Nghiên cứu đặc điểm rối loạn lipid máu, đột biến gen ldlr và kết quả kiểm soát ldl c bằng rosuvastatin ở phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm tại bệnh viện đa kho

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NGUYỄN MINH HOÀNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU, ĐỘT BIẾN GEN LDLR VÀ KẾT QUẢ KIỂM SOÁT LDL-c BẰNG ROSUVASTATIN Ở PHẢ HỆ GIA ĐÌNH BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP XUẤT HIỆN SỚM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRÀ VINH NĂM 2021-2022 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II CẦN THƠ – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NGUYỄN MINH HOÀNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU, ĐỘT BIẾN GEN LDLR VÀ KẾT QUẢ KIỂM SOÁT LDL-c BẰNG ROSUVASTATIN Ở PHẢ HỆ GIA ĐÌNH BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP XUẤT HIỆN SỚM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRÀ VINH NĂM 2021-2022 Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: 8720107.CK LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Trung Kiên CẦN THƠ – 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Tác giả luận văn Nguyễn Minh Hồng LỜI CẢM ƠN Tơi xin trân trọng bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Thầy Cô Trường Đại học Y Dược Cần Thơ nhiệt tình giảng dạy giúp đỡ tơi suốt q trình học tập Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc người học trò tới Thầy PGS.TS Nguyễn Trung Kiên, Thầy dành cho quan tâm, bảo tận tình suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Cô TS Phạm Thị Ngọc Nga cán Phòng xét nghiệm sinh học phân tử Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, cô anh chị hướng dẫn, bảo tận tình trình thực kỹ thuật xác định đột biến gen Tôi chân thành cảm ơn giúp đỡ có hiệu Bác sĩ Khoa Tim mạch - Lão khoa Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh bệnh nhân thành viên gia đình tham gia vào đề tài nghiên cứu, giúp tơi hồn thành tốt phiếu thu thập số liệu Xin ghi ơn sâu sắc quan tâm, động viên gia đình, bè bạn Cảm ơn giúp đỡ, khích lệ bạn tập thể lớp Chuyên khoa cấp II Nội khóa 2020-2022, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Mặc dù cố gắng, song đề tài không tránh khỏi mặt hạn chế, mong nhận ý kiến đóng góp q Thầy Cơ bạn Tác giả luận văn Nguyễn Minh Hoàng MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương nhồi máu tim cấp 1.2 Rối loạn lipid máu 1.3 Gen LDLR protein LDLr 11 1.4 Kiểm soát rối loạn LDL-c phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 17 1.5 Tình hình nghiên cứu rối loạn lipid máu phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 20 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.3 Đạo đức nghiên cứu 34 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 36 3.2 Xác định tỷ lệ, mức độ phân loại dạng rối loạn lipid máu thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 40 3.3 Xác định tỷ lệ, đặc điểm đột biến gen LDLR phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 44 3.4 Đánh giá kết kiểm soát LDL-c rosuvastatin thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm có tăng LDL-c số yếu tố liên quan 51 Chương 4: BÀN LUẬN 55 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 55 4.2 Xác định tỷ lệ, mức độ phân loại dạng rối loạn lipid máu thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 59 4.3 Xác định tỷ lệ, đặc điểm đột biến gen LDLR phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 63 4.4 Đánh giá kết kiểm soát LDL-c rosuvastatin thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm có tăng LDL-c 69 KẾT LUẬN 74 KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt :Nhồi máu tim; RLLPM :Rối loạn lipid máu a.a :Amino acid (Acid amin); Apo :Apolipoprotein ALT : Alanine aminotransferase AST : Aspartate transaminase Bp :Base pair (Cặp base ni tơ) BMI :Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CK :Creatine Kinase; CKMB CT :Cholesterol Total (cholesterol toàn phần) NMCT Tiếng Anh FH :Creatine Kinase Myocardial Band :Familial hypercholesterolaemia (Bệnh tăng cholesterol máu gia đình) IDL :Intermediate density lipoprotein (Lipoprotein trọng lượng phân tử trung gian) HDL-c :High Density Lipoprotein-cholesterol (Cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao) LDL-c :Low Density Lipoprotein-cholesterol (Cholesterol lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) LDLr :Low density lipoprotein receptor (Thụ thể lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) NCEP – ATP III :Ban điều trị người trưởng thành Hoa Kỳ PCSK9 :Proprotein convertase subtilisin/kexin type PCR :Polymerase chain reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) SNP :Single Nucleotide Polymorphism (Đa hình đơn nucleotid) TG :Triglycerid URL :Upper reference limit (Giới hạn tham chiếu trên) VLDL :Very low density lipoprotein (Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Đánh giá rối loạn lipid máu theo Hội tim mạch Việt Nam Bảng 1.2 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP – ATP III Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi 36 Bảng 3.2 Phân bố giới tính 37 Bảng 3.3 Phân bố địa 37 Bảng 3.4 Phân bố dân tộc 37 Bảng 3.5 Đặc điểm nghề nghiệp 38 Bảng 3.6 Một số yếu tố nguy tim mạch khác 40 Bảng 3.7 Mức độ tăng triglycerid 41 Bảng 3.8 Mức độ tăng cholesterol 41 Bảng 3.9 Tỷ lệ rối loạn LDL-c theo nhóm đối tượng nguy 42 Bảng 3.10 Mức độ tăng HDL-c 43 Bảng 3.11 Đặc điểm rối loạn lipid máu kết hợp 44 Bảng 3.12 Tỷ lệ đột biến gen LDLR thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu tim cấp xuất sớm 44 Bảng 3.13 Tỷ lệ đột biến gen LDLR theo phả hệ 45 Bảng 3.14: So sánh nồng độ cholesterol LDL-c nhóm có đột biến gen nhóm khơng đột biến gen 45 Bảng 3.15 Phân bố thể đột biến gen LDLR 47 Bảng 3.16 Liên quan đột biến gen LDLR với nhóm tuổi 48 Bảng 3.17 Liên quan đột biến gen LDLR với giới tính 48 Bảng 3.18 Liên quan đột biến gen LDLR với tăng LDL-c 49 Bảng 3.19 Liên quan đột biến gen LDLR với tăng cholesterol toàn phần 49 Bảng 3.20 Liên quan đột biến gen LDLR với tiền sử nhồi máu tim cấp 50 Bảng 3.21 Liên quan đột biến gen LDLR với tăng huyết áp 50 Bảng 3.22 Liên quan LDL-c đạt mục tiêu thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân NMCT cấp xuất sớm có tăng LDL-c với nhóm tuổi 51 Bảng 3.23 Liên quan LDL-c đạt mục tiêu thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân NMCT cấp xuất sớm có tăng LDL với giới tính 52 Bảng 3.24 Liên quan LDL-c đạt mục tiêu thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân NMCT cấp xuất sớm có tăng LDL với đột biến gen LDLR 52 Bảng 3.25: Nồng độ LDL-c trung bình trước sau điều trị 53 Bảng 3.26: Giá trị nồng độ LDL-c thay đổi sau điều trị 53 Bảng 3.27: Giá trị nồng độ LDL-c thay đổi sau điều trị theo đột biến gen LDLR 53 Bảng 3.28 Tác dụng phụ thuốc 54 DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ Trang HÌNH Hình 1.1 Chức sinh lý protein LDLr 11 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 35 Hình 3.1 Sơ đồ phả hệ gia đình số theo kết đột biến 46 Hình 3.2 Sơ đồ phả hệ gia đình số theo kết đột biến 46 Hình 3.3 Sơ đồ phả hệ gia đình số theo kết đột biến 46 Hình 3.4 Sơ đồ phả hệ gia đình số theo kết đột biến 46 BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân loại số khối thể 38 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm tăng vòng bụng 39 Biểu đồ 3.3 Đặc điểm tăng tỷ số vòng bụng/vòng mông 39 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm rối loạn lipid máu 40 Biểu đồ 3.5 Mức độ tăng LDL-c 42 Biểu đồ 3.6 Rối loạn lipid máu đơn 43 Biểu đồ 3.7 Phân bố đặc điểm đột biến gen LDLR 47 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ LDL-c đạt mục tiêu sau điều trị 51 25 Eckel RH, Cornier MA(2014), "Update on the NCEP ATP-III emerging cardiometabolic risk factors", BMC Medicine, 12 (115), pp.1-9 26 Ekberg S, Ploner A, et al.(2012), "Familial effects on survival after myocardial infarction: a registry-based sib-pair study", Eur J Epidemiol, 27, pp.:911-914 27 Ekrami M, Torabi M, et al.(2018), "Genetic Analysis of Iranian Patients with Familial Hypercholesterolemia", Iran Biomed J, 22 (2), pp.117– 122 28 Elkins JC, Fruh S(2019), "Early diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia", Nurse Pract, 44 (2), pp.18-24 29 Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members Expert(2014), "An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia full report", J Clin Lipidol, (1), pp.29-60 30 Fiorentino R, Chiarelli F(2021), "Treatment of Dyslipidaemia in Children", Biomedicines, (9), pp.1-17 31 Friedlander Y, Friedlander P, et al.(2002), "Family history as a risk factor for early onset myocardial infarction in young women", Atherosclerosis, 156, pp.201–207 32 Grundy MS, Lopez-Pajares N, et al.(2019), "2018 AHA/ ACC/ AACVPR/ AAPA/ ABC/ ACPM/ ADA/ AGS/ APhA/ ASPC/ NLA/ PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary", Journal of the American college of cardiology, 73 (24), pp.3168-3209 33 Han SM, Hwang B, et al.(2015), "Genetic testing of Korean familial hypercholesterolemia using whole-exome sequencing", PLoS One, 10 (5), pp.1-12 34 Henderson R, O'Kane M, et al.(2016), "The genetics and screening of familial hypercholesterolaemia", J Biomed Sci, 23 (39), pp.1-12 35 Hopkins PN, Toth PP, et al(2011), "Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia", Journal of clinical lipidology, (3), pp.S9-S17 36 Huang C.C., Charng M.J.(2020), "Genetic Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia in Asia", Front in Genetic, 11, pp.1-12 37 Huang C.C., Niu D.M., Charng M.J.(2022), "Genetic Analysis in a Taiwanese Cohort of 750 Index Patients with Clinically Diagnosed Familial Hypercholesterolemia", J Atheroscler Thromb,, 29 (5), pp.639653 38 Humphries SE, Whittall R.A, et al.(2006), "Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk", J Med Genet, 43 (12), pp.943949 39 Phạm Thị Minh Huyền, Đặng Quang Huy, cộng sự(2016), "Identification of Mutations in exon and of the LDL-receptor gene in patients with familial hypercholesterolemia ", Medical Research, 2345 (7), tr.39-46 40 Karki R, Pandya D, et al.(2015), "Defining “mutation” and “polymorphism” in the era of personal genomics", BMC Med Genomics, (37), pp.1-7 41 Knowles JW, Rader DJ, et al.(2017), "Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia and the Use of Genetic Testing", JAMA, 318 (4), pp.381–382 42 Lamb YN(2020), "Rosuvastatin/Ezetimibe: A Review Hypercholesterolemia", Am J Cardiovasc Drugs, 20 (4), pp.381-392 in 43 Lander ES(2011), "Initial impact of the sequencing of the human genome", Nature, 470 (7333), pp.187-197 44 Langsted A, Nordestgaard BG(2011), "Nonfasting lipids, lipoproteins, and apolipoproteins in individuals with and without diabetes: 58.434 individuals from the Copenhagen General Population Study", Clin Chem, 57 (3), pp.482-9 45 Leal LG, Hoggart C, et al.(2020), "A polygenic biomarker to identify patients with severe hypercholesterolemia of polygenic origin", Mol Genet Genomic Med, 00, pp.1-9 46 Leren TP, Bogsrud MP(2021), "Molecular genetic testing for autosomal dominant hypercholesterolemia in 29.449 Norwegian index patients and 14.230 relatives during the years 1993-2020", Atherosclerosis, 322, pp.61-66 47 López G, Bernal LM, et al.(2018), "Mutational analysis of the LDLR gene in a cohort of Colombian families with familial hypercholesterolemia", Atherosclerosis, 277, pp.434-439 48 Mach F, Baigent C, et al.(2019), "2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk", Atherosclerosis, 290, pp.140-205 49 Masana L, Zamora A, et al.(2019), "Incidence of Cardiovascular Disease in Patients with Familial Hypercholesterolemia Phenotype: Analysis of Years Follow-Up of Real-World Data from More than 1.5 Million Patients", J Clin Med, (7), pp.1-15 50 Mytilinaiou M, Kyrou I, et al.(2018), "Familial Hypercholesterolemia: New Horizons for Diagnosis and Effective Management", Front Pharmacol, (707), pp.1-29 51 Nielsen M, Andersson C, et al.(2013), "Familial clustering of myocardial infarction in first-degree relatives: a nationwide study", European Heart Journal, 34, pp.1198–1203 52 Rafiq S, Ahmed N, et al.(2011), "The genetic characterization of familial hypercholesterolemia in Pakistan", Journal of Basic and Applied Sciences, (pp.21-25) 53 Robert F, Pelletier J(2018), "Exploring the Impact of Single-Nucleotide Polymorphisms on Translation", Front Genet, (507), pp.1-11 54 Sandhu M.S, Waterworth D.M, et al.(2008), "LDLcholesterol concentrations: a genome-wide association study", Lancet, 371 (9611), pp.483-49 55 Sanna S, Li B, et al.(2011), "Fine mapping of five loci associated with low-density lipoprotein cholesterol detects variants that double the explained heritability", PLoS Genet, (7), e1002198 56 Tada H, Hori M, et al.(2020), "A catalog of the pathogenic mutations of LDL receptor gene in Japanese familial hypercholesterolemia", J Clin Lipidol, 14 (3), tr.346-351 57 Thygesen K, Alpert JS, et al.(2018), "Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018)", J Am Coll Cardiol, 72 (18), pp.2231– 2264 58 Toth PP, Banach M(2019), "Statins: Then and Now", Methodist Debakey Cardiovasc J, 15 (1), pp.23-31 59 van Zyl T, Jerling J.C, et al.(2014), "Common and rare single nucleotide polymorphisms in the LDLR gene are present in a black South African population and associate with low-density lipoprotein cholesterol levels", J Hum Genet, 59 (2), pp.88-94 60 Versmissen J, Oosterveer DM, et al.(2008), "Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study", BMJ, 337, pp.1-6 61 Virani ss, Alonso A, et al(2020), "Heart disease and stroke statistics— 2020 Update: A report from the American Heart Association, Chapter 19: Coronary heart disease, acute coronary syndrome, and angina pectoris", Circulation, 141, PP.347-368 62 Visseren FLJ, Mach F, et al.(2021), "2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice", European Heart Journal, 42 (34), pp.3227–3337 63 Wahrenberg A, Kuja‐Halkola R, et al.(2021), "Cardiovascular Family History Increases the Risk of Disease Recurrence After a First Myocardial Infarction", Journal of the American Heart Association, 10 (23), pp.1-19 64 Wang CL, Kuo CF, et al.(2019), "Familial aggregation of myocardial infarction and coaggregation of myocardial infarction and autoimmune disease: a nationwide population-based cross-sectional study in Taiwan", BMJ Open, 9, pp.1-9 65 Winther M, Shpitzen S, et al.(2019), "In search for genetic explanation for LDLc variabily in an FH family: Common SNPs and a rare mutation in microsomal triglyceride transfer protein explain only part of LDL variability in an FH family", Journal of Lipid Research, 60 (10), pp.1-20 66 Wong S., Sarraf A.A, Ignaszewski A, Frohlich J(2012), "Dr D.S Fredrickson: Founding father of the field of lipidology", BC MEDICAL JOURNAL, 54 (7), pp 336-340 67 World Health Organization(2008), Waist Circumference and Waist-Hip Ratio: Report of a WHO Expert Consulation PHỤ LỤC Phụ lục 1: CHẨN ĐOÁN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Bệnh nhân chẩn đoán Nhồi máu tim cấp (gồm nhồi máu tim không ST chênh lên nhồi máu tim ST chênh lên) theo Quyết định Bộ y tế 2019 * Chẩn đoán nhồi máu tim không ST chênh lên - Cận lâm sàng + Men tim troponin I siêu nhạy (>14ng/L nữ >34,6ng/L nam) tăng thay đổi động học + Biến đổi điện tâm đồ với đoạn ST chênh xuống và/hoặc thay đổi sóng T: ST chênh xuống nằm ngang chênh xuống ≥0,05mV hai chuyển đạo liên tiếp; và/hoặc sóng T đảo ngược ≥0,1mV hai chuyển đạo với sóng R cao R/S >1 - Lâm sàng: Và/hoặc đau thắt ngực * Chẩn đoán nhồi máu tim có ST chênh lên - Cận lâm sàng: + Men tim troponin I siêu nhạy tăng (>14ng/L nữ >34,6ng/L nam) thay đổi động học + Biến đổi điện tâm đồ với đoạn ST chênh lên điểm J ≥0,2mV (nam) ≥0,15mV (nữ) V1-V2; và/hoặc ≥0,1mV chuyển đạo khác - Lâm sàng Và/hoặc đau thắt ngực Phụ lục 2: PHÂN TẦNG YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Theo Hiệp hội Tim mạch Châu Âu Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu bệnh nhân có cấp nguy tim mạch: Nguy tim mạch cao Nguy tim mạch cao đối tượng có tình trạng/bệnh sau: - Đã xác định có bệnh tim mạch xơ vữa động mạch dựa lâm sàng chẩn đốn hình ảnh Bệnh tim mạch xơ vữa động mạch gồm tiền sử HCĐMV cấp, đau thắt ngực ổn định, tái tưới máu mạch vành (can thiệp mạch vành qua da phẫu thuật bắc cầu chủ-vành) thủ thuật can thiệp động mạch khác, đột quị thiếu máu cục não thoáng qua, bệnh động mạch ngoại biên Gọi chứng hình ảnh học xác nhận bệnh tim mạch giúp dự báo biến cố lâm sàng, ví dụ mảng xơ vữa có ý nghĩa thấy chụp mạch vành cản quang CT-scan (bệnh nhiều nhánh mạch vành với động mạch vành lớn thượng tâm mạc hẹp >50%) siêu âm động mạch cảnh - Bệnh đái tháo đường với tổn thương quan đích (đạm niệu, rối loạn chức thận, bệnh võng mạc, biến chứng thần kinh) kèm yếu tố nguy (tuổi cao, tăng huyết áp, hút thuốc, rối loạn lipid máu, béo phì), đái tháo đường týp kéo dài 20 năm - Bệnh thận mạn nặng (độ lộc cầu thận 310mg/dL (8mmol/L), LDL-c >190mg/dL (4,9mmol/L) huyết áp ≥180/110mmHg – Tăng cholesterol máu gia đình khơng kèm yếu tố nguy khác – Đái tháo đường khơng có tổn thương quan đích, với thời gian mắc bệnh ≥10 năm có kèm yếu tố nguy khác – Bệnh thận mạn mức độ trung bình (độ lọc cầu thận: 30-59 mL/phút/1,73m2) – Xác suất tử vong tim mạch 10 năm theo SCORE ≥5%