khoảng % đàn ông đàn bà cỡ tuổi 65 đến 74 bị AD, nửa người cỡ tuổi 85 trở lên mắc bệnh này, nhiên AD khơng phải bệnh bình thường người già Bệnh Alzheimer mang tên Bác sĩ người Đức Alois Alzheimer sau vị Bác sĩ khám phá thay đổi mô não người đàn bà chết bệnh thần kinh bất thường BS Alzheimer thấy mảng amyloid (amyloid plaques) bất thường nhóm mơ xơ sợi ngun thần kinh rối (neurofibrillary tangles) não Những mảng xơ rối não coi điểm bệnh AD Ngồi mát số thần kinh não quan trọng cho trí nhớ khả tinh thần mực độ chất hóa học chuyên biệt suy giảm Bệnh AD tiến triển chậm chạp hay nhanh chóng tùy thuộc cá nhân, trung bình bệnh nhân bị AD sống từ đến 10 năm sau bệnh phát Đôi bệnh kéo dài đến 20 năm Dược phẩm giúp ngăn ngừa triệu chứng cho bệnh khỏi trở nên nặng nhung chữa bệnh Ngồi số thuốc kiểm sốt triệu chứng tập tính ngủ, phiến động, lang thang, lo lắng, trầm cảm Trị liệu triệu chứng làm bệnh nhân thoải mái dễ dàng cho người chăm sóc họ Hiện có nhiều loại nghiên cứu thử nghiệm khác với mục đích để tìm thuốc chữa trị thêm AD từ NSAIds đến vitamin E dược thảo Như đề cập, bệnh Alzheimer chưa chữa trị có hiệu quả, điều trị trọng vào cách làm trì hỗn tiến triển triệu chứng bệnh Bài viết trọng đến dược phẩm có mặt thị trường Mỹ dùng điều trị bệnh Alzheimer Sự thiếu hụt choline thường xảy sớm bệnh trình thuốc làm tăng chức choline gia tăng nhận thứchoặc làm chậm suy giảm bệnh Một vài thuốc ức chế cholinesterase chứng tỏ qua thử nghiệm trì làm khả quan hoạt động hàng ngày bệnh nhẹ trung bình có tác dụng có lợi cho triệu chứng làm trì hỗn nhập viện dưỡng lão Bốn loại thuốc tacrine (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon), galantamine (Reminyl) đựợc Cơ Quan Quản Trị Thực phẩm Dược phẩm (FDA) cơng nhận có mặt thị trường Tác dụng thuốc làm chậm tiến triển triệu chứng bệnh AD, ví dụ nhận thức khả quan hay quân bình suy giảm chậm lại thời gian trước triệu chứng tiến triển thêm Một loại thuốc thuộc loại đối kháng thụ thể NMDA có tên memantine (Namenda) có mặt thị trường Mỹ từ tháng 10 năm 2003, định dùng trị sa sút trí tuệ từ trung bình tới trầm trọng gây nên bệnh Alzheimer Lý kinh tế điều trị Bệnh AD bệnh tốn tiền nhiều đứng hàng thứ ba sau bệnh tim bệnh ung thư Để ước lượng giảm thiểu tốn điều trị, cần phải có để so sánh, kéo dài bệnh, tiến triển chi phí Nhiều nghiên cứu thử nghiệm xác định điểm quan trọng ước lượng thời gian nhập viện dưỡng lão tới mệnh chung Những điều ước đoán mạnh nhập viện dưỡng lão độ nặng điên loạn, thái độ phá phách (disruptive behavior) chứng không kềm tiểu tiện có ảnh hưởng nhiều đến tùy thuộc/trơng cậy vào người săn sóc sức khỏe hoạt động hàng ngày Thuốc điều trị bệnh Alzheimer Thuốc áp chế cholinesterase Tacrine (Cognex, Park-Davis) Tacrine thuốc áp chế cholinesterase công nhận để chữa bệnh Alzheimer (1993) thuốc mà phần lớn nghiên cứu lợi ích kinh tế việc chữa trị Khoảng 5% tới 10% bệnh nhân dùng liều cao tacrine hưởng lợi tháng hay Tuy nhiên có nhiều bất lợi dùng liều cao Phản ứng phụ đáng kể độc tính gan (trong 2,000 bệnh nhân, 49% có thử nghiệm transaminases cao số có 25% có mức độ cao lần mức độ bình thường) Trong nghiên cứu kéo dài 30 tuần, có 27% bệnh nhân dùng liều cao (180mg ngày) hoàn tất nghiên cứu, số bệnh nhân bỏ tăng transaminases không gây triệu chứng khó chịu vể tiêu hóa Tacrine thường có tương tác thuốc với theophylline cimetidine chuyển hóa diếu tố P 450 Khi dùng tacrine phải uống ngày lần trước ăn thức ăn làm giảm hoạt tính từ 30% tới 40% Liều bình thường 10 mg ngày bốn lần, tăng liều bốn tuần đạt mức tối đa 40 mg ngày lần Khi uống thuốc cần phải theo dõi chức gan Nếu ALT/SGPT cao hay gấp ba lần thơng số định bình thường phải ngưng thuốc Nếu bệnh vàng da phát hay với bệnh nhân có bilirubin > mg/dL bệnh nhân dùng thuốc Donepezil (Aricept, Elsa/Pfizer) Donezepillà thuốc áp chế cholinesterase thứ công nhận để chữa trị bệnh Alzheimer Hoa Kỳ (1996) Nó có số lợi ích phương diện lý thuyết thực hành tacrine Thời gian bán thải donezepil dài từ 70 tới 80 nên thuốc có lợi điểm cần dùng liều ngày, có phản ứng phụ Khác tacrine, khơng có độc tính với gan khơng địi hỏi thử nghiệm gan Hơn tương tác đáng kể với thuốc khác xảy Tuy nhiên có tương tác với thuốc xử dụng có lối chuyển hóa phenytoin, carbamazepine, dexamethasone, rifampin phenobarbital, ketoconazole quinidine chứng minh ngăn chận chuyển hóa donepezil phịng thí nghiệm Donepezil khơng có tương tác thuốc với theophylline, cimetidine, warfarin digoxin Nó làm chậm nhịp tim, đặc biệt bệnh nhân có xáo trộn truyền dẫn tim Đôi bệnh nhân ngất xỉu dùng thuốc Liều bình thường ban đầu mg ngày lần, tăng lên 10mg sau đến tuần lễ Nên tránh gia tăng liều cách mau chóng làm tăng phản ứng phụ gồm có buồn nơn, ói mửa, ngủ, mệt mỏi, chóng mặt, ăn ngon, v.v Ngưng thuốc bất thần không gây nên phản ứng ý muốn kết giảm dần tuần Rivastigmine (Exelon, Norvatis) Thuốc Exelon có mặt thị trường từ tháng năm 2000 (4/21/2000) Rivastigmine áp chế acetyl cholinesterase (AChE) mà áp chế butyryl cholinesterase (BuChE) Cơ chế chưa rõ rệt, có thử nghiệm cho biết hoạt động AChE giảm bớt vài vùng não hoạt động BuChE gia tăng vùng Sự gia tăng BuChE cao vùng não liên quan đến tìm hiểu, trí nhớ, tập tính (behavior), phản ứng xúc cảm Liều bình thường rivastigmine lúc ban đầu 1.5 mg ngày hai lần, sau liều tăng dần hai tuần đến mức tối đa 12 mg ngày Những phản ứng phụ thông thường thuốc theo kiện thâu thập 3,000 bệnh nhân Trong giai đoạn trì dùng liều caorivastigmine (6-12mg) phản ứng phụ buồn nơn (20%), ói mửa (16%), chóng mặt (14%) Rivastigmine có tác dụng kéo dài (khoảng 10 giờ) thời gian bán thải huyết ngắn (độ giờ) Liều công hiệu ngày lần (từ tới 12 mg) Một điều quan trọng nêu lên: người lớn tuổi cần giải phẫu khẩn cấp ức chế lâu dài acetylcholinesterase (như donepezil) gây trở ngại dùng phẫu thuật cấp cứu Tuy nhiên chế rivastigmine đảo ngựợc lại ngưng thuốc giúp phục hồi AchE vòng 24 Khơng có tương tác thứ thuốc mà người lớn tuổi hay dùng: thuốc trị ói mửa, thuốc kháng acid, thuốc kháng beta, thuốc ngăn chận calcium, thuốc trị bệnh tiểu đường, thuốc trị cao huyết áp, thuốc trợ tim, thuốc trị đau tim, thuốc kháng viêm, kích thích tố nữ, thuốc trị đau nhức thuốc kháng histamine Khác với tacrine donepezil, rivastigmine không bị chuyển hóa diếu tố cytochrome P 450; tác dụng tương tác lâm sàng đáng kể khơng xảy Nó khơng có độc tính với gan khơng địi hỏi phải theo dõi phản ứng gan vừa tốn vừa bất tiện tacrine Galantamine (Reminyl, Janssen) Thuốc FDA công nhận ngày 28 February 2001 Cơ chế tác dụng rõ Galantamine sản phẩm củ daffodil, Narcissus pseudonarcissus, alkaloid hạng ba, coi có tác dụng tranh đua áp chế đảo ngược acetylcholinesterase, từ gia tăng chức choline Galantamine có phản ứng phụ thơng thường nơn mửa, tiêu chảy, chán ăn, sút cân, mệt mỏi, chóng mặt, nhức đầu, ngủ hay bị trầm cảm Liều bình thường mg ngày hai lần uống lúc ăn sáng bữa ăn chiều, liều tăng dần lên bốn tuần đến mức tối đa 12 mg ngày hai lần Nên tránh dùng thuốc bệnh nhân bị suy thận nặng (CrCl < 9mL/min) hay suy gan nặng Phải cẩn thận bệnh nhân bị suyễn hay bệnh tắc nghẹt đường phổi kinh niên (COPD) Memantine (Namenda, Forest) Namenda (memantine) thuốc góp mặt thị trường Mỹ từ tháng 10 năm 2003 Đây thuốc thuộc loại chống thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) dùng để điều trị bệnh Alzheimer Cơ chế giả định kích thích độ thụ thể NMDA hoạt động bất bình thường glutamate giữ vai trò quan trọng bệnh Alzheimer Namenda giả định giúp hoạt tính thụ thể NMDA cần thiết cho học hỏi tri thức Namenda khơng có chứng cớ làm giảm thối hóa thần kinh bệnh Alzheimer Liều ban đầu mg ngày, tăng lên mg ngày hai lần dùng thuốc sau tuần, sau tăng lên đến tối đa 10 mg ngày hai lần Thuốc uống lúc đói hay no bụng Với bệnh nhân bị suy thận trung bình, liều nên giảm Với bệnh nhân bị suy thận nặng, thuốc chưa thử nghiệm nên không nên cho dùng Phản ứng phụ gồm chóng mặt, lầm lẫn, nhức đầu, táo bón, ho, làm tăng huyết áp, đau nhức, ói mửa, buồn ngủ ảo giác Cập nhật: June 12, 2004 Thuốc điều trị Alzheimer sa sút tâm thần khác Giả thuyết cholinergic bệnh Alzheimer (Davies Maloney, 1976) dẫn đến việc phát triển số chiến lược tăng cường hoạt động neurons cholinergic suy nhược cải thiện chất dẫn truyền thần kinh Acetylcholin Hiệu điều trị chắn thấy sử dụng chất ức chế men acetylcholinesterase, chất làm giảm chất dẫn truyền  thần kinh synape cholinergic  Hiện có chất cho phép sử dụng để điều trị bệnh Alzheimer là: Donepezil, Rivastigmin, Galantamin Những chất làm tăng hiểu biết bệnh Alzheimer không may áp lực giá cản trở phát triển chúng Anh, thầy thuốc có kinh nghiệm sử dụng Donepezil Rivastigmin nhận thấy có kết thường xuyên (Cameron & CS 2000, Evan & CS 2000, Marthew & CS 2000).  Các chất ức chế men acetylcholinesterase (AchEIs) xem tảng tạo nên chất cải thiện bệnh tốt (Bullock 1998) Mặc dù chưa có nhóm thuốc khác tiếp cận với lâm sàng chất ức chế men acetylcholinesterase cịn thuốc thời gian Anh Các phương thức điều trị đa dạng khác thay hướng dẫn điều trị Viện Quốc Gia Lâm Sàng (2001) (National Institute for Clinical Excellence) việc sử dụng thuốc NHỮNG KHÓ KHĂN THỰC TẾ TRONG VIỆC SỬ DỤNG CÁC CHẤT ỨC CHẾ MEN CETYLCHOLINESTERASE Tất thuốc thuộc nhóm ức chế men acetylcholinesterase tác động lên bệnh sa sút tâm thần  theo cách giống Hiệu điều trị thể bảng 1, có biểu diễn điểm chức nhận thức tính trung bình lấy từ thử nghiệm then chốt chất cấp phép Đây đáp ứng triệu chứng học kéo dài gần tháng, theo sau sụt giảm mà cịn mức nhóm giả-dược (Placebo) cách đáng kể khoảng thời gian dài (hình 1) Điều ủng hộ giả thuyết cholinergic tiền lâm sàng (Davies & Maloney, 1976) Điều đáng nói là điều trị triệu chứng vào giai đoạn cuối trình bệnh tật phức tạp - tương tự việc sử dụng Levodopa bệnh Parkinson Nhóm thuốc ức chế men acetylcholinesterase tiếp tục có nhiều thách thức mặt thực tiển khoa học mà nhà lâm sàng cần giải quyết, Thay chờ đổi cách điều trị khác ADAS-Cog           phát triển Score Bảng 1: Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng kết hợp thuốc ức chế men Acetylcholinesterase: Rivastigmin, Donepezil, Galantamine, Placebo Biểu đồ biểu diễn thay đổi điểm nhận thức thời điểm tháng (thay đổi dương tính cải thiện) ADAS-cog, Thang đánh giá bệnh Alzheimer- Phần nhận thức   Đối tựơng bệnh nhân Trong tất thử nghiệm chất ức chế men acetylcholinesterase, đo lường thang dùng thấy trung bình “đáp ứng” 40% bệnh nhân nghiên cứu (Corey- Bloom & CS 1998, Rogers & CS 1998, Rasking & CS 2000) Điều ưu điểm so sánh với thuốc điều trị bệnh mãn tính, vi tất chất ức chế men acetylcholinesterase có “số lượng cần điều trị” (Numbers needed to treat – NNTs) thấp (Livingston & Katona 2000) Sử dụng điểm số lấy từ kiện công bố, Donepezil có NNTs 4, Rivastigmin 7, Galantamin Người ta thường thắc mắc việc đáp ứng cao so với giả-dược, đáp ứng cao so với giả – dược thường lại phổ biến nghiên cứu sức khoẻ tâm thần, nơi có số lớn hiệu không dùng thuốc Những người đáp ứng không đáp ứng xác minh tiêu chuẩn chúng tơi q khó tính chất “đáp ứng” cần nhiều nghiên cứu định nghĩa Hiện khơng có tiên đốn chắn đáp ứng không đáp ứng (Schneider & Farlow 1995) APOE4 allele cho chất đánh dấu đáp ứng kém, nghiên cứu lại cho khơng có mối liên quan Vì thiếu chất đánh dấu sinh học có gía trị cho bệnh Alzheimer, việc đo lường hiệu can thiệp bệnh yêu cầu tất bệnh nhân phải điều trị thời gian thích hợp  – tháng Trong thực tế, điều phụ thuộc vào kinh tế, người kê đơn Anh có khuynh hướng chọn nhóm bệnh nhân sa sút nhẹ đến vừa, loại trừ bệnh nhân nhập viện với bệnh nặng hơn, kê toa cho bệnh nhân cộng đồng có theo dõi Phương việc sử thức dụng thuốc sử dụng Có nhiều phương thức kê toa khác nhau, tất liên quan đến việc xác định liều lượng để giảm thiểu tối đa tác dụng phụ, đặc biệt tác dụng phụ dày ruột Donezepil có lợi có liều, Rivastigmin Galantamin có nhiều liều, có lẽ để phù hợp với cá nhân nhiều Bất thuốc chọn, liều lượng nên dùng tới liều dung nạp tối đa (trong giới hạn cho phép), sau nên điều trị tối thiểu tháng trước xem xét đáp ứng có đủ khơng Quy định cứng nhắc làm cho người đáp ứng trễ hội hưởng lợi ích, với ngân sách hạn chế, cho phép nhiều bệnh nhân điều trị Nếu thuốc khơng tác dụng có tác dụng phụ khơng dung nạp được, thuốc khác thử, thuốc naỳ nhóm chúng hồn tồn khác Quy ước đổi thuốc phải bỏ trống khoảng thời gian lần thời gian bán hủy thuốc trước bắt đầu thuốc thứ hai (nghĩa 60 với Rivastigmin, 15 ngày với Donepezil) Đa số đề nghị phải để trống ngày sau điều trị với Rivastigmin tuần sau điều trị Donezepil Đề nghị dựa Các thực tiễn lâm sàng- chưa loại có thử nghiệm công bố thuốc thuốc giống có đặc tính riêng khác (bảng 1) Về phương diện lâm sàng điểm khác không chứng minh, giả thuyết xung quanh chúng nhiều   Donepezil Donepezil thuốc chọn lọc acetylcholinesterase Sự chọn lọc khẳng định làm giảm tác dụng phụ, kiện lâm sàng khơng cơng bố làm tăng khả dung nạp Trong bệnh Alzheimer, cách nghịch lý, nồng độ Acetylcholinesterase giảm bệnh tiến triển, đôi với tăng butyrylcholinesterase, mà chức chưa rõ, hình thành nên phần những  mảng (plaques) đến từ tế bào thần kinh đệm hoạt hóa Sự ức chế Butyrylcholinesterase có ý nghĩa khơng rõ, Rivastigmin Galantamin ức chế nó, Donepezil khơng, chúng hoạt động khác nhau, khơng có chứng cớ cơng bố ủng hộ điều   Rivastigmin Rivastigmin chủ yếu ức chế bốn nhóm men acetylcholinesterase – G1, đặc biệt thấy vùng đồi vỏ não Dưới nhóm có liên quan đến trưởng thành mảng, điều có tăng thêm lợi ích lâm sàng hay khơng chưa chứng minh Galantamin Galantamin tác động thụ thể nicotin tiền synap gây hiệu dẫn truyền allosteric (tương tự như  hiệu physostigmin codeine) Do làm tăng số lượng acetylcholin synap nhờ hiệu trực tiếp giải phóng tiền synap, nhiên ảnh hưởng lâm sàng chứng cớ công bố tầm quan trọng khơng rõ Có thể thuốc điều hoà chất dần truyền thàn kinh , có tác động đồng vận, bảo vệ chống lại giảm số lượng thụ thể sau synape Điều cho phép thuốc hoạt động lâu hơn, cần nghiên cứu sâu để xác định điều Thuốc cải thiện khả ý, chứng minh với Galantamin không với Donepezil Khi Rivastigmin bắt bệnh đầu Alzheimer điều trị? Các thuốc cho phép sử dụng cho BN Alzheimer nhẹ đến trung bình Bệnh nhân bị bệnh nhẹ có triệu chứng rõ rệt thi nên điều trị, với triệu chứng tối thiểu Điều trị bệnh nhân bị bệnh nhẹ có đáp ứng hơn, cần theo dõi lâm sàng lâu dài để tìm hiệu điều trị thêm ngồi hiệu mong đợi từ thử nghiệm lâm sàng Bệnh trung bình bao gồm nhiều mức độ bệnh tật; thử nghiệm, trường hợp có điểm số 10  Mini Mental State Examination (MMSE Folstein CS 1975), bảng hướng dẫn NICE 12 Các bệnh nhân có điểm số thấp có nhiều triệu chứng, chất ức chế men acetylcholinesterase có hiệu triệu chứng hành vi bệnh bên Thử nghiệm với Metrifonate (một chất ức chế men acetylcholinesterase khác bị ngưng sử dụng tác dụng phụ) bệnh Alzheimer cho thấy có cải thiện triệu chứng thần kinh tâm thần, đặc biệt triệu chứng vơ cảm, ảo giác kích động (Cummings & CS 1998) Hiệu thấy rõ điều trị BN sa sút tâm thần Lewy với Rivastigmin có cải thiện điểm số thang MMSE triệu chứng thần kinh tâm thần (Mc Keith & CS 2000) Do nên điều trị bệnh sa sút lúc nào, với mục đích trì hỗn triệu chứng, trì chất lượng sống sau làm giảm triệu chứng bệnh tiến triển Chưa có kết công bố trường hợp sa sút tâm thần nặng, theo dõi từ thử nghiệm lâm sàng mở, cho thấy thuốc tiếp tục hoạt động suy giảm cholinergic gia tăng Những liệu pháp điều trị cholinergic khác Vai trò chất ức chế men acetylcholinesterase liệu pháp điều trị cholinegic khác sa sút tâm thần khác? Thử nghiệm lâm sàng dùng thuốc ức chế men acetylcholinesterase tiến hành cho bệnh nhân sa sút tâm thần mạch máu sa sút tâm thần hỗn hợp Cho đến nay, chưa có kết có giá trị, hệ cholinergic có liên quan đến rối loạn này, người ta hy vọng có phát khả quan Một nghiên cứu sử dụng Rivastigmin bệnh nhân sa sút tâm thần nhóm Lewy cho kết khả quan (McKeith et al, 2000) Sử dụng Acetylcholinesterase điều trị tổn thương nhận thức nhẹ- mà khoảng 55% tiến đến bệnh Alzheimer nghiên cứu, can thiệp có hiệu sâu sắc bệnh tật nói chung Hiện nay, chưa có nghiên cứu điều trị anticholinergic bệnh nhân sa sút tâm thần thùy trán-thái dương Chất đồng vận Muscarinic thử bệnh nhân Alzheimer, thuốc có cửa sổ điều trị hẹp tác dụng phụ dẫn đến khơng dung nạp được, đến chưa có thử nghiệm lâm sàng chúng có hiệu quan trọng nhận thức Thuốc nicotinic giai đoạn đầu thử nghiệm, khả dung nạp cịn vấn đề khó vượt qua, hiệu hứa hẹn Bảng 1: Tính chất thuốc ức chế men acetylcholinesterase     Donepezil Rivastigmin Galantamin Hiệu nhận thức cảm giác toàn (FDA guidlines) Được chứng minh thử nghiệm lâm sàng then chốt Được chứng minh Được chứng minh trong thử nghiệm thử nghiệm lâm sàng lâm sàng then then chốt chốt Sự an tồn Khơng có hậu nghiêm trọng Cẩn trọng với loét dày hoạt động, suyễn nặng nhịp tim chậm 50l/p Khơng có hậu nghiêm trọng Cẩn trọng với loét dày hoạt động, suyễn nặng nhịp tim chậm 50l/p Sự liên quan lâm sàng Tất hoạt động theo cách giống Khơng có hậu nghiêm trọng Cẩn trọng với lt dày hoạt động, suyễn nặng nhịp tim chậm 50l/p Khơng có giới hạn an tồn Trong thực hành nên đề nghị bệnh nhân làm ECG Khả dung nạp Khơng có hậu nghiêm Khơng có hậu trọng Có thể có nghiêm trọng Có thể ngủ, kích ckích động động, chuột rút Khơng có hậu nghiêm trọng Khơng có trường hợp báo cáo Khơng có khác biệt tỷ lệ bỏ thuốc thử nghiệm Tác dụng phụ Dạ dày ruột Mặt Dạ dày ruột Mặt khác Dạ dày ruột Mặt Tác dụng Liều lượng khác khơng có khác biệt thật khơng có khác biệt so với thật so với Placebo Placebo phụ dàyruột khác khơng có giới khác biệt thật hạn so với Placebo cách tăng liều chậm lần / ngày lần / ngày lần / ngày Hiệu tuân thủ điều trị Chỉnh liều liều: từ thấp Nhiều liều: tăng liều đến cao chậm đến liều tối đa tuần dung nạp Sự chỉnh liều phức tạp ảnh Ba liều: tăng liều hưởng đến chậm đến liều tối định đa dung nạp khoa bận rộn Giá Hai mức Tỉ lệ cố định mức Sự ức chế Có thể đảo ngược Giả khơng đảo ngược Có thể đảo ngược Khơng rõ Thời gian bán hủy 72 giờ Liên quan giá Dễ đổi thuốc với thuốc có thời gian bán hủy ngắn Gan Chuyển hóa qua gan liên quan đến hệ P450- tương tác hiệu lực Chuyển hóa Gan Bằng acetylcholinesterase Ức chế men Bytyrylcholinesterase Khơng Có (dữ kiện bảo đảm) Không Không rõ Sự chuyển Nicotinic Không Khơng Có (Dữ kiện bảo đảm) Khơng rõ GI nhóm Khơng Hiệu mảng tăng trưởng Có Hoạt động triệu chứng hành Có- phần thử vi tâm lý nghiệm then chốt bệnh sa sút điều trị sa sút Ức chế men Acetylcholinesterase  đặc biệt nhóm Khơng Dữ kiện đáp ứng triệu Có chứng hành vi ĐIỀU TRỊ THUỐC NON-CHOLINERGIC Nghiên cứu bệnh Alzheimer làm hiểu thêm số chế sinh bệnh liên quan Ví dụ: viêm nhiễm, nhận chất đánh dấu viêm, yếu tố phụ làm phức tạp bệnh với mức tương tự tìm thấy bệnh tim thiếu máu (McGeer & McGeer 1998) Khoa học thấy người bị viêm khớp dạng thấp có tỉ lệ bệnh Alzheimer thấp (Stewart & CS, 1997) thử nghiệm dùng thuốc chống viêm điều trị bệnh Alzheimer Thử nghiệm với Prednisone không thành công, tiến hành thử nghiệm với chất ức chế men cyclooxygenase (đặc biệt Cox-2) thú vật thử nghiệm người cho thấy hữu ích Những thuốc lâu dài có tác dụng phụ, thực hành không khuyến cáo sử dụng thường xuyên Một nghiên cứu quan sát khác thấy phụ nữ điều trị hormon thay giảm tỷ lệ bị bệnh Alzheimer (Robinson & CS, 1994) Hiệu bảo vệ Estrogen hệ thần kinh trung ương mạch máu thần kinh trung ương chứng minh (Birge, 1997), thử nghiệm hiệu điều trị Estrogen (đặc biệt 17a- oestradiol) tiến hành Các kết nghiên cứu điều trị sớm không khích lệ (Mulnard & CS, 2000), đó, hormon thay không khuyến cáo sử dụng điều trị bệnh Alzheimer, việc sử dụng làm tăng khả phịng bệnh Alzheimer, đặc biệt Mỹ Một nghiên cứu Selegiline vitamine E hiệu chúng tiến triển bệnh (Sano & CS, 1997) cho thấy chất chống oxy hóa có lợi nhiều loại bệnh mãn tính, bao gồm bệnh Alzheimer Nghiên cứu hiệu tích cực tỉ lệ phụ thuộc gia tăng trì hỗn nhập viện Vitamin E khơng đắt tương đối an toàn – thử nghiệm liều cao (2000 đơn vị) Nhập viện đắt, quay lại với điều trị cao, không chứng minh cặn kẽ Hiện nhiều dưỡng đường thường khuyên bệnh nhân Alzheimer sử dụng vitamine E khoảng 1000 đơn vị Có thể chất có lợi cho sa sút khác bệnh thối hóa thần kinh Các thuốc Nootropic thường kê toa Đức, tiếng phân tử Gingko Biloba, Nicergoline Piracetam Phương thức hoạt động xác chưa rõ, dường có hiệu số nghiên cứu có đối chứng tốt Glutamate có liên quan đến sinh bệnh sa sút trí tuệ, với N-methyl-D-aspartate (NMDA) ngăn chặn điều trị giả định Memantine, chất ngăn chặn NMDA báo cáo có hiệu điều trị bệnh Alzheimer nặng (ví dụ Wiblad & Poritis, 1999), chấp thuận sử dụng bệnh sa sút Sự phá hủy thần kinh dường thứ phát từ hoạt hoá tế bào thần kinh đệm, ổn định tế bào giảm tỷ lệ bệnh Alzheimer bệnh sa sút khác Nhiều chất Propentofylline như  có hiệu thí nghiệm khơng có hiệu điều trị lâm sàng Vẫn lãnh vực nghiên cứu Hệ cholinergic vùng vỏ não trải rộng có đường dẫn truyền dài từ thân tế bào thần kinh Do cần phải có yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) để trì nó, giảm NGF liên quan đến bệnh Alzheimer Các nghiên cứu tiêm NGF vào dịch não tủy tỏ có hiệu phần nào, khơng phải giải pháp thực tiễn Người ta cố gắng tạo công thức phần hoạt động NGF thành loại thuốc uống qua hàng rào máu não, dẫn xuất Xanthine (letepinim potassium) dường có hiệu kích thích NGF thử nghiệm lâm sàng CỊN VỀ MẢNG VÀ ĐÁM RỐI? Nền tảng bệnh học bệnh Alzheimer diện mảng bột đám rối sợi thần kinh Hầu hết nghiên cứu tập trung vào tầng dạng bột gây mảng, thuốc khác phát triển nhằm thay đổi chuyển hóa dạng bột Thử nghiệm lâm sàng xảy tiêm protein Beta-amyloid để “vaccin” cho bệnh nhân gây đáp ứng tạo kháng thể loại bỏ amyloid khỏi mô thần kinh Ở chuột, phương pháp làm giảm triệu chứng chuột thí nghiệm bị bệnh Alzheimer di truyền (Schenk & CS, 1999) phịng ngừa hình thành mảng chuột trẻ Ở Mỹ Anh, phương pháp thử nghiệm người, biểu thị cố gắng nhằm thay đổi bệnh Thay đổi bệnh học cổ điển khác phát triển đám rối, tạo nên từ bất thường protein Tau Bệnh Tau có bệnh thối hóa thần kinh khác phạm vi nghiên cứu quan trọng điều trị bệnh sa sút khác bệnh sa sút thùy trán thái dương, liệt nhân tiến triển Sự tăng phosphoryl hóa bệnh Alzheimer ảnh hưởng đến việc can thiệp điều trị, có số thử nghiệm ủng hộ điều này, chưa có thuốc thử nghiệm lâm sàng THÁCH THỨC TRONG TƯƠNG LAI Nghiên cứu khoa học mở loạt bệnh học sa sút tâm thần (đặc biệt bệnh Alzheimer) để cung cấp hội điều trị lý thuyết Bắt đầu với chất ức chế men acetylcholinesterase giai đoạn thay đổi amyloid Đầu tiên lựa chọn điều trị bệnh Alzheimer bệnh sa sút khác Có thể từ đơn giản sử dụng vitamin E đến việc kết hợp điều trị để đạt hiệu tối đa (bảng 2) Mặc dù điều trị chủ yếu điều trị triệu chứng, chúng làm giảm nhẹ bệnh, làm tăng hiểu biết nhà lâm sàng bệnh Điều làm biến chuyển tâm thần học cổ điển từ gốc rễ tâm thần xã hội học tới thời điểm mà dược học tâm thần đóng vai trò quan trọng Thách thức học cách sử dụng điều trị cách hiệu Có nghĩa người chuyên khoa sử dụng điều trị có hội đóng góp vào buổi thảo luận triển vọng 10 năm tới khiến điều thành lãnh vực khoa động kích thích để làm việc     Điều trị triệu chứng Chất ức chế men acetylcholinesterase: Có khả năng- Donepezil, sử dụng Rivastigmin, Galantamin Có thể- thử Đồng vận Muscarinic Yếu tố giải phóng chất dẫn Biến đổi bệnh tật Vitamin E Chất ức chế men acetylcholinesterase?, Memantin?, Chế phẩm Gingkobiloba? Chất chống oxy hóa Oestrogen Trị khỏi Khơng Khơng nghiệm lâm sàng Có thể- phát triển lâm sàng truyền/ chẹn kênh NSAIDS Nootropic (vd: Piracetam) Chất kích thích NGF Thuốc vaccin biến đổi amyloid Đồng vận Nicotinic Yếu tố biến đổi Tau Yếu tố biến đổi Amyloid Vận dụng sản phẩm gen Chất chẹn Secretase ? gen/ vận dụng sản phẩm gen TÓM LẠI Điều trị anticholinesterase đóng góp chủ yếu vào chế độ điều trị bệnh Alzheimer- xác nhận Viện Quốc Gia Lâm Sàng Anh Quốc Hiện dược học tâm thần bệnh Alzheimer phần thêm quan trọng cho kỹ tâm thần cổ điển cho đòi hỏi phát triển nghề nghiệp Các khoa phịng cần hướng đến chẩn đốn sớm, điều trị sớm giai đoạn sa sút nhẹ sa sút vừa đến nặng Tìm kiếm thuốc kho, đặc biệt vùng mà nhu cầu dịch vụ y tế sở chưa thỏa đáng chưa ý Chỉ điều trị triệu chứng Hiện cần loại thuốc thay đổi tiên lượng bệnh Khơng có đơn trị liệu giải bệnh Alzheimer Chúng ta cần học cách sử dụng chất ức chế men acetylcholinesterase tốt nhất, sau cách kết hợp chúng với thuốc có Sẽ thời gian trước điều bắt đầu mức chăm sóc sức khoẻ ban đầu Dịch từ: New drugs forAlzheimer’s disease and other dementias – ROGER BULLOCK – The British journal of psychiatry Feb 2002 vol180   Người dịch: Bs Chu Thị Dung, khoa khám bệnh I ... lớn tuổi hay dùng: thu? ? ?c tr? ?? ói mửa, thu? ? ?c kháng acid, thu? ? ?c kháng beta, thu? ? ?c ngăn chận calcium, thu? ? ?c tr? ?? b? ? ?nh ti? ?u đường, thu? ? ?c tr? ?? cao huyết áp, thu? ? ?c tr? ?? tim, thu? ? ?c tr? ?? đau tim, thu? ? ?c kháng... Rivastigmin b? ??t b? ? ?nh đ? ?u Alzheimer đi? ?u tr? ??? C? ?c thu? ? ?c cho phép sử dụng cho BN Alzheimer nh? ?? đến trung b? ?nh B? ? ?nh nhân b? ?? b? ? ?nh nhẹ c? ? tri? ?u chứng rõ rệt thi nên đi? ?u tr? ??, với tri? ?u chứng tối thi? ?u Đi? ?u tr? ??... dụng c? ? t? ?c dụng phụ khơng dung nạp đư? ?c, thu? ? ?c kh? ?c thử, thu? ? ?c naỳ nh? ?m chúng hồn tồn kh? ?c Quy ư? ?c đổi thu? ? ?c phải b? ?? tr? ??ng khoảng thời gian lần thời gian b? ?n hủy thu? ? ?c tr? ?? ?c b? ??t đ? ?u thu? ? ?c thứ hai